CN114685333B - 一种泰妙菌素的合成方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种泰妙菌素的合成方法及其中间体。所述合成方法以乙烯巯基截短侧耳素(式(Ⅰ)化合物)和二乙胺为原料，在光催化剂的作用下光照反应，合成出泰妙菌素。所述乙烯巯基截短侧耳素的合成以巯基截短侧耳素(式(Ⅱ)化合物)和乙炔为原料，在光催化剂的作用下光照反应生成。本制备方法避免使用具有恶臭味道的二乙氨基乙硫醇和环硫乙烷，反应活性高，条件温和，后处理简单，生产成本比现有工艺低，工艺绿色环保。

Description

一种泰妙菌素的合成方法及其中间体
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种泰妙菌素的合成方法及其中间体。
背景技术
泰妙菌素(Tiamulin)是由高等真菌担子菌侧耳属Pleurotus mutilus发酵得到截短侧耳素后，再经化学合成得到，是一种双萜烯类畜禽专用抗生素。1951年由澳大利亚Kavangh首次发表，60年代开始广泛研究，是世界常用兽用抗生素之一。
泰妙菌素抗菌谱与大环内酯类抗生素相似，主要抗革兰氏阳性菌，对金黄色葡萄球菌、链球菌、支原体、猪胸膜肺炎放线杆菌、猪密螺旋体痢疾等有较强的抑制作用，对支原体的作用强于大环内酯类。对革兰氏阴性菌尤其是肠道菌作用较弱。
目前合成泰妙菌素较为成熟的工艺是先将截短侧耳素(Pleuromutilin，PLM)与对甲苯酰氯反应制得对甲基苯磺酸截短侧耳素酯(CN103450057A)，再与二乙氨基乙硫醇进行亲核取代反应得到泰妙菌素(CN103450060A)。但是该方法所使用的二乙氨基乙硫醇价格高、气味难闻、且受到管制难以购买，限制了泰妙菌素的生产。
CN104892476B报导对甲基苯磺酸截短侧耳素酯的甲基异丁基酮溶液中加入硫脲反应，再加入焦亚硫酸钠反应，得硫代截短侧耳素的甲基异丁基酮溶液。向该溶液加入二乙氨基乙烷衍生物的盐、碱继续反应后得到泰妙菌素。
CN104447449B报导对甲基苯磺酸截短侧耳素酯、二乙胺和环硫乙烷三者一锅反应得到泰妙菌素。但是该方法产率低，在13-54％，造成大量原料浪费，变相提高了生产成本。
总之现有的合成泰妙菌素的方法缺乏便利性，成本也高，限制了泰妙菌素的生产和推广应用。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术的不足，提供一种泰妙菌素的中间体。
本发明的另一目的在于提供所述泰妙菌素中间体的制备方法。
本发明的另一目的在于提供所述泰妙菌素的中间体的应用。
本发明的另一目的在于提供泰妙菌素的合成方法。
本发明的目的通过如下技术方案实现：
乙烯巯基截短侧耳素，具有式(Ⅰ)结构：
所述乙烯巯基截短侧耳素的合成方法：以巯基截短侧耳素为原料，在乙炔气氛中，光催化剂、溶剂的存在下，光照反应生成所述乙烯巯基截短侧耳素，所述巯基截短侧耳素结构如式(Ⅱ)所示：
具体反应式如下：
所述光催化剂为常见的有机或无机光催化剂。优选地，有机催化剂为金属铱联吡啶类催化剂、金属钌联吡啶类催化剂、有机染料催化剂、吖啶盐类催化剂、咔唑类催化剂或吡喃类催化剂中的一种或几种。
优选地，所述乙炔气氛的乙炔压力为1～15atm。
本发明中，乙炔气氛可以由乙炔压力容器提供或者由碳化钙现场提供。上述压力容器指用于收集、储存的容器，如气球、气囊、球胆、气体采样袋、气罐、钢瓶等。
更优选地，所述乙炔气氛的乙炔压力更优选为1～5atm。
更优选地，所述乙炔气氛的乙炔压力更优选为1～3atm。
优选地，所述乙烯巯基截短侧耳素的合成方法中，还可以加入碱性添加剂。优选地，所述碱性添加剂为有机碱或无机碱。
更优选地，所述碱性添加剂更优选为叔丁醇钠(C4H9ONa)、叔丁醇钾(C4H9OK)、叔丁醇锂(C4H9OLi)、三乙胺(TEA)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、乙醇钾(C2H5OK)、吡啶(pyridine)、二氮杂双环(DBU)、四甲基胍(TMG)、碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸铯(Cs2CO3)、氢氧化钾(KOH)、碳酸氢钾(KHCO3)、磷酸钾(K3PO4)或磷酸钠(Na3PO4)中的一种或多种。
更优选地，所述碱性添加剂优选为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶或碳酸铯。
优选地，所述巯基截短侧耳素、光催化剂、碱性添加剂的摩尔比优选为1：(0.0001～0.5)：(0～2)。
更优选地，所述巯基截短侧耳素、光催化剂、碱性添加剂的摩尔比优选为1：(0.001～0.2)：(0.05～1)。
更优选地，所述巯基截短侧耳素、光催化剂、碱性添加剂的摩尔比优选为1：(0.005～0.1)：(0.1～1)。
优选地，所述反应的温度优选为0～100℃。更优选地，所述反应的温度更优选为25～60℃。更优选地，所述反应的温度更优选为25～40℃。
优选地，所述反应的时间为0.5～60小时。更优选地，所述反应的时间更优选为1～24小时。更优选地，所述反应的时间更优选为3～24小时。
优选地，所述反应在溶剂存在下进行，所述溶剂优选为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、丙酮、乙醚、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、苯、甲苯、甲基叔丁醚、甲基异丁酮或水中的一种或多种。
更优选地，所述溶剂更优选为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环或水中的一种或多种。
优选地，所述光照反应的光照为波长范围为200-800nm的单色光或混合光。
所述乙烯巯基截短侧耳素在作为合成泰妙菌素的中间体中的应用。
一种泰妙菌素的合成方法：以乙烯巯基截短侧耳素和二乙胺为原料，在光催化剂的作用下光照反应，合成出泰妙菌素；所述乙烯巯基截短侧耳素，具有式(Ⅰ)结构：
具体反应式如下：
本发明提供另一种泰妙菌素的合成方法，更具体地，以截短侧耳素为原料，包括如下步骤：
S1.截短侧耳素与对甲苯磺酰氯在碱作用下反应生成式(Ⅳ)所示对甲苯磺酸截短侧耳素酯；
S2.对甲苯磺酸截短侧耳素酯与硫酸乙酸钾反应生式(Ⅲ)所示成乙酰巯基截短侧耳素；
S3.乙酰巯基截短侧耳素与乙二胺反应生成式(Ⅱ)所示巯基截短侧耳素；
S4.巯基截短侧耳素在乙炔气氛中，光催化剂、溶剂的存在下，光照反应生成式(Ⅰ)所示乙烯巯基截短侧耳素；
S5.乙烯巯基截短侧耳素与二乙胺在光催化剂的作用下光照反应合成出泰妙菌素；
所述光催化剂如上文所述，为常见的有机或无机光催化剂。优选地，所述光催化剂为金属铱联吡啶类催化剂、金属钌联吡啶类催化剂、有机染料催化剂、吖啶盐类催化剂、咔唑类催化剂或吡喃类催化剂的一种或几种。
优选地，在巯基截短侧耳素与乙炔的反应体系中还加入碱性添加剂。
优选地，巯基截短侧耳素、光催化剂、碱性添加剂的摩尔比为1:(0.0001～0.5):(0～2)。
更优选地，所述巯基截短侧耳素、光催化剂、碱性添加剂的摩尔比优选为1：(0.001～0.2)：(0.05～1)。
更优选地，所述巯基截短侧耳素、光催化剂、碱性添加剂的摩尔比优选为1：(0.005～0.1)：(0.1～1)。
优选地，乙烯巯基截短侧耳素与二乙胺的反应体系中还加入了苯硫酚类添加剂。
所述苯硫酚添加剂选自苯硫酚、4-甲基苯硫酚、4-异丙基苯硫酚、2,6-二异丙基苯硫酚、2,4,6-三异丙基苯硫酚。
优选地，乙烯巯基截短侧耳素、二乙胺、光催化剂、苯硫酚类添加剂的摩尔比为1:(1～3):(0.0001～0.5):(0～2)。
更优选地，乙烯巯基截短侧耳素、二乙胺、光催化剂、与苯硫酚类添加剂的摩尔比为1:(1～2):(0.001～0.2):(0.05～1)。
更优选地，乙烯巯基截短侧耳素、二乙胺、光催化剂、与苯硫酚类添加剂的摩尔比为1:(1～2):(0.005～0.1):(0.1～1)。
优选地，S4.中，所述乙炔气氛的乙炔压力为1～15atm。
更优选地，S4.中，所述乙炔气氛的乙炔压力更优选为1～5atm。
更优选地，S4.中，所述乙炔气氛的乙炔压力更优选为1～3atm。
优选地，S1.中，截短侧耳素、对甲苯磺酰氯、碱的摩尔比为1:(1～3):(1～3)。更优选地，S1.中，截短侧耳素、对甲苯磺酰氯、碱的摩尔比为1:(1～1.5):(1～1.5)。
更优选地，S1.中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的一种或多种。
更优选地，S2.中，所述对甲苯磺酸截短侧耳素酯与硫酸乙酸钾的摩尔比为1:1～3。
更优选地，S2.中，所述对甲苯磺酸截短侧耳素酯与硫酸乙酸钾的摩尔比为1:1～2。
更优选地，S2.中，所述对甲苯磺酸截短侧耳素酯与硫酸乙酸钾的摩尔比为1:1.05～1.5。
更优选地，S3.中，乙酰巯基截短侧耳素与乙二胺的摩尔比为1：1～5。
更优选地，S3.中，乙酰巯基截短侧耳素与乙二胺的摩尔比为1：1～3。
更优选地，S3.中，乙酰巯基截短侧耳素与乙二胺的摩尔比为1：1～2。
本发明中，各涉及光催化的反应选用的光催化剂可以是常见的有机或无机光催化剂。优选地，所述有机催化剂为金属铱联吡啶类催化剂、金属钌联吡啶类催化剂、有机染料催化剂、吖啶盐类催化剂、吡喃类催化剂或咔唑类催化剂中的一种或几种。
作为具体可以选择的示例，常见的金属铱联吡啶类催化剂包括但不限于[Ir(ppy)2(dtbbpy)]PF6、{Ir[dF(CF3)ppy]2bpy}PF6、{Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)}PF6、{Ir[dF(CF3)ppy]2(Phen)}PF6、{Ir[dFCF3ppy]2(bpy)}PF6、{Ir[dFppy]2(bpy)}PF6、{Ir[dFppy]2(dtbbpy)}PF6、{Ir[p-Fppy]2(bpy)}PF6、{Ir[p-Fppy]2(dtbpy)}PF6、{Ir[4-t-Bu-Phenyl-4-t-Bu-Py]2(dtbpy)}PF6、{Ir[dF(Me)ppy]2(dtbbpy)}PF6、Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6、{Ir[dF(F)ppy]2(dCF3)}PF6、[Ir(ppy)2(bpy)]PF6、Ir[p-F(Me)ppy]2(dtbbpy)PF6、{Ir[d(t-Bu)(CF3)ppy]2(dtbbpy)}Cl、{Ir[d(t-Bu)(CF3)ppy]2(dtbbpy)}PF6、Fac-Ir(ppy)3、Fac-Ir(dFppy)3、Fac-Ir[d-F(p-t-Bu)ppy]3、Fac-Ir(p-CF3ppy)3、Fac-Ir(p-Fppy)3、Fac-Ir(p-t-Bu-ppy)3、Fac-Ir(d-Fppy)3、Fac-Ir(3-t-Bu-ppy)3、Fac-Ir[(3-t-Bu-phenyl)-4-t-Bu-py)]3。
更优选地，所述金属铱联吡啶类催化剂更优选为Ir(ppy)3、[Ir(ppy)2dtbbpy]PF6、{Ir[dF(CF3)ppy]2bpy}PF6、{Ir[dF(CF3)ppy]2dtbbpy}PF6、{Ir[dFppy]2(dtbbpy)}PF6、{Ir[dF(Me)ppy]2(dtbbpy)}PF6、Ir[p-F(Me)ppy]2(dtbbpy)PF6、Fac-Ir(p-CF3ppy)3。
作为具体可以选择的示例，常见的金属钌联吡啶类催化剂包括但不限于Ru(bp)3C12、Ru(bpy)3(BF4)2、Ru(bpy)3(PF6)2、Ru(bpz)3(PF6)2、Ru(bpm)3C12、Ru(bpm)3(PF6)2、Ru(phen)3(PF6)2、Ru(bpy)2(5-amino-Phen)(PF6)2、Ru(phen)(bpy)2(PF6)2、Ru(bpy)2(phen-5-NH2)(PF6)2、Ru(bpz)3(Cl)2。
更优选地，所述金属钌联吡啶类催化剂更优选为Ru(bpy)3(PF6)2、Ru(bpm)3C12、Ru(phen)(bpy)2(PF6)2、Ru(bpz)3(Cl)2。
作为具体可以选择的示例，常见的有机染料催化剂包括但不限于荧光素、四碘荧光素、曙红Y(Eosin Y)、曙红B(Eosin B)、亚甲基蓝、玫瑰红、偶氮宝石红、罗丹明6G、溶剂红43、亚甲兰。
更优选地，所述有机染料催化剂更优选为荧光素、四碘荧光素、曙红Y、曙红B、亚甲基蓝、玫瑰红、偶氮宝石红。
作为具体可以选择的示例，常见的吖啶盐类催化剂包括但不限于10-(3-磺丙基)-N-对甲苯磺酰基-N-(3-羧丙基)吖啶-9-甲酰胺、9-均三甲苯基-10-苯基吖啶四氟硼酸盐、9-均三甲苯基-10-苯基吖啶盐酸盐、9-均三甲苯基-10-苯基吖啶高氯酸盐、9-均三甲苯基-2,7-二甲氧基-10-苯基吖啶四氟硼酸盐、9-均三甲苯基-3,6-二甲氧基-10-苯基吖啶四氰硼酸盐、9-均三甲苯基-1,3,6,8-四甲氧基-10-苯基吖啶四氟硼酸盐、9-均三甲苯基-2,7-二甲基-10-苯基吖啶-10-四氯硼酸盐、9-均三甲苯基-10-苯基吖啶六氯酸盐、9-均三甲苯基-10-甲基吖啶四氟硼酸盐、9-均三甲苯基-2,7,10-三甲基吖啶-10-四氟硼酸盐、9-均三甲苯基-2,7,10-三甲基吖啶高氯酸盐、9-均三甲苯基-3,6-二叔丁基-10-甲基吖啶-10-四氟硼酸盐、9-均三甲苯基-3,6,-二叔丁基-10-苯基吖啶-10-四氯硼酸盐。
更优选地，所述吖啶盐类催化剂更优选为10-(3-磺丙基)-N-对甲苯磺酰基-N-(3-羧丙基)吖啶-9-甲酰胺、9-均三甲苯基-10-苯基吖啶高氯酸盐、9-均三甲苯基-1,3,6,8-四甲氧基-10-苯基吖啶四氟硼酸盐、9-均三甲苯基-2,7,10-三甲基吖啶-10-四氟硼酸盐。
作为具体可以选择的示例，常见的咔唑类催化剂包括但不限于4CzIPN、4CzPN-Bu、4CzPN-Ph、4CzTPN-Bu、4CzTPN-Ph、4CzPN、4CzTPN、2CzPN。
更优选地，所述咔唑类催化剂更优选为4-CzIPN、4CzPN-Ph、4CzTPN-Ph、4CzTPN。
更优选地，吡喃类催化剂包括但不限于2,4,6-三苯基吡喃四氟化硼盐、氯化2,4,6-三苯基吡喃嗡。
本发明中，各涉及光催化的反应所述光照的光源为自然光源或人工光源。
优选的光照的光为波长范围在200-800nm的单色光或混合光。
当所述光为单色光时，更优选为紫光、蓝光、青光、绿光、黄光、橙光或红光。进一步优选为紫光或蓝光。
在以乙烯巯基截短侧耳素和二乙胺为原料，在光催化剂的作用下光照反应，合成出泰妙菌素的反应中，优选地，所述反应的温度优选为0～100℃。更优选地，所述反应的温度更优选为25～60℃。更优选地，所述反应的温度更优选为25～40℃。
优选地，所述反应的时间为0.5～60小时。更优选地，所述反应的时间更优选为1～24小时。更优选地，所述反应的时间更优选为3～24小时。
优选地，所述反应溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、苯、甲苯、甲基叔丁醚、甲基异丁酮、水中的一种或多种。
更优选地，所述反应溶剂更优选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、水中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明具有以下有益技术效果：
本发明提供一种截短侧耳素衍生物乙烯巯基截短侧耳素，其可以作为合成泰妙菌素的中间体。以所述乙烯巯基截短侧耳素合成泰妙菌素，可以避免使用具有恶臭味道的二乙氨基乙硫醇和环硫乙烷，同时，反应活性高，条件温和，后处理简单，大大简化了泰妙菌素对生产设备等要求，整体合成路线的成本低于现有工艺，并且更绿色环保。
具体实施方式
如无特殊说明，本发明所用原料、试剂及溶剂，均为商业购买未经任何处理。为了更清楚地说明本发明，下面结合实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
实施例1
(1)合成对甲苯磺酸截短侧耳素酯(式(Ⅳ)化合物)；
称取截短侧耳素37.85g(0.1mol)，对甲苯磺酰氯22.8g(0.12mol)溶于200mL二氯甲烷中，25℃下滴加对三乙胺12.14g(0.12mol，稀释于20mL二氯甲烷中)，滴加完毕后，25℃下继续反应4小时，反应液用水洗涤一次，饱和食盐水洗涤一次，收集并旋干二氯甲烷，得到式Ⅳ化合物对甲苯磺酸截短侧耳素酯52g，收率97.6％。
(2)合成乙酰巯基截短侧耳素(式(Ⅲ)化合物)；
称取Ⅳ化合物对甲苯磺酸截短侧耳素酯15.98g(30mmol)、硫代乙酸钾3.56g(31.2mmol.)，加入四氢呋喃(100ml)，25℃搅拌4小时。反应结束后旋干四氢呋喃。加入150ml乙酸乙酯，用水洗涤有机相。有机相经硫酸镁干燥和旋干，得式Ⅲ化合物乙酰巯基截短侧耳素12.44g，收率95％。
(3)合成巯基截短侧耳素(式(Ⅱ)化合物)；
称取式Ⅲ化合物乙酰巯基截短侧耳素4.37g(10mmol)，加入四氢呋喃50ml，加入乙二胺1.8g(30mmol)，25℃搅拌1小时。反应结束后旋干。加入100ml乙酸乙酯，用水洗涤有机相。有机相经硫酸镁干燥和旋干，得式Ⅱ化合物巯基截短侧耳素3.55g，收率90％。
(4)合成乙烯巯基截短侧耳素(式(Ⅰ)化合物)；
往10mL干燥的三颈瓶中加入磁力搅拌子、催化剂{Ir[d(t-Bu)(CF3)ppy]2(dtbbpy)}[PF6](2.3mg，0.0025mmol)和巯基截短侧耳素(197mg，0.5mmol，1.0eq.)，加入四氢呋喃(4mL)、水(0.2ml)和N,N-二异丙基乙胺(16mg，0.125mmol，0.25eq.)。冷却至-78℃进行脱气，通入乙炔气体。插入乙炔气球保持1atm压力。反应在420～430nm光照下25℃反应20小时。反应结束后除去溶剂，经柱层析分离得到乙烯巯基截短侧耳素(88mg，42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.60–6.46(m,1H),6.46–6.27(m,1H),5.74(dd,J＝16.0,8.5Hz,1H),5.34(dd,J＝11.0,3.7Hz,1H),5.28–5.11(m,2H),3.45–3.22(m,2H),2.35(dq,J＝13.9,6.9Hz,1H),2.29–2.16(m,2H),2.14–2.01(m,2H),1.78(d,J＝12.1Hz,1H),1.66(dd,J＝22.1,11.3Hz,2H),1.53(d,J＝10.9Hz,1H),1.49–1.42(m,4H),1.34(dd,J＝19.8,10.8Hz,2H),1.27(dd,J＝12.8,5.6Hz,1H),1.22–1.09(m,4H),0.89(d,J＝7.0Hz,3H),0.82–0.71(d,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ217.00,167.98,138.98,130.83,117.17,112.68,74.61,69.74,58.19,45.45,44.88,43.93,41.81,41.68,36.76,36.01,34.55,34.44,30.41,26.83,26.51,24.83,16.82,14.89,11.47.HR-MS(ESI)calcd.For C24H36O4SNa[M+Na]+m/z 443.2232,found 443.2236；
(5)合成泰妙菌素(Tiamulin)
往10mL干燥的三颈瓶中加入磁力搅拌子、催化剂[Ir(dF(Me)ppy)2(dtbbpy)][PF6](10.1mg，0.01mol)和2,4,6-三异丙基苯硫酚(59.1mg,0.25mmol)，置换氮气三次。加入干燥的甲苯10ml，二乙胺(37mg,0.5mmol)、乙烯巯基截短侧耳素(210mg,0.5mmol)。反应在430nm光照下25℃反应60小时。反应结束后经柱层析分离得到泰妙菌素(153mg，62％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.46(dd,J＝17.4,11.0Hz,1H),5.74(d,J＝8.4Hz,1H),5.32(d,J＝11.0Hz,1H),5.19(d,J＝17.4Hz,1H),3.44–3.27(m,1H),3.16(s,2H),2.74–2.58(m,4H),2.52(q,J＝7.1Hz,4H),2.33(dd,J＝13.7,6.9Hz,1H),2.22(dt,J＝17.5,8.6Hz,2H),2.15–2.01(m,2H),1.76(dd,J＝14.4,2.0Hz,1H),1.65(dd,J＝21.7,11.8Hz,2H),1.53(dd,J＝19.3,6.8Hz,2H),1.51–1.40(m,4H),1.35(dd,J＝16.6,9.2Hz,2H),1.20–1.07(m,4H),1.01(t,J＝7.1Hz,6H),0.87(d,J＝7.0Hz,3H),0.73(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ217.02,168.97,139.14,117.08,74.60,69.15,58.21,52.29,46.95,45.46,44.84,43.92,41.75,36.80,36.02,34.54,34.46,30.44,30.21,26.85,26.43,24.85,16.80,14.92,11.88,11.49；
实施例2
(1)合成对甲苯磺酸截短侧耳素酯(式(Ⅳ)化合物)；
称取截短侧耳素18.93g(0.05mol)，对甲苯磺酰氯9.53g(0.05mol)溶于200mL二氯甲烷中，25℃下滴加对三乙胺5.06g(0.05mol，稀释于20mL二氯甲烷中)，滴加完毕后，25℃下继续反应6小时，反应液用水洗涤一次，饱和食盐水洗涤一次，收集并旋干二氯甲烷，得到式Ⅳ化合物对甲苯磺酸截短侧耳素酯24.0g，收率90.1％。
(2)合成乙酰巯基截短侧耳素(式(Ⅲ)化合物)；
称取Ⅳ化合物对甲苯磺酸截短侧耳素酯5.33g(10mmol)、硫代乙酸钾1.14g(10mmol.)，加入四氢呋喃(50ml)，25℃搅拌6小时。反应结束后旋干四氢呋喃。加入100ml乙酸乙酯，用水洗涤有机相。有机相经硫酸镁干燥和旋干，得式Ⅲ化合物乙酰巯基截短侧耳素3.9g，收率89.3％。
(3)合成巯基截短侧耳素(式(Ⅱ)化合物)；
称取式Ⅲ化合物乙酰巯基截短侧耳素2.18g(5mmol)，加入四氢呋喃50ml，加入乙二胺0.3005g(5mmol)，30℃搅拌10小时。反应结束后旋干。加入100ml乙酸乙酯，用水洗涤有机相。有机相经硫酸镁干燥和旋干，得式Ⅱ化合物巯基截短侧耳素1.51g，收率76.6％。
(4)合成乙烯巯基截短侧耳素(式(Ⅰ)化合物)；
往10mL干燥的三颈瓶中加入磁力搅拌子、催化剂{Ir[d(t-Bu)(CF3)ppy]2(dtbbpy)}[PF6](2.3mg，0.0025mmol)和巯基截短侧耳素(197mg，0.5mmol，1.0eq.)，加入四氢呋喃(4mL)、水(0.2ml)，冷却至-78℃进行脱气，通入乙炔气体。插入乙炔气球保持1atm压力。反应在420～430nm光照下25℃反应20小时。反应结束后除去溶剂，经柱层析分离得到乙烯巯基截短侧耳素(36mg，17％)。
(5)合成泰妙菌素(Tiamulin)
往10mL干燥的三颈瓶中加入磁力搅拌子、催化剂[Ir(dF(Me)ppy)2(dtbbpy)][PF6](2.5mg，0.0025mol)和2,4,6-三异丙基苯硫酚(59.1mg,0.25mmol)，置换氮气三次。加入干燥的甲苯10ml，二乙胺(37mg,0.5mmol)、乙烯巯基截短侧耳素(210mg,0.5mmol)。反应在430nm光照下25℃反应60小时。反应结束后经柱层析分离得到泰妙菌素(111mg，45％)。
实施例3
(1)合成对甲苯磺酸截短侧耳素酯(式(Ⅳ)化合物)；
称取截短侧耳素11.36g(0.03mol)，对甲苯磺酰氯17.16g(0.15mol)溶于300mL二氯甲烷中，25℃下滴加对三乙胺9.11g(0.15mol，稀释于50mL二氯甲烷中)，滴加完毕后，25℃下继续反应4小时，反应液用水洗涤一次，饱和食盐水洗涤一次，收集并旋干二氯甲烷，得到式Ⅳ化合物对甲苯磺酸截短侧耳素酯15.1g，收率94.5％。
(2)合成乙酰巯基截短侧耳素(式(Ⅲ)化合物)；
称取Ⅳ化合物对甲苯磺酸截短侧耳素酯5.33g(10mmol)、硫代乙酸钾3.43g(30mmol.)，加入四氢呋喃(100ml)，25℃搅拌4小时。反应结束后旋干四氢呋喃。加入100ml乙酸乙酯，用水洗涤有机相。有机相经硫酸镁干燥和旋干，得式Ⅲ化合物乙酰巯基截短侧耳素4.10g，收率93.9％。
(3)合成巯基截短侧耳素(式(Ⅱ)化合物)；
称取式Ⅲ化合物乙酰巯基截短侧耳素1.31g(3mmol)，加入四氢呋喃30ml，加入乙二胺0.9015g(15mmol)，20℃搅拌8小时。反应结束后旋干。加入50ml乙酸乙酯，用水洗涤有机相。有机相经硫酸镁干燥和旋干，得式Ⅱ化合物巯基截短侧耳素1.02g，收率86.2％。
(4)合成乙烯巯基截短侧耳素(式(Ⅰ)化合物)；
往10mL干燥的三颈瓶中加入磁力搅拌子、催化剂{Ir[d(t-Bu)(CF3)ppy]2(dtbbpy)}[PF6](2.3mg，0.0025mmol)和巯基截短侧耳素(197mg，0.5mmol，1.0eq.)，加入四氢呋喃(4mL)、水(0.2ml)和N,N-二异丙基乙胺(6.6mg，0.05mmol，0.1eq.)。冷却至-78℃进行脱气，通入乙炔气体。插入乙炔气球保持1atm压力。反应在420～430nm光照下25℃反应20小时。反应结束后除去溶剂，经柱层析分离得到乙烯巯基截短侧耳素(59mg，28％)。
(5)合成泰妙菌素(Tiamulin)
往10mL干燥的三颈瓶中加入磁力搅拌子、催化剂[Ir(dF(Me)ppy)2(dtbbpy)][PF6](5.1mg，0.005mol)和2,4,6-三异丙基苯硫酚(59.1mg,0.25mmol)，置换氮气三次。加入干燥的甲苯10ml，二乙胺(37mg,0.5mmol)、乙烯巯基截短侧耳素(210mg,0.5mmol)。反应在430nm光照下25℃反应60小时。反应结束后经柱层析分离得到泰妙菌素(135mg，54％)。
实施例4
(1)合成对甲苯磺酸截短侧耳素酯(式(Ⅳ)化合物)；
称取截短侧耳素3.79g(0.01mol)，对甲苯磺酰氯2.86g(0.015mol)溶于100mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.07g(0.015mol)，25℃下反应10小时，反应液用水洗涤一次，饱和食盐水洗涤一次，收集并旋干二氯甲烷，得到式Ⅳ化合物对甲苯磺酸截短侧耳素酯4.4g，收率82.6％。
步骤(2)、(3)、(4)、(5)与实施例1相同。最终得到泰妙菌素148mg，收率60％。
实施例5
步骤(1)与实施例1相同
(2)合成乙酰巯基截短侧耳素(式(Ⅲ)化合物)；
称取Ⅳ化合物对甲苯磺酸截短侧耳素酯5.33g(10mmol)、硫代乙酸钾1.71g(15mmol.)，加入四氢呋喃(100ml)，25℃搅拌4小时。反应结束后旋干四氢呋喃。加入100ml乙酸乙酯，用水洗涤有机相。有机相经硫酸镁干燥和旋干，得式Ⅲ化合物乙酰巯基截短侧耳素4.11g，收率94.1％。
步骤(3)、(4)、(5)与实施例1相同。最终得到泰妙菌素136mg，收率55％。
实施例6
步骤(1)、(2)、(3)与实施例1相同。
(4)合成乙烯巯基截短侧耳素(式(Ⅰ)化合物)
往10mL干燥的三颈瓶中加入磁力搅拌子、催化剂{Ir[d(t-Bu)(CF3)ppy]2(dtbbpy)}[PF6](0.5mg，0.001mmol)和巯基截短侧耳素(197mg，0.5mmol，1.0eq.)，加入四氢呋喃(4mL)、水(0.2ml)和N,N-二异丙基乙胺(16mg，0.125mmol，0.25eq.)。冷却至-78℃进行脱气，通入乙炔气体。插入乙炔气球保持1atm压力。反应在420～430nm光照下25℃反应48小时。反应结束后除去溶剂，经柱层析分离得到乙烯巯基截短侧耳素(66mg，31％)。
步骤(5)与实施例1相同。最终得到泰妙菌素153mg，收率62％。
实施例7
步骤(1)、(2)、(3)与实施例1相同。
(4)合成乙烯巯基截短侧耳素(式(Ⅰ)化合物)
往10mL干燥的三颈瓶中加入磁力搅拌子、催化剂{Ir[d(t-Bu)(CF3)ppy]2(dtbbpy)}[PF6](45mg，0.1mmol)和巯基截短侧耳素(197mg，0.5mmol，1.0eq.)，加入四氢呋喃(4mL)、水(0.2ml)和N,N-二异丙基乙胺(16mg，0.125mmol，0.25eq.)。冷却至-78℃进行脱气，通入乙炔气体。插入乙炔气球保持1atm压力。反应在LED白光光照下25℃反应48小时。反应结束后除去溶剂，经柱层析分离得到乙烯巯基截短侧耳素(123mg，58％)。
步骤(5)与实施例1相同。最终得到泰妙菌素143mg，收率58％。
更多合成乙烯巯基截短侧耳素(式(Ⅰ)化合物)实施例：
改变部分反应条件，其余操作同实施例1步骤(4)，具体如表1所示。
表1催化剂、添加剂、溶剂对式(Ⅰ)化合物产率的影响
/>
更多合成泰妙菌素(Tiamulin)实施例：
改变部分反应条件，其余操作同实施例1步骤(5)，具体如表2所示。
表2催化剂、添加剂、溶剂对泰妙菌素产率的影响
/>
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (21)

1.乙烯巯基截短侧耳素，其特征在于，具有式(Ⅰ)结构：
2.权利要求1所述乙烯巯基截短侧耳素的合成方法，其特征在于，以巯基截短侧耳素为原料，在乙炔气氛中，光催化剂、溶剂的存在下，光照反应生成所述乙烯巯基截短侧耳素，所述巯基截短侧耳素结构如式(Ⅱ)所示：
所述光催化剂为包含金属铱联吡啶结构的催化剂、包含金属钌联吡啶结构的光催化剂、有机染料催化剂、包含吖啶盐结构的光催化剂、包含咔唑结构的光催化剂或包含吡喃结构的光催化剂中的一种或几种；
所述光照反应的光照为波长范围为200-800nm的单色光或混合光。
3.根据权利要求2所述乙烯巯基截短侧耳素的合成方法，其特征在于，所述乙炔气氛的乙炔压力为1～15atm。
4.根据权利要求2所述乙烯巯基截短侧耳素的合成方法，其特征在于，反应体系中，还加入碱性添加剂。
5.根据权利要求2或4所述乙烯巯基截短侧耳素的合成方法，其特征在于，巯基截短侧耳素与光催化剂、碱性添加剂的摩尔比为1:(0.0001～0.5)：(0～2)。
6.根据权利要求2或4所述乙烯巯基截短侧耳素的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为0℃～100℃；所述反应的时间为0.5～60小时；所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、苯、甲苯、甲基叔丁醚、甲基异丁酮、水中的一种或多种。
7.权利要求1所述乙烯巯基截短侧耳素在作为合成泰妙菌素的中间体中的应用。
8.一种泰妙菌素的合成方法，其特征在于，以乙烯巯基截短侧耳素和二乙胺为原料，在光催化剂的作用下光照反应，合成出泰妙菌素；所述乙烯巯基截短侧耳素，具有式(Ⅰ)结构：
所述光催化剂为包含金属铱联吡啶结构的催化剂、包含金属钌联吡啶结构的光催化剂、有机染料催化剂、包含吖啶盐结构的光催化剂、包含咔唑结构的光催化剂或包含吡喃结构的光催化剂中的一种或几种；
所述光照反应的光照为波长范围为200-800nm的单色光或混合光。
9.根据权利要求8所述泰妙菌素的合成方法，其特征在于，乙烯巯基截短侧耳素与二乙胺的反应体系中还加入了包含苯硫酚结构的添加剂。
10.根据权利要求9所述泰妙菌素的合成方法，其特征在于，乙烯巯基截短侧耳素、二乙胺、光催化剂、包含苯硫酚结构的添加剂的摩尔比为1:(1～3):(0.0001～0.5):(0～2)。
11.根据权利要求8所述泰妙菌素的合成方法，其特征在于，以乙烯巯基截短侧耳素和二乙胺为原料，在光催化剂的作用下光照反应，合成出泰妙菌素的反应中，反应温度为0℃～100℃；反应时间为0.5～60小时；反应溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、苯、甲苯、甲基叔丁醚、甲基异丁酮、水中的一种或多种。
12.一种泰妙菌素的合成方法，其特征在于，通过以下步骤实现：
S1.截短侧耳素与对甲苯磺酰氯在碱作用下反应生成式(Ⅳ)所示对甲苯磺酸截短侧耳素酯；
S2.对甲苯磺酸截短侧耳素酯与硫酸乙酸钾反应生式(Ⅲ)所示成乙酰巯基截短侧耳素；
S3.乙酰巯基截短侧耳素与乙二胺反应生成式(Ⅱ)所示巯基截短侧耳素；
S4.巯基截短侧耳素在乙炔气氛中，光催化剂、溶剂的存在下，光照反应生成式(Ⅰ)所示乙烯巯基截短侧耳素；
S5.乙烯巯基截短侧耳素与二乙胺在光催化剂的作用下光照反应合成出泰妙菌素；
；
所述光催化剂为包含金属铱联吡啶结构的催化剂、包含金属钌联吡啶结构的光催化剂、有机染料催化剂、包含吖啶盐结构的光催化剂、包含咔唑结构的光催化剂或包含吡喃结构的光催化剂中的一种或几种；
所述光照反应的光照为波长范围为200-800nm的单色光或混合光。
13.根据权利要求12所述泰妙菌素的合成方法，其特征在于，在巯基截短侧耳素与乙炔的反应体系中还加入碱性添加剂。
14.根据权利要求12所述泰妙菌素的合成方法，其特征在于，乙烯巯基截短侧耳素与二乙胺的反应体系中还加入了包含苯硫酚结构的添加剂。
15.根据权利要求14所述泰妙菌素的合成方法，其特征在于，乙烯巯基截短侧耳素、二乙胺、光催化剂、包含苯硫酚结构的添加剂的摩尔比为1:(1～3):(0.0001～0.5):(0～2)。
16.根据权利要求14所述泰妙菌素的合成方法，其特征在于，巯基截短侧耳素、光催化剂、碱性添加剂的摩尔比为1:(0.0001～0.5):(0～2)。
17.根据权利要求12所述泰妙菌素的合成方法，其特征在于，S4.中，所述乙炔气氛的乙炔压力为1～15atm。
18.根据权利要求12所述泰妙菌素的合成方法，其特征在于，S3.中所述乙酰巯基截短侧耳素与乙二胺的摩尔比为1:1～5。
19.根据权利要求12所述泰妙菌素的合成方法，其特征在于，S2.中，所述对甲苯磺酸截短侧耳素酯与硫酸乙酸钾的摩尔比为1:1～3。
20.根据权利要求12所述泰妙菌素的合成方法，其特征在于，S1.中，所述截短侧耳素、对甲苯磺酰氯与碱的摩尔比为1:(1～3):(1～3)。
21.根据权利要求12所述泰妙菌素的合成方法，其特征在于，以乙烯巯基截短侧耳素和二乙胺为原料，在光催化剂的作用下光照反应，合成出泰妙菌素的反应中，反应温度为0℃～100℃；反应时间为0.5～60小时；反应溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、苯、甲苯、甲基叔丁醚、甲基异丁酮、水中的一种或多种。
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