CN109384698A - 一种双萜烯类畜禽用抗生素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种双萜烯类畜禽用抗生素的制备方法，本发明避免了现有技术的工艺采用的二乙氨基乙硫醇在反应过程中特别容易被氧化的缺陷。实验结果表明，反应原料在反应过程中性质稳定，并能够以高转化率反应生成双萜烯类畜禽用抗生素，反应副产物少，单杂少，而且制备工艺简单，非常合适工业化生产的要求。
Description
技术领域
本发明属于兽用药领域，涉及一种双萜烯类畜禽用抗生素的制备方法。
背景技术
式I所示化合物(CAS号为55297-95-5)是一种用于防治家禽呼吸系统疾病、促进动物生长的双萜烯类畜禽用抗生素。
目前，现有技术采用二乙氨基乙硫醇作为用于生产式I所示化合物的重要中间体。但是，由于二乙氨基乙硫醇在反应过程中特别容易被氧化，导致目标产物的转化率降低，给式I所示化合物的工业化生产带来不利的影响。
因此，有必要寻找新的用于制备式I所示化合物的方法。
发明内容
针对现有技术中存在的上述缺点和不足，本发明的目的是提供一种新的用于制备式I所示化合物的方法。本发明提供的制备方法具有反应原料不易氧化、产物转化率高、副产物少、单杂少、适合工业化生产等优点。
本发明用以实现上述技术目的的技术方案如下：
一种式I所示化合物的制备方法，其包括式II所示化合物和式III所示化合物反应生成式I所示化合物，
其中，R1选自苯甲酰基对甲苯磺酰基对硝基苯甲酰基萘甲酰基对硝基萘甲酰基二乙氨基乙基硫基Na、K或Li等；R2选自H、苯甲酰基对甲苯磺酰基对硝基苯甲酰基萘甲酰基或对硝基萘甲酰基等。
在上述制备方法中，所述式II所示化合物和式III所示化合物的摩尔比为1∶(1～2)。
优选地，上述制备方法包括式II所示化合物和式III所示化合物在催化剂的存在下在溶剂中反应生成式I所示化合物。
在上述制备方法中，当R1选自苯甲酰基对甲苯磺酰基对硝基苯甲酰基萘甲酰基或对硝基萘甲酰基时，式II所示化合物和式III所示化合物在催化剂的存在下在溶剂中反应生成式I所示化合物，其中所述催化剂为碱，可以是无机碱和/或有机碱，例如无机碱选自NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3或KHCO3中的一种或多种，例如有机碱选自吡啶、哌啶、一甲胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、四丁基氯化铵或四丁基氢氧化铵中的一种或多种。
在上述制备方法中，当R1为二乙氨基乙基硫基时，式II所示化合物和式III所示化合物在催化剂的存在下在溶剂中反应生成式I所示化合物，其中所述催化剂为三价磷化合物，例如选自亚磷酸三乙酯、亚磷酸、亚磷酸钠、亚磷酸钾、三苯基磷或亚磷酸三甲酯中的一种或多种。
在上述制备方法中，当R1选自Na、K或Li时，式II所示化合物和式III所示化合物在无催化剂存在下在溶剂中反应生成式I所示化合物。
在上述制备方法中，所述溶剂为有机溶剂、水、或者有机溶剂和水的混合物。其中，所述有机溶剂为惰性有机溶剂，可以选自甲苯、丙酮、甲乙酮、乙腈、石油醚、甲基叔丁基醚、环己烷、环己酮、正庚烷或二氯甲烷中的一种或多种。优选地，在所述有机溶剂和水的混合物中，有机溶剂和水的体积比为1∶(0.2-5)，优选为1∶(0.5-1)。
在上述制备方法中，所述催化剂的质量与式II所示化合物的质量之比为1∶(1-100)，优选为1∶(1-30)。
在上述制备方法中，所述反应的温度为25℃-100℃，优选为60℃-90℃，更优选为75℃-85℃。
根据本发明的一个具体实施方案，式I所示化合物的制备方法包括以下步骤：
将式II所示化合物和任选的催化剂加入有机溶剂和水的混合物中，在搅拌下缓慢加入式III所示化合物进行反应，反应温度控制在75℃-85℃。
本发明采用式II所示化合物制备式I所示化合物，避免了现有技术的工艺采用的二乙氨基乙硫醇在反应过程中特别容易被氧化的缺陷。实验结果表明，式II所示化合物在反应过程中性质稳定，并且能够与式III所示化合物以高转化率反应生成式I所示化合物，反应副产物少，单杂少，而且制备工艺简单，非常合适工业化生产的要求。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为式I所示化合物的标准样品的HPLC图谱和数据；
图2为对比实施例1制备得到的式I所示化合物的HPLC图谱及数据；
图3为图2的HPLC图谱的局部放大图；
图4为本发明实施例1制备的式I所示化合物的HPLC图谱及数据；
图5为图4的HPLC图谱的局部放大图；
图6为对比实施例和本发明实施例1制备得到的式I所示化合物的HPLC图谱的对照；
图7为图6的HPLC图谱的局部放大图。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
以下为实施例中采用的HPLC条件：
色谱柱：Dikma C18
流动相：甲醇：缓冲液：乙腈＝49：28：23(缓冲液：5g碳酸铵+12mL 6％稀高氯酸，纯水定容至500mL)
波长：212nm
流动相流速：1.2mL/min
柱温：30℃
对比实施例1
在500mL三口瓶加入甲基异丁基酮300mL，加入截短侧耳素苯甲酸酯30g(0.062mol)，液碱6.25g，加入水10mL，然后加入二乙氨基乙硫醇8.3g(0.062mol)、四丁基氯化铵1.5g，加料完毕后，升温至50℃-60℃，保温反应5h，反应结束。取样HPLC定量，得到式I所示化合物28.96g，转化率：91.6％。HPLC纯度98.1764％，图谱和数据参见图2和3。
实施例1
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基苯甲酸酯14.16g(0.062mol)、氢氧化锂一水合物2.604g，四丁基氢氧化铵3.22g，搅拌30min，缓慢加入截短侧耳素苯甲酸酯30g(0.062mol)，加料完毕后，升温至75℃-80℃，保温反应6h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物29.91g，转化率：94.6％。HPLC纯度98.5558％，图谱和数据参见图4和5。
实施例2
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基对甲苯磺酸酯18.67g(0.062mol)、液碱(NaOH)6.25g，四丁基氯化铵0.25g，搅拌20min，缓慢加入截短侧耳素苯甲酸酯30g(0.062mol)，加料完毕后，升温至80℃-85℃，保温反应7.5h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物，转化率：93.6％。HPLC纯度98.8715％。
实施例3
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基对硝基苯甲酸酯18.36g(0.062mol)、液碱6.25g，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素苯甲酸酯30g(0.062mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应6.5h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物29.66g，转化率：93.8％。HPLC纯度99.1115％。
实施例4
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基-(2-萘基)甲酸酯18.67g(0.062mol)、KOH 3.5g，搅拌30min，缓慢加入截短侧耳素苯甲酸酯30g(0.062mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应6h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物29.75g，转化率：94.1％。HPLC纯度99.1234％。
实施例5
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基-(6-硝基-2-萘基)甲酸酯21.46g(0.062mol)、加入液碱6.25g，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素苯甲酸酯30g(0.062mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应6.5h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物29.85g，转化率：94.4％。HPLC纯度98.9231％。
实施例6
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙二硫醚7.39g(0.028mol)、亚磷酸三乙酯2.24g，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素苯甲酸酯30g(0.056mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应7.5h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物30.01g，转化率：94.9％。HPLC纯度98.4266％。
实施例7
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基钠9.61g(0.062mol)，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素苯甲酸酯30g(0.062mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应8h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物29.82g，转化率：94.3％。HPLC纯度98.8743％。
实施例8
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基钾10.61g(0.062mol)，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素苯甲酸酯30g(0.062mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应7.5h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物29.94g，转化率：94.7％。HPLC纯度99.0263％。
实施例9
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基锂8.62g(0.062mol)，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素苯甲酸酯30g(0.062mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应8h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物29.75g，转化率：94.1％。HPLC纯度98.5671％。
实施例10
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基苯甲酸酯10.06g(0.056mol)、加入液碱6.25克，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素对甲苯磺酸酯30g(0.056mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应8.5h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物27.42g，转化率：95.7％。HPLC纯度98.8646％。
实施例11
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基对甲苯磺酸酯16.86g(0.056mol)、加入液碱6.25克，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素对甲苯磺酸酯30g(0.056mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应9h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物27.23g，转化率：95.1％。HPLC纯度98.4269％。
实施例12
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基对硝基苯甲酸酯16.58g(0.056mol)、催化剂四丁基氢氧化铵2.85g(0.011mol)，加入液碱6.25g，缓慢加入截短侧耳素对甲苯磺酸酯30g(0.056mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应7.5h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物27.19g，转化率：94.9％。
实施例13
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基-(2-萘基)甲酸酯16.86g(0.056mol)、加入液碱6.25g，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素对甲苯磺酸酯30g(0.056mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应8h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物27.39g，转化率：95.6％。
实施例14
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基-(6-硝基-2-萘基)甲酸酯19.38g(0.056mol)、催化剂四丁基氯化铵1.45g(0.0056mol)，加入液碱6.25g，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素对甲苯磺酸酯30g(0.056mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应7h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物27.53g，转化率：96.1％。
实施例15
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙二硫醚14.79g(0.056mol)、亚磷酸三乙酯1.47g，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素对甲苯磺酸酯30g(0.056mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应6.5h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物27.27g，转化率：95.2％。
实施例16
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基钠8.68g(0.056mol)，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素对甲苯磺酸酯30g(0.056mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应7.5h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物27.13g，转化率：94.7％。
实施例17
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基钾9.58g(0.056mol)，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素对甲苯磺酸酯30g(0.056mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应8h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物27.30g，转化率：95.3％。
实施例18
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基锂7.79g(0.056mol)，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素对甲苯磺酸酯30g(0.056mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应8h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物27.45g，转化率：95.8％。
实施例19
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基苯甲酸酯14.31g(0.057mol)、催化剂液碱6.25克，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素对硝基苯甲酸酯30g(0.057mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应8.5h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物27.50g，转化率：95.1％。
实施例20
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基对甲苯磺酸酯17.16g(0.057mol)、催化剂四丁基氢氧化铵2.85g(0.011mol)，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素对硝基苯甲酸酯30g(0.057mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应6.5h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物27.21g，转化率：94.1％。
实施例21
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基对硝基苯甲酸酯16.88g(0.057mol)、氢氧化锂一水合物2.394g，四丁基氢氧化铵1.425g(0.0055mol)，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素对硝基苯甲酸酯30g(0.057mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应7.5h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物27.62g，转化率：95.5％。
实施例22
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基-(2-萘基)甲酸酯17.16g(0.057mol)、液碱6.25克，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素对硝基苯甲酸酯30g(0.057mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应7h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物27.01g，转化率：93.4％。
实施例23
在500mL三口瓶加入甲苯90mL，水90mL，然后加入二乙氨基乙硫基-(6-硝基-2-萘基)甲酸酯19.73g(0.057mol)、催化剂四丁基氢氧化铵1.48g(0.0057mol)，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素对硝基苯甲酸酯30g(0.057mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应8h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物27.56g，转化率：95.3％。
实施例24
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙二硫醚15.06g(0.057mol)、亚磷酸三乙酯3克，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素对硝基苯甲酸酯30g(0.057mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应8.5h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物27.68g，转化率：95.7％。
实施例25
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基钠8.84g(0.057mol)，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素对硝基苯甲酸酯30g(0.057mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应9h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物26.92g，转化率：93.1％。
实施例26
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基钾9.75g(0.057mol)，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素对硝基苯甲酸酯30g(0.057mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应8.5h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物27.21g，转化率：94.1％。
实施例27
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基锂7.93g(0.057mol)，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素对硝基苯甲酸酯30g(0.057mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应7.5h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物27.79g，转化率：96.1％。
实施例28
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基苯甲酸酯14.06g(0.056mol)、液碱6.25克，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素(2-萘基-甲酸酯)60g(0.112mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应8h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物26.87g，转化率：95.8％。
实施例29
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基对甲苯磺酸酯16.86g(0.056mol)、液碱6.25克，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素(2-萘基-甲酸酯)30g(0.056mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应7.5h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物27.16g，转化率：94.8％。
实施例30
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基对硝基苯甲酸酯16.58g(0.056mol)、催化剂四丁基氢氧化铵4.41g(0.017mol)，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素(2-萘基-甲酸酯)30g(0.056mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应8h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物26.79g，转化率：93.5％。
实施例31
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基-(2-萘基)甲酸酯16.86g(0.056mol)、氢氧化锂一水合物2.394g，四丁基氢氧化铵1.425g(0.0055mol)，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素(2-萘基-甲酸酯)30g(0.056mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应7h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物26.90g，转化率：93.9％。
实施例32
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基-(6-硝基-2-萘基)甲酸酯19.38g(0.056mol)、催化剂四丁基氢氧化铵1.45g(0.0056mol)，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素(2-萘基-甲酸酯)30g(0.056mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应6.5h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物27.16g，转化率：94.8％。
实施例33
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙二硫醚14.79g(0.056mol)、亚磷酸三乙酯2克，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素(2-萘基-甲酸酯)30g(0.056mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应6.5h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物27.45g，转化率：95.8％。
实施例34
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基钠8.68g(0.056mol)，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素(2-萘基-甲酸酯)30g(0.056mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应6.5h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物26.85g，转化率：93.7％。
实施例35
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基钾9.58g(0.056mol)，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素(2-萘基-甲酸酯)30g(0.056mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应7h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物27.16g，转化率：94.8％。
实施例36
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基锂7.79g(0.056mol)，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素(2-萘基-甲酸酯)30g(0.056mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应7.5h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物26.90g，转化率：93.9％。
实施例37
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基苯甲酸酯13.06g(0.052mol)、催化剂四丁基氢氧化铵1.35g(0.0052mol)，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素(6-硝基-2-萘基-甲酸酯)30g(0.052mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应8h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物25.12g，转化率：95.1％。
实施例38
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基对甲苯磺酸酯15.66g(0.052mol)、液碱6.25克，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素(6-硝基-2-萘基-甲酸酯)30g(0.052mol)，加料完毕后，升温至60℃-70℃，保温反应7.5h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物24.96g，转化率：94.5％。
实施例39
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基对硝基苯甲酸酯15.40g(0.052mol)、催化剂四丁基氢氧化铵4.41g(0.017mol)，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素(6-硝基-2-萘基-甲酸酯)30g(0.052mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应9h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物25.25g，转化率：95.6％。
实施例40
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基-(2-萘基)甲酸酯15.66g(0.052mol)、碳酸钠6.1g，四丁基氢氧化铵1.425g(0.0055mol)，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素(6-硝基-2-萘基-甲酸酯)30g(0.052mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应7h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物25.25g，转化率：95.6％。
实施例41
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基-(6-硝基-2-萘基)甲酸酯17.99g(0.052mol)、催化剂四丁基氢氧化铵2.85g(0.011mol)，搅拌10min，缓慢加入截短截短侧耳素(6-硝基-2-萘基-甲酸酯)30g(0.052mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应7.5h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物25.32g，转化率：95.9％。
实施例42
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙二硫醚13.74g(0.052mol)、三苯基磷2克，搅拌20min，缓慢加入截短侧耳素(6-硝基-2-萘基-甲酸酯)30g(0.052mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应7h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物25.06g，转化率：94.9％。
实施例43
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基钠8.06g(0.052mol)，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素(6-硝基-2-萘基-甲酸酯)30g(0.052mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应8.5h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物25.01g，转化率：94.7％。
实施例44
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基钾8.89g(0.052mol)，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素(6-硝基-2-萘基-甲酸酯)30g(0.052mol)，加料完毕后，升温至80℃-90℃，保温反应8.5h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物25.22g，转化率：95.5％。
实施例45
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基锂7.23g(0.052mol)，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素(6-硝基-2-萘基-甲酸酯)30g(0.052mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应8h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物25.12g，转化率：95.1％。
实施例46
在500mL三口瓶加入甲苯150mL，水30mL，然后加入二乙氨基乙硫基苯甲酸酯23.79g(0.079mol)、催化剂四丁基氢氧化铵6.23g(0.024mol)，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素30g(0.079mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应9h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物38.33g，转化率：95.2％。
实施例47
在500mL三口瓶加入甲苯30mL，水150mL，然后加入二乙氨基乙硫基对甲苯磺酸酯23.79g(0.079mol)、催化剂四丁基氢氧化铵4.15g(0.016mol)，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素30g(0.079mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应7.5h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物38.57g，转化率：95.8％。
实施例48
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基对硝基苯甲酸酯23.39g(0.079mol)、氢氧化钾3.2g，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素30g(0.079mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应8h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物38.77g，转化率：96.3％。
实施例49
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基-(2-萘基)甲酸酯23.79g(0.79mol)、液碱6.25克，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素30g(0.079mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应8.5h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物38.57g，转化率：95.8％。
实施例50
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基-(6-硝基-2-萘基)甲酸酯27.35g(0.079mol)、氢氧化钾4.42g，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素30g(0.079mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应8.5h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物38.25g，转化率：95.0％。
实施例51
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙二硫醚20.87g(0.079mol)，三苯基磷10克，搅拌30min，缓慢加入截短侧耳素30g(0.079mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应6.5h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物37.27g，转化率：93.7％。
实施例52
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基钠12.25g(0.079mol)，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素30g(0.079mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应7h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物37.88g，转化率：94.1％。
实施例53
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基钾13.51g(0.079mol)，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素30g(0.079mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应7.5h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物37.52g，转化率：93.2％。
实施例54
在500mL三口瓶加入甲苯120mL，水60mL，然后加入二乙氨基乙硫基锂10.99g(0.079mol)，搅拌10min，缓慢加入截短侧耳素30g(0.079mol)，加料完毕后，升温至75℃-85℃，保温反应7h，反应结束。取样HPLC定量，得式I所示化合物37.84g，转化率：94.3％。
Claims (10)
1.一种式I所示化合物的制备方法，其包括式II所示化合物和式III所示化合物反应生成式I所示化合物，
其中，R1选自 Na、K或Li；R2选自H、
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述式II所示化合物和式III所示化合物的摩尔比为1：(1-2)。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中所述制备方法包括式II所示化合物和式III所示化合物在催化剂的存在下在溶剂中反应生成式I所示化合物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，
当R1选自时，式II所示化合物和式III所示化合物在催化剂的存在下在溶剂中反应生成式I所示化合物，其中所述催化剂为碱；优选地，所述碱是无机碱和/或有机碱，例如所述无机碱选自NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3或KHCO3中的一种或多种，例如所述有机碱选自吡啶、哌啶、一甲胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、四丁基氯化铵或四丁基氢氧化铵中的一种或多种；
当R1为时，式II所示化合物和式III所示化合物在催化剂的存在下在溶剂中反应生成式I所示化合物，其中所述催化剂为三价磷化合物，例如选自亚磷酸三乙酯、三苯基磷、亚磷酸、亚磷酸钠、亚磷酸钾、三苯基磷或亚磷酸三甲酯中的一种或多种。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，当R1选自Na、K或Li时，式II所示化合物和式III所示化合物在无催化剂存在下在溶剂中反应生成式I所示化合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其中所述溶剂为有机溶剂、水、或者有机溶剂和水的混合物；
优选地，所述有机溶剂为惰性有机溶剂；更优选地，所述有机溶剂选自甲苯、丙酮、乙腈、石油醚、甲基叔丁基醚、环己烷、环己酮、正庚烷或二氯甲烷中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中在所述有机溶剂和水的混合物中，有机溶剂和水的体积比为1：(0.2-5)，优选为1：(0.5-1)。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的制备方法，其中所述催化剂的质量与式II所示化合物的质量之比为1：(1-100)，优选为1：(1-30)。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的制备方法，其中所述反应的温度为25℃-100℃，优选为60℃-90℃，更优选为75℃-85℃。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的制备方法，其中所述制备方法包括以下步骤：
将式II所示化合物和任选的催化剂加入有机溶剂和水的混合物中，在搅拌下缓慢加入式III所示化合物进行反应，反应温度控制在75℃-85℃。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113735747A (zh) * | 2020-05-29 | 2021-12-03 | 新疆上昵生物科技有限公司 | 一种以二乙氨基乙硫醇合成液生产泰妙菌素的方法 |
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| US20220348539A1 (en) * | 2021-04-24 | 2022-11-03 | Shaanxi University Of Science And Technology | Pleuromutilin (phenylthio)acetic acid ester with anti-drug resistant bacteria activity and a method of preparing the same |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3919290A (en) * | 1972-10-03 | 1975-11-11 | Sandoz Ltd | Substituted 14-desoxy-mutilins |
| US4208326A (en) * | 1971-10-05 | 1980-06-17 | Sandoz Ltd. | Pleuromutilin esters |
| GB2121035A (en) * | 1982-04-28 | 1983-12-14 | Sandoz Ag | Pleuromutilin derivatives |
| CN1182116C (zh) * | 1999-07-30 | 2004-12-29 | 生物化学有限公司 | 姆替林衍生物及其在制备作为抗菌剂的药物中的用途 |
| CN102675172A (zh) * | 2012-04-27 | 2012-09-19 | 宁夏泰瑞制药股份有限公司 | 一种泰妙菌素碱的制备方法 |
| CN102875432A (zh) * | 2012-10-18 | 2013-01-16 | 宁夏泰瑞制药股份有限公司 | 一种高收率延胡索酸泰妙菌素的制备方法 |
| CN103450060A (zh) * | 2012-05-29 | 2013-12-18 | 大英九合生物化工股份有限公司 | 一种合成泰妙菌素的方法 |
| CN106543054A (zh) * | 2016-09-30 | 2017-03-29 | 华南农业大学 | 一种具有2‑氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途 |
-
2017
- 2017-08-04 CN CN201710660438.6A patent/CN109384698B/zh active Active
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4208326A (en) * | 1971-10-05 | 1980-06-17 | Sandoz Ltd. | Pleuromutilin esters |
| US3919290A (en) * | 1972-10-03 | 1975-11-11 | Sandoz Ltd | Substituted 14-desoxy-mutilins |
| GB2121035A (en) * | 1982-04-28 | 1983-12-14 | Sandoz Ag | Pleuromutilin derivatives |
| CN1182116C (zh) * | 1999-07-30 | 2004-12-29 | 生物化学有限公司 | 姆替林衍生物及其在制备作为抗菌剂的药物中的用途 |
| CN102675172A (zh) * | 2012-04-27 | 2012-09-19 | 宁夏泰瑞制药股份有限公司 | 一种泰妙菌素碱的制备方法 |
| CN103450060A (zh) * | 2012-05-29 | 2013-12-18 | 大英九合生物化工股份有限公司 | 一种合成泰妙菌素的方法 |
| CN102875432A (zh) * | 2012-10-18 | 2013-01-16 | 宁夏泰瑞制药股份有限公司 | 一种高收率延胡索酸泰妙菌素的制备方法 |
| CN106543054A (zh) * | 2016-09-30 | 2017-03-29 | 华南农业大学 | 一种具有2‑氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 赵伯龙 等: "延胡索酸泰妙菌素合成工艺改进", 《中国兽药杂志》 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113735747A (zh) * | 2020-05-29 | 2021-12-03 | 新疆上昵生物科技有限公司 | 一种以二乙氨基乙硫醇合成液生产泰妙菌素的方法 |
| CN114685333A (zh) * | 2020-12-30 | 2022-07-01 | 广州自远生物科技有限公司 | 一种泰妙菌素的合成方法及其中间体 |
| CN114685333B (zh) * | 2020-12-30 | 2024-02-27 | 广州自远生物科技有限公司 | 一种泰妙菌素的合成方法及其中间体 |
| US20220348539A1 (en) * | 2021-04-24 | 2022-11-03 | Shaanxi University Of Science And Technology | Pleuromutilin (phenylthio)acetic acid ester with anti-drug resistant bacteria activity and a method of preparing the same |
| US11518740B2 (en) * | 2021-04-24 | 2022-12-06 | Shaanxi University Of Science And Technology | Pleuromutilin (phenylthio)acetic acid ester with anti-drug resistant bacteria activity and a method of preparing the same |
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