CN106543054A - 一种具有2‑氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，公开了一种具有2‑氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素类化合物及其制备方法和用途。该截短侧耳素衍生物是具有如式2和式3所示结构的化合物及其可药用盐。其中，R1、R2、R3各自独立地选自氢原子、羟基、氨基、巯基、羟甲基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1～6的烷氧基中的一种。本发明具有2‑氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素类化合物具有良好的抑制金黄色葡萄球菌和支原体活性，特别适合作为新型抗菌药物用于防治人或动物经支原体或多药耐药菌感染引起的感染性疾病。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及一种具有2-氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
支原体是1898年Nocard等发现的一种类似细菌但不具有细胞壁的原核微生物，能在无生命的人工培养基上生长繁殖，直径50-300nm，能通过细菌滤器。其为目前发现的最小的最简单的原核生物。基因数量为480。支原体细胞中唯一可见的细胞器是核糖体。人致病支原体中，肺炎支原体引起肺炎，人型支原体、解脲支原体和生殖支原体主要引起泌尿生殖道感染；动物治病支原体在兽医临床常引起畜禽呼吸系统感染性疾病。由于其无细胞壁，青霉素、头孢菌素等作用于细菌细胞壁的抗生素对其无效，人医临床上大环内脂类抗菌药物如红霉素、罗红霉素和阿奇霉素是支原体感染治疗的首选药物，氟喹诺酮类和四环素类药物也用于肺炎支原体肺炎的治疗；兽医临床除上述药物外，截短侧耳素类药物如泰妙菌素、沃尼妙林也常用于支原体感染如支原体感染所致畜禽呼吸系统疾病的治疗。
截短侧耳素(式1)是由高等真菌Pleurotusmutiliz(Fr.)Sacc.和PleurotusPasseckeraniusPilat产生的一种具有抗菌活性的三环二萜类化合物，通过与细菌核糖体作用发挥抗菌作用，不易与其它类型抗菌药产生交叉耐药性，自发现至今，研究人员通过对截短侧耳素进行结构改造，获得数以万计的截短侧耳素衍生物，其中不乏具有高效抗菌活性、低毒性的备选药物。截止目前，已上市的截短侧耳素类抗菌药共有三种，包括动物专用抗菌药沃尼妙林(Valnemulin)和泰妙菌素(Tiamulin)，及2007年获FDA批准上市的第一个人用截短侧耳素类抗菌药瑞他妙林(Retapamulin)。
目前应用于临床的截短侧耳素类抗生素抗菌谱广，对革兰氏阳性菌有效，对支原体属和螺旋体属作用强与大环内酯类，而对肠道菌属如大肠杆菌、沙门氏菌效力较低。
因截短侧耳素类抗生素独特的抗菌机制，且该类药物不会与其他药物产生交叉耐药性，故针对截短侧耳素类抗菌药的耐药菌尚不多见。而且相比于其他类抗生素如青霉素类、头孢类、氨基糖苷类，基于同一个母核已有多达数十种药物成功开发，截短侧耳素类至今被成功开发的药物只有三种，我们有理由相信截短侧耳素类抗生素的开发潜力是巨大的。
发明内容
为了解决现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种具有2-氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物；
本发明的另一目的在于提供上述具有2-氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法；
本发明的再一个目的在于提供一种药物组合物，其包含上述具有2-氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物作为活性成分；
本发明的又一个目的在于提供上述具有2-氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物在制备治疗感染性疾病特别是多药耐药菌引起的感染性疾病的药物中的用途。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种具有2-氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物，该截短侧耳素衍生物是具有如式2和式3所示结构的化合物及其可药用盐：
其中，R1为氢原子、羟基、氨基、巯基、羟甲基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1～6的烷氧基中的一种，优选为氢、羟基、氨基、羟甲基、胺甲基、氟、三氟甲基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、脯氨酰氨基和缬氨酰氨基中的一种。
R2为氢原子、羟基、氨基、巯基、羟甲基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1～6的烷氧基中的一种，优选为氢、羟基、氨基、羟甲基、胺甲基、氟、三氟甲基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、脯氨酰氨基和缬氨酰氨基中的一种。
R3为氢原子、羟基、氨基、巯基、羟甲基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1～6的烷氧基中的一种，氢、羟基、氨基、羟甲基、胺甲基、氟、三氟甲基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、脯氨酰氨基和缬氨酰氨基中的一种。
术语“卤素”表示氟、氯、溴、碘。
更加优选的：所述R1为甲基，R2为氢原子，R3为氢原子；
或R1为氢原子，R2为甲基，R3为氢原子；
或R1为氢原子，R2为氢原子，R3为甲基；
或R1为氟原子，R2为氢原子，R3为氢原子；
或R1为氢原子，R2为氟原子，R3为氢原子；
或R1为氢原子，R2为氢原子，R3为氟原子；
或R1为氯原子，R2为氢原子，R3为氢原子；
或R1为氢原子，R2为氯原子，R3为氢原子；
或R1为氢原子，R2为氢原子，R3为氯原子；
或R1为甲氧基，R2为氢原子，R3为氢原子；
或R1为氢原子，R2为甲氢基，R3为氢原子；
或R1为氢原子，R2为氢原子，R3为甲氧基；
上述优选方式也可以如表1所示：
表1本发明代表性化合物1-12结构式
所述可药用盐是具有如式2和式3所示结构的化合物，与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。
优选地，本发明的通式2和式3所示的化合物中部分具有代表性的化合物的可药用盐结构式如表2所示：
表2部分化合物的可药用盐
上述的具有2-氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法，包括以下操作步骤：
(1)将截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应，获取如式4所示结构的中间体Ⅰ；
(2)将中间体Ⅰ作为原料，通过与碘化钠反应进一步活化，再与2-氨基乙巯醇在碱性条件下反应，获得如式3所示结构的中间体Ⅱ；
(3)将中间体Ⅱ作为原料，与各取代苯甲酸反应，得到如式2所示结构的具有2-氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素类化合物。
步骤(1)所述反应是采用吡啶作为溶剂，在0℃条件下反应3小时；所述对甲苯磺酰氯与截短侧耳素摩尔比为1.1：1。
步骤(2)所述活化是采用非质子性溶剂作为溶剂，先将中间体Ⅰ溶于非质子性溶剂中，溶剂用量为中间体Ⅰ质量的30倍，再加入无水碘化钠，加热回流1小时，其中中间体Ⅰ与无水碘化钠摩尔比为1：1.1；所述反应之前，先将盐酸2-氨基乙巯醇和碱溶于水中，再与活化所得产物一起加热回流2小时，中间体Ⅰ与盐酸2-氨基乙巯醇摩尔比为1：1.1，盐酸2-氨基乙巯醇与碱摩尔比为1：2；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；所述非质子性溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺。
步骤(3)所述反应采用非质子溶剂作为溶剂，加入取代苯甲酸，在缩合剂及碱的催化下，与中间体Ⅱ在0-70℃进行缩合反应1-36小时，加热搅拌反应，即得目标产物，重结晶或柱层析纯化；其中，所述非质子溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或吡啶；所述缩合剂为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯、羰基二咪唑(CDI)、磺酰氯、Boc酸酐、N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、1-羟基－苯并三氮唑(HOBt)、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)、草酰氯或二氯亚砜；所述碱为吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或N,N-二异丙基乙胺(DIEA)。
上述制备方法的合成路线如下，可以合成出中间体Ⅱ(式3化合物)和化合物1-12：
一种药物组合物，该药物组合物包含了上述具有2-氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物作为活性成分。
上述的具有2-氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物在制备治疗感染性疾病药物中的用途，所述感染性疾病为人或动物经支原体或多药耐药菌感染引起的感染性疾病。
上述具有2-氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物用来制备抗感染药物时，可以单独使用，或者按照制药学上的常规方法，将其与可药用的赋形剂、稀释剂等混合，制成口服给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、预混剂、微丸剂，或者制成非口服方式给药的搽剂或注射剂等。
与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：本发明提供的截短侧耳素类化合物是首次报道的新类型化合物；本发明人经过广泛而深入的研究，合成了大量化合物并进行了广泛的生物活性筛选，首次发现通式2和式3化合物具有良好的抑制金黄色葡萄球菌和支原体活性的体外抗菌活性，特别适合作为新兴抗菌药物用于动物或人全身系统感染，用于防治人或动物经支原体或多药耐药菌感染引起的感染性疾病。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。下述实施例1-12所得化合物的编号如表1所示。
中间体Ⅰ制备实施例：
截短侧耳素5.4g(14.27mmol)溶于30ml吡啶，冰浴至0℃左右，加入对甲苯磺酰氯8.6g(45.11mmol)。冰浴搅拌反应3h后加入50ml冰水淬灭反应。将反应液倒入分液漏斗，先加50ml氯仿分层，出去水相，后用浓度为2mol/L的硫酸溶液100ml洗涤有机相2次，再用饱和碳酸氢钠溶液50ml洗涤有机相2次，最后用去离子水100ml洗涤有机相2次并用无水硫酸钠干燥。旋转蒸发干有机相，往残余固体中加入10ml异丙醇并加热溶解，冷却后析出大量白色粉末，减压抽滤，滤出物用异丙醇洗涤，产物白色粉末剩余液体自然挥发至干燥，得白色粉末即如式4所示结构的中间体Ⅰ6.0g，产率78.84％。
中间体Ⅱ(式3化合物)制备实施例：
中间体Ⅰ1g(1.88mmol)溶于35ml乙酸乙酯，加入无水碘化钠0.31g(2.07mmol)，70℃左右加热搅拌反应1h。取盐酸2-氨基乙巯醇0.23g(2.04mmol)溶于10ml水中，往水溶液中加入氢氧化钠0.16g(4.08mmol)，将上述水溶液加入反应体系中，70℃左右加热搅拌反应2h。将反应液倒入分液漏斗中，加30ml氯仿萃取，取有机相。所得有机相旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：2为流动相)，得到产物如式3所示结构的中间体Ⅱ的纯品0.42g。产率51.22％。
实施例1：22-O-[2-(2-甲基苯甲酰胺基)乙基]硫乙酰基妙林(化合物1)合成
中间体Ⅱ0.82g(1.88mmol)溶于35ml乙酸乙酯，加入2-甲基苯甲酸(2.07mmol)，草酰氯2.07mmol，70℃左右加热搅拌反应1h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(2-甲基苯甲酰胺基)乙基]硫乙酰基妙林(化合物1)的纯品。产率86.21％。HR-MS(ESI):CalforC32H45NO5S(M-H+):556.3091；Found:556.3110。
实施例2：22-O-[2-(3-甲基苯甲酰胺基)乙基]硫乙酰基妙林(化合物2)合成
中间体Ⅱ0.82g(1.88mmol)溶于35ml二氯甲烷，加入3-甲基苯甲酸(2.07mmol)，氯甲酸叔丁酯2.07mmol，70℃左右加热搅拌反应1h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(3-甲基苯甲酰胺基)乙基]硫乙酰基妙林(化合物2)的纯品。产率83.45％。HR-MS(ESI):CalforC32H45NO5S(M-H+):556.3091；Found:556.3107。
实施例3：22-O-[2-(4-甲基苯甲酰胺基)乙基]硫乙酰基妙林(化合物3)合成
中间体Ⅱ0.82g(1.88mmol)溶于35ml二氯甲烷，加入4-甲基苯甲酸(2.07mmol)，二氯亚砜2.07mmol，70℃左右加热搅拌反应1h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(4-甲基苯甲酰胺基)乙基]硫乙酰基妙林(化合物3)的纯品。产率36.45％。HR-MS(ESI):CalforC32H45NO5S(M-H+):556.3091；Found:556.3118。
实施例4：22-O-[2-(2-氟苯甲酰胺基)乙基]硫乙酰基妙林(化合物4)合成
中间体Ⅱ0.82g(1.88mmol)溶于35mlN,N-二甲基甲酰胺，加入2-氟苯甲酸2.06mmol，1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐2.06mmol，N,N-二异丙基乙胺6mmol，70℃左右加热搅拌反应1h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(2-氟苯甲酰胺基)乙基]硫乙酰基妙林(化合物4)的纯品。产率93.02％。HR-MS(ESI):CalforC31H42FNO5S(M-H+):560.2840；Found:560.2867。
实施例5：22-O-[2-(3-氟苯甲酰胺基)乙基]硫乙酰基妙林(化合物5)合成
中间体Ⅱ0.82g(1.88mmol)溶于35ml乙酸乙酯，加入3-氟苯甲酸(2.06mmol)，6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯2.06mmol，三乙胺6mmol，70℃左右加热搅拌反应1h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(3-氟苯甲酰胺基)乙基]硫乙酰基妙林(化合物5)的纯品。产率94.15％。HR-MS(ESI):CalforC31H42FNO5S(M-H+):560.2840；Found:560.2866。
实施例6：22-O-[2-(4-氟苯甲酰胺基)乙基]硫乙酰基妙林(化合物6)合成
中间体Ⅱ0.82g(1.88mmol)溶于35ml二氯甲烷，加入4-氟苯甲酸(2.06mmol)，羰基二咪唑2.06mmol，室温搅拌反应1h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(4-氟苯甲酰胺基)乙基]硫乙酰基妙林(化合物6)的纯品。产率92.03％。HR-MS(ESI):CalforC31H42FNO5S(M-H+):560.2840；Found:560.2866。
实施例7：22-O-[2-(2-氯苯甲酰胺基)乙基]硫乙酰基妙林(化合物7)合成
中间体Ⅱ0.82g(1.88mmol)溶于35ml乙酸乙酯，加入2-氯苯甲酸2.06mmol，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺2.06mmol，50℃加热搅拌反应1h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(2-氯苯甲酰胺基)乙基]硫乙酰基妙林(化合物7)的纯品。产率88.78％。HR-MS(ESI):CalforC31H42ClNO5S(M-H+):576.2545；Found:576.2543。
实施例8：22-O-[2-(3-氯苯甲酰胺基)乙基]硫乙酰基妙林(化合物8)合成
中间体Ⅱ0.82g(1.88mmol)溶于35mlN,N-二甲基甲酰胺，加入3-氯苯甲酸2.06mmol，N，N-二环己基碳二亚胺2.06mmol，25℃加热搅拌反应1h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(3-氯苯甲酰胺基)乙基]硫乙酰基妙林(化合物8)的纯品。产率85.45％。HR-MS(ESI):CalforC31H42ClNO5S(M-H+):576.2545；Found:576.2569。
实施例9：22-O-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]硫乙酰基妙林(化合物9)合成
中间体Ⅱ0.82g(1.88mmol)溶于35mlN,N-二甲基乙酰胺，加入4-氯苯甲酸2.06mmol，羰基二咪唑2.06mmol，30℃左右加热搅拌反应1h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(4-氯苯甲酰胺基)乙基]硫乙酰基妙林(化合物9)的纯品。产率44.44％。HR-MS(ESI):CalforC31H42ClNO5S(M-H)+:576.2545；Found:576.2568。
实施例10：22-O-[2-(2-甲氧基苯甲酰胺基)乙基]硫乙酰基妙林(化合物10)合成
中间体Ⅱ0.82g(1.88mmol)溶于35ml乙酸乙酯，加入2-甲氧基苯甲酸2.05mmol，氯甲酸甲酯2.05mmol，吗啉2.5mmol，25℃搅拌反应1h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(2-甲氧基苯甲酰胺基)乙基]硫乙酰基妙林(化合物10)的纯品。产率74.74％。HR-MS(ESI):CalforC32H45NO6S(M-H+):572.3040；Found:572.3037。
实施例11：22-O-[2-(3-甲氧基苯甲酰胺基)乙基]硫乙酰基妙林(化合物11)合成
中间体Ⅱ0.82g(1.88mmol)溶于35mlN,N-二甲基甲酰胺，加入3-甲氧基苯甲酸2.05mmol，O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸2.05mmol，N-甲基吗啉6mmol，0℃搅拌反应3h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(3-甲氧基苯甲酰胺基)乙基]硫乙酰基妙林(化合物11)的纯品。产率33.87％。HR-MS(ESI):CalforC32H45NO6S(M-H+):572.3040；Found:572.3066。
实施例12：22-O-[2-(4-甲氧基苯甲酰胺基)乙基]硫乙酰基妙林(化合物12)合成
中间体Ⅱ0.82g(1.88mmol)溶于35ml乙酸乙酯，加入4-甲氧基苯甲酸2.05mmol，氯甲酸乙酯2.05mmol，70℃加热搅拌反应36h，即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶1g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到产物22-O-[2-(4-甲氧基苯甲酰胺基)乙基]硫乙酰基妙林(化合物12)的纯品。产率58.65％。HR-MS(ESI):CalforC32H45NO6S(M-H+):572.3040；Found:572.3057。
实验实施例：体外抑菌实验
实验方法
采用琼脂二倍稀释法测定本发明所得的系列化合物的最小抑菌浓度(MIC)，实验对照药物选用沃尼妙林，沃尼妙林为截短侧耳素类抗生素，是该类抗生素中目前应用广泛的兽用抗生素。使用多点接种器将菌液接种在含不同浓度药物的培养皿中，接种菌量为106CFU/ml。37℃孵育24小时后观察结果，以不长菌的培养皿中的化合物浓度作为该化合物的最小抑菌浓度(MIC)。
实验中所用的菌株为大肠杆菌ATCC25922、金黄色葡萄球菌ATCC29213、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌ATCC43300。
精密称取25.6mg所合成的目标化合物，置于10mL的容量瓶中，先用少量N，N-二甲基甲酰胺溶解后，再用N，N-二甲基甲酰胺定容至10mL，配成2560μg/mL的储备液。另精密称取25.6mg盐酸沃尼妙林，置于10ml容量瓶中，N，N-二甲基甲酰胺稀释并定容至10mL，配成2560μg/mL的对照储备液。
将储备液以倍比稀释法稀释在培养皿中，每个培养皿含药液1ml，以融化的MH琼脂稀释至20ml，使系列培养皿中受试化合物的终浓度分别为64，32，16，8，4，2，1，0.5，0.25，0.125，0.0625μg/ml。
下表3为MIC结果。
表3体外抑菌数据
全部目标化合物对金黄色葡萄球菌表现出较好的抗菌活性，化合物3、7、10对金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌抗菌活性接近目前临床上广泛使用的沃尼妙林，化合物12对金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌抗菌活性与沃尼妙林相当。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种具有2-氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于：该截短侧耳素衍生物是具有如式2和式3所示结构的化合物及其可药用盐：
其中，R1为氢原子、羟基、氨基、巯基、羟甲基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1～6的烷氧基中的一种；
R2为氢原子、羟基、氨基、巯基、羟甲基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1～6的烷氧基中的一种；
R3为氢原子、羟基、氨基、巯基、羟甲基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1～6的烷氧基中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种具有2-氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于：R1为氢、羟基、氨基、羟甲基、胺甲基、氟、三氟甲基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、脯氨酰氨基和缬氨酰氨基中的一种；
R2为氢、羟基、氨基、羟甲基、胺甲基、氟、三氟甲基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、脯氨酰氨基和缬氨酰氨基中的一种；
R3为氢、羟基、氨基、羟甲基、胺甲基、氟、三氟甲基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、脯氨酰氨基和缬氨酰氨基中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种具有2-氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于：所述R1为甲基，R2为氢原子，R3为氢原子；
或R1为氢原子，R2为甲基，R3为氢原子；
或R1为氢原子，R2为氢原子，R3为甲基；
或R1为氟原子，R2为氢原子，R3为氢原子；
或R1为氢原子，R2为氟原子，R3为氢原子；
或R1为氢原子，R2为氢原子，R3为氟原子；
或R1为氯原子，R2为氢原子，R3为氢原子；
或R1为氢原子，R2为氯原子，R3为氢原子；
或R1为氢原子，R2为氢原子，R3为氯原子；
或R1为甲氧基，R2为氢原子，R3为氢原子；
或R1为氢原子，R2为甲氢基，R3为氢原子；
或R1为氢原子，R2为氢原子，R3为甲氧基。
4.根据权利要求1所述的一种具有2-氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于：所述可药用盐是具有如式2和式3所示结构的化合物，与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。
5.根据权利要求1-4任一项所述的一种具有2-氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：
(1)将截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应，获取如式4所示结构的中间体Ⅰ；
(2)将中间体Ⅰ作为原料，通过与碘化钠反应进一步活化，再与2-氨基乙巯醇在碱性条件下反应，获得如式3所示结构的中间体Ⅱ；
(3)将中间体Ⅱ作为原料，与各取代苯甲酸反应，得到如式2所示结构的具有2-氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素类化合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述反应是采用吡啶作为溶剂，在0℃条件下反应3小时；所述对甲苯磺酰氯与截短侧耳素摩尔比为1.1：1。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述活化是采用非质子性溶剂作为溶剂，先将中间体Ⅰ溶于非质子性溶剂中，溶剂用量为中间体Ⅰ质量的30倍，再加入无水碘化钠，加热回流1小时，其中中间体Ⅰ与无水碘化钠摩尔比为1：1.1；所述反应之前，先将盐酸2-氨基乙巯醇和碱溶于水中，再与活化所得产物一起加热回流2小时，中间体Ⅰ与盐酸2-氨基乙巯醇摩尔比为1：1.1，盐酸2-氨基乙巯醇与碱摩尔比为1：2；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；所述非质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述反应采用非质子溶剂作为溶剂，加入取代苯甲酸，在缩合剂及碱的催化下，与中间体Ⅱ在0-70℃进行缩合反应1-36小时，加热搅拌反应，即得目标产物，重结晶或柱层析纯化；其中，所述非质子溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或吡啶；所述缩合剂为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯、羰基二咪唑、磺酰氯、Boc酸酐、N，N-二环己基碳二亚胺、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基－苯并三氮唑、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐、草酰氯或二氯亚砜；所述碱为吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或N,N-二异丙基乙胺。
9.一种药物组合物，其特征在于：该药物组合物包含了如权利要求1-4任一项所述的具有2-氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物作为活性成分。
10.根据权利要求1-4任一项所述的一种具有2-氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物在制备治疗感染性疾病药物中的用途，其特征在于：所述感染性疾病为人或动物经支原体或多药耐药菌感染引起的感染性疾病。
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