CN110372615A - 一种具有2-氨基苯硫醇和1,2,3-三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，特别涉及一种具有2‑氨基苯硫醇和1,2,3‑三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用。所述的具有2‑氨基苯硫醇和1,2,3‑三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物，为式2化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式2所示化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物，该化合物具有良好的抑制耐药金黄色葡萄球菌活性，特别适合作为新型抗菌药物用于防治人或动物或耐药金葡或多药耐药菌引起的感染性疾病。

Description

一种具有2-氨基苯硫醇和1,2,3-三氮唑侧链的截短侧耳素衍 生物及制备与应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及一种具有2-氨基苯硫醇和1,2,3-三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用。
背景技术
截短侧耳素(式1)于1951年由Kavanagh等首次从两种担子菌Pleurotus mutilus和P.passeckerianus的培养物中分离得到。1966年由Birch等确定了它的结构，并通过X-射线结晶衍射技术确证其是由具有八个立体中心极具刚性的5-6-8三环碳骨架和C(14)的乙醇酸链组成的化合物。截短侧耳素是一种具有骈合(5-6-8)三环的一种三环二萜的化合物。该类化合物与核糖体50S亚基相互作用抑制细菌蛋白质合成，进而抑制多种革兰氏阳性菌和支原体生长的抗生素，基本不影响真核细胞中的蛋白质合成，也不与哺乳动物细胞核糖体发生相互作用。因其独特抗菌机制，截短侧耳素类抗菌药不易与其他几种常见抗菌药产生交叉耐药性，对耐药革兰氏阳性菌、耐药性支原体及部分革兰氏阴性菌均有很强的抗菌活性。因而可以作为抗耐药菌新型抗菌药物开发的先导化合物。
通过对截短侧耳素C14侧链的改造，目前已有泰妙菌素(Tiamulin)和沃尼妙林(Valnemulin)两个截短侧耳素类兽用抗菌药进入市场。瑞他妙林(Retapamulin)作为第一个人用截短侧耳素类抗菌药物于2007年通过美国FDA审批上市。主要用于金黄色葡萄球菌和酿脓链球菌感染引起的脓疱性皮炎的治疗。瑞他妙林对临床常见抗菌药如苯唑西林、红霉素、莫匹罗星等在内的多种耐药菌均具有良好的抗菌活性，还发现瑞他妙林与传统抗菌药相比，更不易引起金黄色葡萄球菌的耐药性。
由于截短侧耳素类化合物的作用机制与目前临床广泛应用的抗生素不同，故针对截短侧耳素类抗菌药的耐药菌尚不多见。与以青霉素、头孢菌素、沙星类抗菌药，基于同一母核开发成功的药物动辄数十种相比，基于截短侧耳素仅成功开发三种抗菌药，本发明将提供一类结构新颖、抗菌活性强的新型截短侧耳素类化合物。
发明内容
为了克服现有技术的不足和缺点，本发明的首要目的在于提供一种具有2-氨基苯硫醇和1,2,3-三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物。
本发明的另一目的在于提供上述具有2-氨基苯硫醇和1,2,3-三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述具有2-氨基苯硫醇和1,2,3-三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物的应用。
本发明的第四个目的在于提供一种药物组合物，该药物组合物以上述具有2-氨基苯硫醇和1,2,3-三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物作为活性成分。
本发明的目的通过下述技术方案来实现：
一种具有2-氨基苯硫醇和1,2,3-三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物，为式2所示化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式2所示化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物：
其中，R为
其中，R1为氢原子、烷基、羟基、氨基、巯基、羟甲基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、苯甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1～6的烷氧基中的一种；
R2为氢原子、烷基、羟基、氨基、巯基、羟甲基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、苯甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1～6的烷氧基中的一种；
R3为氢原子、烷基、羟基、氨基、巯基、羟甲基、羟乙基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、苯甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1～6的烷氧基中的一种；
R4为氢原子、烷基、羟基、氨基、巯基、羟甲基、羟乙基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、苯甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1～6的烷氧基中的一种；
R5为氢原子、烷基、羟基、氨基、巯基、羟甲基、羟乙基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、苯基、苯甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1～6的烷氧基中的一种；
R6为氢原子、烷基、羟基、氨基、巯基、羟甲基、羟乙基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、苯基、苯甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1～6的烷氧基中的一种；
R7为氢原子、烷基、羟基、氨基、巯基、羟甲基、羟乙基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、苯基、苯甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1～6的烷氧基中的一种；
R8为氢原子、烷基、羟基、氨基、巯基、羟甲基、羟乙基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、苯基、苯甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1～6的烷氧基中的一种；
R9为氢原子、烷基、羟基、氨基、巯基、羟甲基、羟乙基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、苯基、苯甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1～6的烷氧基中的一种；
优选的，R1为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、环己基、氟、三氟甲基、苯甲基、甲氧基和乙氧基中的一种；
R2为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、环己基、氟、三氟甲基、苯甲基、甲氧基和乙氧基中的一种；
R3为氢原子、甲基、乙基、丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、氟、三氟甲基、苯甲基、甲氧基、乙氧基、脯氨酰氨基和缬氨酰氨基中的一种；
R4为氢原子、甲基、乙基、丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、氟、三氟甲基、苯甲基、甲氧基、乙氧基、脯氨酰氨基和缬氨酰氨基中的一种；
R5为氢原子、甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、氟、三氟甲基、苯基、硝基、苯甲基、甲氧基、乙氧基、脯氨酰氨基和缬氨酰氨基中的一种；
R6为氢原子、甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、氟、三氟甲基、苯基、硝基、苯甲基、甲氧基、乙氧基、脯氨酰氨基和缬氨酰氨基中的一种；
R7为氢原子、甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、氟、三氟甲基、苯基、硝基、苯甲基、甲氧基、乙氧基、脯氨酰氨基和缬氨酰氨基中的一种；
R8为氢原子、甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、氟、三氟甲基、苯基、硝基、苯甲基、甲氧基、乙氧基、脯氨酰氨基和缬氨酰氨基中的一种；
R9为氢原子、甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、氟、三氟甲基、苯基、硝基、苯甲基、甲氧基、乙氧基、脯氨酰氨基和缬氨酰氨基中的一种；
更加优选的，R1为甲基，R2为甲基；
或者R1为乙基，R2为乙基；
或者R3为氢原子，R4为氢原子；
或者R5为羟基，R6为氢原子，R7为氢原子；
或者R5为羟乙基，R6为氢原子，R7为氢原子；
或者R5为氢原子，R6为羟甲基，R7为氢原子；
或者R8为甲基；
或者R9为氢原子；
上述优选结构的化合物的具体基团归纳如表1所示：
表1本发明代表性化合物1-8结构式
所述的药学上可接受的盐优选为式2化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐；
所述的药学上可接受的盐优选具有如下结构式：
所述的具有2-氨基苯硫醇和1,2,3-三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法，包含如下步骤：
(1)将截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应，得到如式3所示结构的中间体Ⅰ；
(2)将中间体Ⅰ作为原料，通过与碘化钠反应进一步活化，再与2-氨基苯硫醇在碱性条件下反应，得到如式4所示结构的中间体Ⅱ；
(3)将中间体Ⅱ作为原料，通过与氯乙酰氯进行反应，得到如式5所示结构的中间体III；
(4)将中间体III作为原料，通过与叠氮化钠进行反应，得到如式6所示结构的中间体IV；
(5)将3-溴丙炔与仲胺衍生物进行反应，得到如式7所示结构的中间体V；然后将中间体V与中间体IV进行反应，得到如式2所示结构的具有2-氨基苯硫醇和1,2,3-三氮唑侧链的截短侧耳素类化合物；
所述的中间体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和V具有式3～7结构式：
步骤(1)中所述的反应优选采用吡啶作为溶剂，在20～40℃条件下保温反应1～3小时；
步骤(1)中所述的对甲苯磺酰氯与截短侧耳素摩尔比优选为1.1：1；
步骤(2)中所述的活化的具体操作优选为：
采用非质子性溶剂作为溶剂，先将中间体Ⅰ溶于溶剂中，再加入无水碘化钠，80℃加热回流反应1～3小时；将碱溶于水中，再与2-氨基苯硫醇及活化所得产物混合，80℃回流反应3小时；
所述的中间体Ⅰ与无水碘化钠的摩尔比优选为1：1.1；所述的中间体Ⅰ与2-氨基苯硫醇的摩尔比优选为1：1.1；所述的2-氨基苯硫醇与碱的摩尔比优选为1：2；
所述的非质子溶剂优选为二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或吡啶；所述的碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；
步骤(3)中所述的反应的具体操作优选为：
采用非质子性溶剂作为溶剂，先将中间体II溶于溶剂中，再加入碱，后将氯乙酰氯缓慢滴加至反应体系中，20～40℃反应2～4小时；
所述的中间体II与氯乙酰氯的摩尔比优选为1：1.3，中间体II与碱的摩尔比优选为1:2；
所述的非质子溶剂优选为二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或吡啶；所述的碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；
步骤(4)中所述的反应的具体操作优选为：
采用四氢呋喃作为溶剂，先将中间体III溶于溶剂中，后用叠氮化钠溶解在水中，合并两者，70～90℃加热回流反应3～5小时；
所述的中间体III与叠氮化钠的摩尔比优选为1:5；
步骤(5)中所述的反应的具体操作优选为：
采用非质子性溶剂作为溶剂，先将仲胺衍生物溶解于溶剂中，再加入碱，后将3-溴丙炔缓慢滴加至反应体系中，保温20～40℃反应2～4小时，得到如式7所示结构的中间体V；然后将中间体V与中间体IV溶解于叔丁醇与水等体积比混合的溶剂中，后加入五水合硫酸铜及抗坏血酸钠，保温20-40℃反应2～4小时；
所述的仲胺衍生物与3-溴丙炔的摩尔比优选为1:1；
所述的中间体V与中间体IV的摩尔比优选为1:1；
所述的非质子溶剂优选为二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或吡啶；所述的碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；
合成路线如下式所示：
所述的具有2-氨基苯硫醇和1,2,3-三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物在制备抗菌产品中的应用；
所述的抗菌产品优选为治疗感染性疾病的药物；
所述的抗菌产品进一步优选为用于治疗由革兰氏阳性菌引起的感染性疾病的抗菌药物；
所述的感染性疾病为人或动物经耐药金黄色葡萄球菌、或多药耐药菌感染引起的感染性疾病；
所述的药物可含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；
所述的药物的制剂包括多种临床药物剂型，如片剂、注射液、脂质体纳米粒、控释剂等；
一种药物组合物，含有有效量的具有2-氨基苯硫醇和1,2,3-三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物，余量为药用辅料或其它可配伍的药物；
所述药用辅料是指常规的药用赋形剂，如溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂和粘合剂等；
所述其它可配伍的药物，指的是以有效剂量的具有2-氨基苯硫醇和1,2,3-三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物为药物原料，再配伍其它天然药物或化学药品；
本发明相对现有技术，具有如下的优点及有益效果：
(1)本发明提供的截短侧耳素类化合物是未曾报道过的新类型化合物。
(2)本发明经过广泛而深入的研究，合成了大量化合物并进行了广泛的生物活性筛选，首次发现式2化合物具有良好的体外抗菌活性，特别适合作为新型抗菌药物用于动物或人全身系统感染可用于制备治疗感染性疾病特别是经耐药金黄色葡萄球菌、或多药耐药菌感引起的感染性疾病的药物。
(3)本发明提供的截短侧耳素类化合物还具有较沃尼妙林(Valnemulin)及瑞他妙林(Retapamulin)制备成本低的优势。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
中间体Ⅰ制备：截短侧耳素5.4g(14.27mmol)溶于30ml吡啶，冰浴至0℃左右，加入对甲苯磺酰氯2.99g(15.70mmol)，保温30℃搅拌反应2小时后加入40ml冰水淬灭反应；将反应液倒入分液漏斗，先加40ml氯仿分层，除去水相，后用浓度为2mol/L的硫酸溶液80ml洗涤有机相2次，再用饱和碳酸氢钠溶液30ml洗涤有机相2次，最后用去离子水80ml洗涤有机相2次并用无水硫酸钠干燥；旋转蒸发干有机相，往残余固体中加入15ml异丙醇并加热溶解，冷却后析出大量白色粉末，减压抽滤，滤出物用异丙醇洗涤，产物为白色粉末，将剩余液体自然挥发至干燥，得白色粉末即如式3所示结构的中间体Ⅰ，产率83.26％。
中间体Ⅱ制备：中间体Ⅰ1g(1.88mmol)溶于20ml N,N-二甲基甲酰胺，加入无水碘化钠0.31g(2.07mmol)，80℃加热回流反应1小时。取氢氧化钠0.16g(4.14mmol)加入水溶液中，将上述水溶液加入反应体系中，并加入2-氨基苯硫醇0.25g(2.07mmol)，80℃加热回流反应3小时；将反应液倒入分液漏斗中，加40ml氯仿萃取，取有机相；所得有机相旋转蒸干得混合物，经二氯甲烷复溶，将上述粗产物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚与乙酸乙酯体积比为1：1为流动相)，得到如式4所示结构的中间体Ⅱ的纯品。产率77.26％。
中间体III制备：取1g(2.06mmol)中间体Ⅱ溶于30ml二氯甲烷，取无水碳酸钾0.57g(4.12mmol)加入反应体系中，后将氯乙酰氯0.30g(2.68mmol)溶解于少量二氯甲烷中并缓慢滴加到上述反应体系中，保温30℃反应3小时；将反应液倒入分液漏斗中，加40ml氯仿萃取，并用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得有机相经过旋转蒸干得混合物，复溶并将上述粗产物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，石油醚与乙酸乙酯体积比为1：1为流动相)，得到如式5所示结构的中间体III，产率85.13％。
中间体IV制备：取1g(1.78mmol)中间体III溶于30ml四氢呋喃，0.58g(8.90mmol)叠氮化钠溶解于水溶液中，合并两者，80℃加热回流反应4小时。将反应液倒入分液漏斗中，加40ml氯仿萃取，并用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相。所得有机相经过旋转蒸干，得到如式6所示结构的中间体IV。产率73.52％。
实施例2 22-O-[2-((4-((二乙基氨基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑)乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物1)合成
取二乙胺1g(13.67mmol)溶于乙酸乙酯30ml，加入碳酸钾3.78g(27.34mmol)，然后将3-溴丙炔1.63g(13.67mmol)缓慢滴加至反应体系中，保温20℃搅拌反应3小时，将反应液倒入分液漏斗中，加40ml氯仿萃取，并用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得有机相经过旋转蒸干得具有如下结构的中间体V-1；
取中间体IV 1g(1.70mmol)和中间体V-1 0.19g(1.70mmol)混溶于10ml叔丁醇与10ml水的混合液中，加入五水合硫酸铜0.0033g(0.068mmol)及抗坏血酸钠0.0013g(0.068mmol)，保温20℃搅拌反应3小时，将反应液倒入分液漏斗中，加40ml氯仿萃取，并用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶2g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(200～300目硅胶粉为固定相，二氯甲烷与甲醇体积比为10：1为流动相)，得到产物22-O-[2-((4-((二乙基氨基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑)乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物1)的纯品。产率56.65％。
实施例3 22-O-[2-((4-((吗啉基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑)乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物2)合成
取吗啉1.19g(13.67mmol)溶于二氯甲烷30ml，加入碳酸钾3.78g(27.34mmol)，然后将3-溴丙炔1.63g(13.67mmol)缓慢滴加至反应体系中，保温25℃搅拌反应3小时，将反应液倒入分液漏斗中，加40ml氯仿萃取，并用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得有机相经过旋转蒸干得具有如下结构的中间体V-2；
取中间体IV 1g(1.70mmol)和中间体V-2 0.21g(1.70mmol)混溶于10ml叔丁醇与10ml水的混合液中，加入五水合硫酸铜0.0033g(0.068mmol)及抗坏血酸钠0.0013g(0.068mmol)，保温25℃搅拌反应3小时，将反应液倒入分液漏斗中，加40ml氯仿萃取，并用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶2g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(200～300目硅胶粉为固定相，二氯甲烷与甲醇体积比为10：1为流动相)，得到产物22-O-[2-((4-((吗啉基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑)乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物2)的纯品。产率59.85％。
实施例4 22-O-[2-((4-((4-哌啶乙醇基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑)乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物3)合成
取4-哌啶乙醇1.77g(13.67mmol)溶于吡啶30ml，加入碳酸钾3.78g(27.34mmol)，然后将3-溴丙炔1.63g(13.67mmol)缓慢滴加至反应体系中，保温30℃搅拌反应3小时，将反应液倒入分液漏斗中，加40ml氯仿萃取，并用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得有机相经过旋转蒸干得具有如下结构的中间体V-3；
取中间体IV 1g(1.70mmol)和中间体V-3 0.28g(1.70mmol)混溶于10ml叔丁醇与10ml水的混合液中，加入五水合硫酸铜0.0033g(0.068mmol)及抗坏血酸钠0.0013g(0.068mmol)，保温30℃搅拌反应3小时，将反应液倒入分液漏斗中，加40ml氯仿萃取，并用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶2g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(200～300目硅胶粉为固定相，二氯甲烷与甲醇体积比为10：1为流动相)，得到产物22-O-[2-((4-((4-哌啶乙醇基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑)乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物3)的纯品。产率55.85％。
实施例5 22-O-[2-((4-((3-哌啶甲醇基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑)乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物4)合成
取3-哌啶甲醇1.57g(13.67mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺30ml，加入碳酸钾3.78g(27.34mmol)，然后将3-溴丙炔1.63g(13.67mmol)缓慢滴加至反应体系中，保温35℃搅拌反应3小时，将反应液倒入分液漏斗中，加40ml氯仿萃取，并用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得有机相经过旋转蒸干得具有如下结构的中间体V-4；
取中间体IV 1g(1.70mmol)和中间体V-4 0.26g(1.70mmol)混溶于10ml叔丁醇与10ml水的混合液中，加入五水合硫酸铜0.0033g(0.068mmol)及抗坏血酸钠0.0013g(0.068mmol)，保温35℃搅拌反应3小时，将反应液倒入分液漏斗中，加40ml氯仿萃取，并用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶2g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(200～300目硅胶粉为固定相，二氯甲烷与甲醇体积比为10：1为流动相)，得到产物22-O-[2-((4-((3-哌啶甲醇基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑)乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物4)的纯品。产率56.89％。
实施例6 22-O-[2-((4-((4-羟基哌啶基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑)乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物5)合成
取4-羟基哌啶1.38g(13.67mmol)溶于乙酸乙酯30ml，加入碳酸钾3.78g(27.34mmol)，然后将3-溴丙炔1.63g(13.67mmol)缓慢滴加至反应体系中，保温40℃搅拌反应3小时，将反应液倒入分液漏斗中，加40ml氯仿萃取，并用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相。所得有机相经过旋转蒸干得具有如下结构的中间体V-5；
取中间体IV 1g(1.70mmol)和中间体V-5 0.24g(1.70mmol)混溶于10ml叔丁醇与10ml水的混合液中，加入五水合硫酸铜0.0033g(0.068mmol)及抗坏血酸钠0.0013g(0.068mmol)，保温40℃搅拌反应3小时，将反应液倒入分液漏斗中，加40ml氯仿萃取，并用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶2g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(200～300目硅胶粉为固定相，二氯甲烷与甲醇体积比为10：1为流动相)，得到产物22-O-[2-((4-((4-羟基哌啶基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑)乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物5)的纯品。产率56.65％。
实施例7 22-O-[2-((4-((四氢吡咯基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑)乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物6)合成
取四氢吡咯0.97g(13.67mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺30ml，加入碳酸钾3.78g(27.34mmol)，然后将3-溴丙炔1.63g(13.67mmol)缓慢滴加至反应体系中，保温40℃搅拌反应3小时，将反应液倒入分液漏斗中，加40ml氯仿萃取，并用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得有机相经过旋转蒸干得具有如下结构的中间体V-6；
取中间体IV 1g(1.70mmol)和中间体V-6 0.186g(1.70mmol)混溶于10ml叔丁醇与10ml水的混合液中，加入五水合硫酸铜0.0033g(0.068mmol)及抗坏血酸钠0.0013g(0.068mmol)，保温40℃搅拌反应3小时，将反应液倒入分液漏斗中，加40ml氯仿萃取，并用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相。即得目标产物。所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶2g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(200～300目硅胶粉为固定相，二氯甲烷与甲醇体积比为10：1为流动相)，得到产物22-O-[2-((4-((四氢吡咯基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑)乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物6)的纯品。产率51.03％。
实施例8 22-O-[2-((4-((二甲基氨基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑)乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物7)合成
取二甲胺0.616g(13.67mmol)溶于二氯甲烷30ml，加入碳酸钾3.78g(27.34mmol)，然后将3-溴丙炔1.63g(13.67mmol)缓慢滴加至反应体系中，保温40℃搅拌反应3小时，将反应液倒入分液漏斗中，加40ml氯仿萃取，并用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得有机相经过旋转蒸干得具有如下结构的中间体V-7；
取中间体IV 1g(1.70mmol)和中间体V-7 0.141g(1.70mmol)混溶于10ml叔丁醇与10ml水的混合液中，加入五水合硫酸铜0.0033g(0.068mmol)及抗坏血酸钠0.0013g(0.068mmol)，保温40℃搅拌反应3小时，将反应液倒入分液漏斗中，加40ml氯仿萃取，并用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶2g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(200～300目硅胶粉为固定相，二氯甲烷与甲醇体积比为10：1为流动相)，得到产物22-O-[2-((4-((二甲基氨基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑)乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物7)的纯品。产率55.83％。
实施例9 22-O-[2-((4-((1-甲基哌嗪基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑)乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物8)合成
取1-甲基哌嗪1.37g(13.67mmol)溶于吡啶30ml，加入碳酸钾3.78g(27.34mmol)，然后将3-溴丙炔1.63g(13.67mmol)缓慢滴加至反应体系中，保温40℃搅拌反应3小时，将反应液倒入分液漏斗中，加40ml氯仿萃取，并用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得有机相经过旋转蒸干得具有如下结构的中间体V-8。
取中间体IV 1g(1.70mmol)和中间体V-8 0.235g(1.70mmol)混溶于10ml叔丁醇与10ml水的混合液中，加入五水合硫酸铜0.0033g(0.068mmol)及抗坏血酸钠0.0013g(0.068mmol)，保温40℃搅拌反应3小时，将反应液倒入分液漏斗中，加40ml氯仿萃取，并用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得混合溶液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100-200目硅胶2g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(200～300目硅胶粉为固定相，二氯甲烷与甲醇体积比为10：1为流动相)，得到产物22-O-[2-((4-((1-甲基哌嗪基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑)乙酰胺基)苯基]硫乙酰基妙林(化合物8)的纯品。产率56.89％。
效果实施例体外抑菌实验
MIC测定方法采用美国临床和实验室标准协会(Clinical and LaboratoryStandards Institute，CLSI)制定的肉汤稀释法。实验对照药物选用沃尼妙林和瑞他妙林。沃尼妙林为截短侧耳素类抗生素，是该类抗生素中目前应用广泛的兽用抗生素，瑞他妙林则作为第一个人用截短侧耳素类抗菌药物于2007年通过美国FDA审批上市。
实验中所用的菌株为：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)ATCC 43300。
实验药液的配制：分别精密称取6.4mg目标化合物置于10mL容量瓶中，用0.25mLDMSO溶解，加入9.5mL蒸馏水，0.25mL吐温80定容，得到储备液，用0.22μm滤膜过除菌，小管分装，-20℃保存。对照药物沃尼妙林、瑞他妙林同样按照上述方法配制。
菌液的配制：取出在-20℃下保存完好的菌株接种在新MH平板上，37℃培养24小时后挑取单菌落接种在MH培养基中再次培养24小时。选取单菌落转移到无菌的生理盐水中并调整其浊度为0.5McF，此时菌液浓度为105CFU/mL。
MIC板制备：分别将目标化合物储备液(2560μg/mL)稀释4倍，得到浓度为得到浓度为640μg/mL的目标化合物溶液。取无菌96孔板，第1孔加入180μL MH肉汤培养基，第2至10孔分别加入100μL MH肉汤培养基，往第1孔加入20μL浓度为浓度为640μg/mL的抗菌药物，混匀后取100μL加入第2孔，混匀，再吸取100μL至第3孔，依次类推，第12孔吸取100μL弃去。此时各孔药物浓度依次为：64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.06、0.03μg/mL，每个浓度药物做三组平行。
接种菌液：在1至12孔各加入100μL菌液，使每孔最终菌液浓度约为5×105CFU/mL，第1孔至第12孔药物浓度分别为32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.06、0.03、0.015μg/mL。接种好的96孔板置于37℃培养箱进行培养，24小时观察菌液生长情况。
对照药物沃尼妙林、瑞他妙林、截短侧耳素、泰妙菌素同法测定以在小孔内完全抑制细菌生长的最低药物浓度为MIC，阳性对照孔(即不含药物)内细菌需明显生长。当在微量肉汤稀释法出现单一跳孔时，记录抑制细菌的最高药物浓度，如出现多处跳孔则需重复试验。
表3为MIC结果，从表中可以看出，全部目标化合物对金黄色葡萄球菌表现出较好的抗菌活性，多数化合物对金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌抗菌活性接近或优于临床上广泛使用的截短侧耳素类药物，具有良好的抑制耐药金黄色葡萄球菌活性，特别适合作为新型抗菌药物用于防治人或动物或耐药金葡或多药耐药菌引起的感染性疾病。
表3体外抑菌数据
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种具有2-氨基苯硫醇和1,2,3-三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于为式2所示化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式2所示化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物：
其中，R为
其中，R1为氢原子、烷基、羟基、氨基、巯基、羟甲基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、苯甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1～6的烷氧基中的一种；
R2为氢原子、烷基、羟基、氨基、巯基、羟甲基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、苯甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1～6的烷氧基中的一种；
R3为氢原子、烷基、羟基、氨基、巯基、羟甲基、羟乙基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、苯甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1～6的烷氧基中的一种；
R4为氢原子、烷基、羟基、氨基、巯基、羟甲基、羟乙基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、苯甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1～6的烷氧基中的一种；
R5为氢原子、烷基、羟基、氨基、巯基、羟甲基、羟乙基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、苯基、苯甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1～6的烷氧基中的一种；
R6为氢原子、烷基、羟基、氨基、巯基、羟甲基、羟乙基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、苯基、苯甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1～6的烷氧基中的一种；
R7为氢原子、烷基、羟基、氨基、巯基、羟甲基、羟乙基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、苯基、苯甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1～6的烷氧基中的一种；
R8为氢原子、烷基、羟基、氨基、巯基、羟甲基、羟乙基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、苯基、苯甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1～6的烷氧基中的一种；
R9为氢原子、烷基、羟基、氨基、巯基、羟甲基、羟乙基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、苯基、苯甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1～6的烷氧基中的一种。
2.根据权利要求1所述的具有2-氨基苯硫醇和1,2,3-三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于：
R1为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、环己基、氟、三氟甲基、苯甲基、甲氧基和乙氧基中的一种；
R2为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、环己基、氟、三氟甲基、苯甲基、甲氧基和乙氧基中的一种；
R3为氢原子、甲基、乙基、丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、氟、三氟甲基、苯甲基、甲氧基、乙氧基、脯氨酰氨基和缬氨酰氨基中的一种；
R4为氢原子、甲基、乙基、丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、氟、三氟甲基、苯甲基、甲氧基、乙氧基、脯氨酰氨基和缬氨酰氨基中的一种；
R5为氢原子、甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、氟、三氟甲基、苯基、硝基、苯甲基、甲氧基、乙氧基、脯氨酰氨基和缬氨酰氨基中的一种；
R6为氢原子、甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、氟、三氟甲基、苯基、硝基、苯甲基、甲氧基、乙氧基、脯氨酰氨基和缬氨酰氨基中的一种；
R7为氢原子、甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、氟、三氟甲基、苯基、硝基、苯甲基、甲氧基、乙氧基、脯氨酰氨基和缬氨酰氨基中的一种；
R8为氢原子、甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、氟、三氟甲基、苯基、硝基、苯甲基、甲氧基、乙氧基、脯氨酰氨基和缬氨酰氨基中的一种；
R9为氢原子、甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、氟、三氟甲基、苯基、硝基、苯甲基、甲氧基、乙氧基、脯氨酰氨基和缬氨酰氨基中的一种。
3.根据权利要求2所述的具有2-氨基苯硫醇和1,2,3-三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于：
R1为甲基，R2为甲基；
或者R1为乙基，R2为乙基；
或者R3为氢原子，R4为氢原子；
或者R5为羟基，R6为氢原子，R7为氢原子；
或者R5为羟乙基，R6为氢原子，R7为氢原子；
或者R5为氢原子，R6为羟甲基，R7为氢原子；
或者R8为甲基；
或者R9为氢原子。
4.根据权利要求1～3任一项所述的具有2-氨基苯硫醇和1,2,3-三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于：
所述的药学上可接受的盐为式2化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。
5.根据权利要求4所述的具有2-氨基苯硫醇和1,2,3-三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于：
所述的药学上可接受的盐具有如下结构式：
6.权利要求1～5任一项所述的具有2-氨基苯硫醇和1,2,3-三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法，其特征在于包含如下步骤：
(1)将截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应，得到如式3所示结构的中间体Ⅰ；
(2)将中间体Ⅰ作为原料，通过与碘化钠反应进一步活化，再与2-氨基苯硫醇在碱性条件下反应，得到如式4所示结构的中间体Ⅱ；
(3)将中间体Ⅱ作为原料，通过与氯乙酰氯进行反应，得到如式5所示结构的中间体III；
(4)将中间体III作为原料，通过与叠氮化钠进行反应，得到如式6所示结构的中间体IV；
(5)将3-溴丙炔与仲胺衍生物进行反应，得到如式7所示结构的中间体V；然后将中间体V与中间体IV进行反应，得到如式2所示结构的具有2-氨基苯硫醇和1,2,3-三氮唑侧链的截短侧耳素类化合物；
所述的中间体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和V具有式3～7结构式：
7.权利要求1～5任一项所述的具有2-氨基苯硫醇和1,2,3-三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物在制备抗菌产品中的应用。
8.根据权利要求7所述的具有2-氨基苯硫醇和1,2,3-三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物在制备抗菌产品中的应用，其特征在于：
所述的药物含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
9.一种药物组合物，其特征在于含有有效量的具有2-氨基苯硫醇和1,2,3-三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物，余量为药用辅料或其它可配伍的药物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于：
所述其它可配伍的药物，指的是以有效剂量的具有2-氨基苯硫醇和1,2,3-三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物为药物原料，再配伍其它天然药物或化学药品。
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