CN104311509A - 截短侧耳素类衍生物及其制备方法、应用 - Google Patents

截短侧耳素类衍生物及其制备方法、应用 Download PDF

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CN104311509A CN201410473248.XA CN201410473248A CN104311509A CN 104311509 A CN104311509 A CN 104311509A CN 201410473248 A CN201410473248 A CN 201410473248A CN 104311509 A CN104311509 A CN 104311509A
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尚若锋
梁剑平
张超
衣云鹏
刘宇
郭志廷
郝宝成
郭文柱
王学红
杨珍
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Lanzhou Institute of Animal Husbandry and Veterinary Medicine CAAS
Original Assignee
Lanzhou Institute of Animal Husbandry and Veterinary Medicine CAAS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms

Abstract

本发明属于化学药物领域，具体涉及截短侧耳素类衍生物及其制备方法、应用。截短侧耳素类衍生物的制备方法，包括如下步骤：步骤一、制备22-O-(4-甲苯磺酰基)氧乙酰基姆体林的粉末；步骤二、制备14-O-(碘乙酰基)姆体林；步骤三、14-O-[(2-氨基-1,3,4,-噻二唑-5基)巯乙酰基]姆体林的合成；步骤四、终产物的合成。该类化合物合成方法原料易得、价格低廉，操作简单，产物容易分离、纯化，收率高，总收率在30～38％。

Description

截短侧耳素类衍生物及其制备方法、应用
技术领域
本发明属于化学药物领域，具体涉及截短侧耳素类衍生物及其制备方法、应用。
背景技术
抗生素的发现和使用在人类历史上具有极为重要的意义。但是在过去的30年来，抗生素的广泛使用甚至滥用，引起众多细菌产生了日益严重的耐药性。由于耐药性的产生，导致本来疗效较好的药物疗效降低或者失效。尤其是引起呼吸道疾病的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎链球菌(Staphylococcuspneumoniae)和结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)等耐药菌，每年引起二百多万人的死亡，严重的危害了人类的健康。
截短侧耳素(化学结构式如图1所示)是上世纪50年代发现的天然抗生素，研究表明，该化合物及其某些衍生物对耐药的革兰氏阳性菌和支原体具有明显的抗菌活性和优良的药代动力学性质，并与其他抗生素无交叉耐药的特性。目前，已上市的截短侧耳素类药有三种：分别是泰秒菌素(tianmulin)、沃尼妙林(Valnemulin)、瑞他莫林(Retapmulin)。其中前两种药物作为兽用药物，临床上主要用于动物呼吸道疾病的治疗或预防，后一种为人用皮肤感染治疗药物。除此之外，BC-7013和BC-3205是最近几年开发的人用药物，用于细菌感染治疗，尤其是针对耐药菌的感染，目前这两种药物已经完成I期临床实验。
截短侧耳素C14的侧链是进行化学修饰的主要位点。但其酯基结构却是截短侧耳素活性的必需基团，如果将酯基水解为羟基则抗菌活性消失。因此，国内外对截短侧耳素C14的侧链的结构修饰研究一般是在保留酯基结构的前提下，在C22位进行改造，这样能够大大提高其抑菌活性和生物利用度。构效关系表明，C-14位侧链连接中性集团或酸性集团的化合物抗菌活性极低，接两个碱性中心侧链的衍生物其活性也较低。而接一个碱性中心的硫醚基侧链，其衍生物活性就会发生决定性的改进。在硫醚基的侧链中，带支链的衍生物活性要比无支链的活性强，如沃尼秒林的抗菌活性明显优于泰秒菌素。
截短侧耳素及其衍生物主要是通过抑制肽基转移酶的活性而使蛋白质合成受阻，从而达到抑菌作用。该类化合物是通过其三环核心定位在50S亚基核糖体的肽基转移酶中心，而三环核心的突出部分覆盖了结合的位点，由此直接抑制了肽键的形成。正是由于截短侧耳素的这种独特的作用原理，所以这类药物和其他药物之间不会出现交叉耐药性，尤其对耐药的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和结核分枝杆菌等有良好的抑制作用。因此，该类化合物的研制具有十分重要的意义。
目前，现有的截短侧耳素类药物仅有泰秒菌素、沃尼妙林和瑞他莫林。因此，研制新的截短侧耳素类新药物还有很大的空间。
发明内容
发明目的：本发明针对上述现有的截短侧耳素类药物较少，以期通过化学合成和结构改造，发现新的截短侧耳素类候选药物。本发明的第一个目的为公开了一种截短侧耳素类衍生物。本发明的第二个目的为公开了一种制备截短侧耳素类衍生物的方法。本发明的第三个目的为公开了一种制备截短侧耳素类衍生物的应用。
技术方案：截短侧耳素类衍生物，化学结构式如I或II：
其中：式(II)中H2N-X为中的一个。
上述截短侧耳素类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
步骤一、制备22-O-(4-甲苯磺酰基)氧乙酰基姆体林的粉末；
步骤二、制备14-O-(碘乙酰基)姆体林；
步骤三、14-O-[(2-氨基-1,3,4,-噻二唑-5基)巯乙酰基]姆体林的合成
将2-氨基-5-巯基-1,3,4,-噻二唑溶于的10％的NaOH水溶液中，并逐滴加入步骤二合成的14-O-(碘乙酰基)姆体林的THF溶液，混合溶液在0℃下搅拌2～3h，减压蒸干后，加入乙酸乙酯溶解，并用NH4Cl清洗后用蒸馏水萃取，分离有机相后用无水Na2SO4干燥过夜，过滤后滤液用硅胶柱分离获得中间体14-O-[(2-氨基-1,3,4,-噻二唑-5基)巯乙酰基]姆体林；
步骤四、终产物的合成
第一种情况：截短侧耳素侧链中含有甲苯结构的衍生物(结构式如I的化合物)的合成
将在步骤三中合成的14-O-[(2-氨基-1,3,4,-噻二唑-5基)巯乙酰基]姆体林与甲基取代的苯甲酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBt)溶于二氯甲烷(DCM)中，室温下搅拌反应36～48h，反应后混合物先用水洗去EDCI，再依次用饱和的NaHCO3溶液和蒸馏水分别洗涤，除去未反应完全的羧酸，经无水MgSO4干燥后减压蒸除DCM，再通过硅胶柱分离后获得截短侧耳素侧链中含有甲苯结构的衍生物(结构式I的化合物)；
第二种情况：截短侧耳素侧链中含有氨基的衍生物(结构式如II的化合物)的合成
先用步骤三中合成的14-O-[(2-氨基-1,3,4,-噻二唑-5基)巯乙酰基]姆体林与氨基保护的氨基酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBt)溶于二氯甲烷(DCM)中，室温下搅拌反应36～48h，反应后混合物先用水洗去EDCI，再依次用饱和的NaHCO3溶液和蒸馏水分别洗涤，除去未反应完全的羧酸，经无水MgSO4干燥后减压蒸除DCM，所得混合物在等体积比的DCM和三氟乙酸混合溶剂中搅拌20～40min，脱去保护剂后再用饱和的NaHCO3溶液洗涤，直至pH为8.0～9.0，水洗三遍后分离两相，经无水MgSO4干燥后减压蒸除DCM，再通过硅胶柱分离后获得截短侧耳素侧链中含有氨基的衍生物(结构式II的化合物)。
作为本发明中一种制备截短侧耳素类衍生物的方法的一种优选方案，上述氨基保护的氨基酸的具体制备过程如下，
将氨基酸溶于体积比为5：2的THF和蒸馏水的混合溶剂中，加入1N的NaOH水溶液，在室温搅拌的条件下缓慢滴加与氨基酸等摩尔量的BOC2O，滴加后继续反应8h，反应后在减压条件下将THF蒸干，加入乙酸乙酯洗涤，分离两相，水相中加入5％的柠檬酸酸化到pH 3～4，此时产生大量的白色沉淀，过滤并用水洗2～3次，干燥即获得氨基保护的氨基酸，
其中，所述氨基酸：THF：水：NaOH水溶液：乙酸乙酯：TFA和DCM的混合溶液的比例为1mmol：(8～10)mL：(4～5)mL：(1～1.5)mmol：(4～6)mL:(5～8)mL。
作为本发明中一种制备截短侧耳素类衍生物的方法的一种优选方案，步骤三中，14-O-(碘乙酰基)姆体林：2-氨基-5-巯基-1,3,4,-噻二唑：NaOH水溶液：THF溶液:乙酸乙酯的比例为1mmol：1.1mmol：1mmol：12mL：20mL，
所述硅胶柱分离采用石油醚：乙酸乙酯＝1:2的硅胶柱。
作为本发明中一种制备截短侧耳素类衍生物的方法的一种优选方案，步骤四中氨基保护的氨基酸为D-缬氨酸、L-缬氨酸、D-苯甘氨酸、L-苯甘氨酸中的一种。
作为本发明中一种制备截短侧耳素类衍生物的方法的一种优选方案，所述步骤四中的第一种情况，
14-O-[(2-氨基-1,3,4,-噻二唑-5基)巯乙酰基]姆体林：含甲基取代的苯甲酸：EDCI：HOBt：DCM为1mmol：1.2mmol：1.2mmol：1.2mmol：20mL，
所述硅胶柱分离采用石油醚：乙酸乙酯＝1：(0.5～2)的硅胶柱。
作为本发明中一种制备截短侧耳素类衍生物的方法的一种优选方案，所述步骤四中的第二种情况，
14-O-[(2-氨基-1,3,4,-噻二唑-5基)巯乙酰基]姆体林：氨基保护的氨基酸：EDCI：HOBt：DCM的比例为为1mmol：1.2mmol：1.2mmol：1.2mmol：1.2mmol：20mL，
所述硅胶柱分离采用乙酸乙酯：乙醇＝20:1的硅胶柱。
作为本发明中一种制备截短侧耳素类衍生物的方法的一种优选方案，上述截短侧耳素衍生物在制备抗菌药物中的应用。
有益效果：
该类化合物合成方法原料易得、价格低廉，操作简单，产物容易分离、纯化，收率高，总收率在30～38％。
附图说明
图1为截短侧耳素的化学结构式
具体实施方式：
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
截短侧耳素类衍生物，化学结构式如I或II：
其中：其中：式(II)中H2N-X为 中的一种。
一种制备上述化合物的方法，首先合成中间体—14-O-[(2-氨基-1,3,4,-噻二唑-5基)巯乙酰基]姆体林(化合物4)，再以该中间体为原料，分别合成上述化合物5a-c、6a-d。反应路线如下：
22-O-(4-甲苯磺酰基)氧乙酰基姆体林的合成
将75.7g(0.2mol)的截短侧耳素、42g(0.22mol)的对甲苯磺酰氯溶于200ml的甲基叔丁基醚中，混合物缓慢搅拌并滴入浓度为0.01mol/ml的NaOH溶液50ml。然后加热至回流，同时剧烈搅拌，10～20min后有大量的白色物质生成，再搅拌20～40min。用布氏漏斗趁热过滤，然后再分别用甲基叔丁基醚(MTBE)和蒸馏水冲洗，自然干燥后得到白色粉末状产物(2)，收率97.8％。
mp147～148℃；IR(KBr):3446,2924,2863,1732,1633,1597,1456,1371,1297,1233,1117,1035,832,664,560cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.63(d,3H,J＝6.8Hz),0.87(d,3H,J＝6.8Hz),1.11–1.15(m,1H),1.22-1.26(s,5H),1.33–1.36(m,1H),1.41–1.44(m,1H),1.46-1.50(m,5H),1.63-1.65(dd,2H,J1＝10Hz,J2＝7.2Hz),2.01–2.08(m,3H),2.21–2.29(m,3H),2.45(s,3H),3.34(d,1H,J＝6.4Hz),4.48(s,2H),5.17-5.21(d,1H,J＝8.8Hz),5.31-5.34(d,1H,J＝6.4Hz),5.75-5.78(d,1H,J＝4.2Hz),6.43(q,1H,J＝17.2Hz,10.8Hz)；7.35-7.37(d,2H,J＝4.0Hz),7.80-7.82(d,2H,J＝4.0Hz)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ216.7,164.8,145.2,138.6,132.5,129.9,127.9,117.2,74.4,70.2,64.9,57.9,45.3,44.4,43.9,41.7,36.4,35.9,34.3,30.2,26.7,26.3,24.7,21.6,16.4,14.6,11.4.。
14-O-(碘乙酰基)姆体林(3)的合成
7.2g的22-O-(4-甲苯磺酰基)氧乙酰基姆体林(13.5mmol)，溶于200mL的丙酮中，加入2.3g的KI(14mmol),回流1h后终止反应。反应混合物过滤除去不溶性的盐，将滤液浓缩至20～30mL后过滤，滤液在室温下直接重结晶出淡黄色的目标化合物5.36g。
淡黄色粉末，收率为81％，mp:117-119℃；IR(KBr):3307,2979,2933,1736,1712,1456,1417,1279,1084,1023,985,967cm-1；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(s,1H),6.41(dd,J＝17.4,11.0Hz,1H),5.70(d,J＝8.5Hz,1H),5.34(d,J＝11.0Hz,1H),5.20(dd,J＝17.4,1.1Hz,1H),3.65(d,J＝10.4Hz,1H),3.57(d,J＝10.5Hz,1H),3.35(s,1H),2.36–2.28(m,1H),2.26–2.14(m,2H),2.07(dd,J＝16.0,8.5Hz,2H),1.79–1.60(m,4H),1.57–1.47(m,2H),1.47–1.42(m,4H),1.35(dd,J＝26.4,9.7Hz,2H),1.17(s,3H),1.12(d,J＝4.3Hz,1H),0.87(d,J＝7.0Hz,3H),0.73(d,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ216.76,166.88,138.57,117.28,74.71,70.49,58.20,45.48,44.20,43.93,41.98,36.71,35.86,34.31,30.10,26.78,26.42,24.80,16.75,14.78,11.46。
14-O-[(2-氨基-1,3,4,-噻二唑-5基)巯乙酰基]姆体林的合成
将2.45g的14-O-(碘乙酰基)姆体林(5mmol)溶于60mL的THF中，将0.73g的2-氨基-5-巯基-1,3,4,-噻二唑(5.5mmol)溶于5mL 10％的NaOH中，并逐滴加入上述溶液中。混合溶液在0℃下搅拌2～3h，然后减压蒸干，加入100mL的乙酸乙酯。所得的混合物用饱和的NH4Cl洗涤，并用蒸馏水萃取3次，分离有机相后用无水Na2SO4干燥过夜，过滤后滤液用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)混合物，得到2.3g目标化合物。
白色粉末，收率92％，mp 74-75℃.；IR(KBr):3419,3330,2931,1731,1616,1507,1456,1417,1373,1282,1190,1152,1117,1019,980,953,938,916cm-1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.28(s,2H),6.08(dd,J＝17.8,11.2Hz,1H),5.52(d,J＝8.1Hz,1H),5.03(dd,J＝21.0,14.7Hz,2H),4.51(d,J＝5.9Hz,1H),4.02(q,J＝7.1Hz,1H),3.90(q,J＝16.0Hz,2H),3.45–3.32(m,2H),2.39(s,1H),2.19(dd,J＝18.8,10.8Hz,1H),2.11–1.97(m,4H),1.64(dd,J＝18.4,9.5Hz,2H),1.54–1.42(m,1H),1.36–1.21(m,6H),1.16(d,J＝7.1Hz,1H),1.08–0.94(m,4H),0.82(d,J＝6.7Hz,3H),0.59(d,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ217.08,169.73,166.70,148.89,140.68,115.39,72.63,70.27,59.75,57.23,44.95,44.14,41.51,36.33,34.00,30.10,28.70,26.60,24.47,20.75,16.09,14.51,14.08,11.5。
截短侧耳素侧链中含有甲苯结构的衍生物-化合物5a-c的合成方法
3.6mmol甲基取代苯甲酸、1.48g的14-O-[(2-氨基-1,3,4,-噻二唑-5基)巯乙酰基]姆体林(3mmol)、0.69g的EDCI(3.6mmol)、0.51g的HOBt(3.6mol)溶于60mL的DCM中，室温下搅拌36～48h。反应结束后依次用饱和NaHCO3水溶液和蒸馏水洗涤，除去未反应完全的羧酸，分离后有机相用无水Na2SO4干燥后减压蒸除DCM，再通过硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，获得纯净的化合物5a-c。
1、14-O-[(2-甲基苯甲酰基-1,3,4-噻二唑-5-基)巯乙酰基]姆体林(5a)
白色固体，收率52％，mp113-115℃.IR(KBr):υmax cm-13448,2931,1733,1676,1533,1458,1302,1151,1116,1049,893,737,666cm-1.1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.74(d,J＝7.3Hz,1H),7.48-7.42(m,1H),7.34(s,2H),6.41(q,J＝17.4,11.0Hz,1H),5.76(d,J＝8.4Hz,1H),5.30(q,J＝11.0,1.1Hz,1H),5.15(q,J＝17.4,1.2Hz,1H),3.99-3.88(t,2H),3.33(d,J＝6.3Hz,1H),2.53(s,3H),2.33-2.12(m,3H),2.08–2.01(m,2H),1.75(q,J＝14.4,2.4Hz,1H),1.62(m,J＝17.5,11.1,3.8Hz,3H),1.54-1.49(m,1H),1.45-1.36(m,4H),1.25(m,J＝14.1,12.9,9.4Hz,3H),1.17-1.07(m,4H),0.86(d,J＝7.0Hz,3H),0.70(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δppm217.03,167.11,166.78,160.81,158.32,138.92,138.58,131.89,128.51,126.24,117.47,74.75,70.53,58.56,58.24,45.57,44.84,44.07,42.00,36.82,36.10,34.56,30.52,26.96,26.52,24.95,20.60,18.54,16.87,14.97,14.32,11.59.HRMS(ESI)of C32H41N3O5S2[M+H]+calcd,612.2527；found,612.2524。
2、14-O-[(3-甲基苯甲酰基-1,3,4-噻二唑-5-基)巯乙酰基]姆体林(5b)
白色固体，收率68％，mp107-110℃.IR(KBr):υmax cm-13448,2931,1732,1671,1533,1458,1303,1152,1116,1017,735,674cm-1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.03-7.90(m,2H),7.44(d,J＝6.0,2H),6.38(q,J＝17.4,11.0,1H),5.74(d,J＝8.4,1H),5.30-5.24(m,1H),5.12(d,J＝17.4,1H),4.04-3.89(m,2H),3.32(d,J＝6.4,1H),2.45(s,3H),2.33-2.17(m,3H),2.01(t,J＝16.0,8.2,2H),1.74(q,J＝14.4,2.5,1H),1.63(t,J＝13.0,7.2,2H),1.51-1.30(m,6H),1.27-1.22(m,1H),1.15-1.05(m,4H),0.85(d,J＝7.0,3H),0.68(d,J＝7.0,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δppm217.33,167.05,165.88,161.89,158.89,139.25,134.68,131.30,129.58,129.23,126.08,117.78,75.06,70.90,58.55,45.88,45.11,44.37,42.30,37.13,36.52,34.88,30.84,27.26,26.80,25.28,21.81,17.17,15.26,11.92,1.46,0.44.HRMS(ESI)of C32H41N3O5S2[M+H]+calcd,612.2515；found,612.1506。
3、14-O-[(4-甲基苯甲酰基-1,3,4-噻二唑-5-基)巯乙酰基]姆体林(5c)
白色固体，收率55％，mp 82-85℃.IR(KBr):υmax cm-13447,2931,1733,1669,1612,1540,1457,1375,1299,1187,1116,1019,836,744cm-1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.10(d,J＝8.2,2H),7.34(d,J＝8.1,2H),6.37(q,J＝17.4,11.0,1H),5.74(d,J＝8.4,1H),5.25(d,J＝11.1,1H),5.11(d,J＝17.4,1H),4.06–3.90(m,2H),3.31(s,1H),3.20(s,1H),2.45(s,3H),2.30–2.14(m,3H),2.04(d,J＝7.0,1H),2.02–1.94(m,1H),1.73(q,J＝14.4,2.1,1H),1.61(d,J＝10.2,2H),1.51–1.33(m,6H),1.25(d,J＝15.8,1H),1.18(s,4H),1.09(d,J＝6.0,4H),0.85(d,J＝6.9,3H),0.69(d,J＝7.0,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δppm217.02,166.73,165.36,161.57,158.45,144.36,138.89,129.69,128.78,128.28,127.52,117.41,74.72,70.55,58.21,45.55,44.04,41.97,36.81,36.10,34.55,30.51,27.02,26.49,24.95,21.85,21.61,16.83,14.93,11.58.HRMS(ESI)of C32H41N3O5S2[M+H]+calcd,612.2524；found,612.2517。
截短侧耳素侧链中含有氨基的衍生物的合成方法(6a～6d)
3.6mmol氨基保护的氨基酸(为D-缬氨酸、L-缬氨酸、D-苯甘氨酸、L-苯甘氨酸中的一种)、1.48g的14-O-[(2-氨基-1,3,4,-噻二唑-5基)巯乙酰基]姆体林(3mmol)、0.69g的EDCI(3.6mmol)、0.51g的HOBt(3.6mol)溶于60mL的DCM中，室温下搅拌36～48h。反应结束后依次用饱和蒸馏水和NaHCO3洗涤，除去未反应完全的羧酸，经无水MgSO4干燥后减压蒸除DCM，，所得混合物在DCM和三氟乙酸(体积比1:1)的混合溶剂中搅拌20～40min。脱去保护剂后再用饱和的NaHCO3溶液洗涤，直至pH为8.0～9.0。水洗三遍后分离两相，经无水MgSO4干燥后减压蒸除DCM，目标化合物由过柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)，获得纯净的化合物6a-d。
将氨基取代苯甲酸溶于体积比为5：2的THF和蒸馏水的混合溶剂中，加入1N的NaOH水溶液，在室温搅拌的条件下缓慢滴加与氨基取代苯甲酸等摩尔量的BOC2O，滴加后继续反应8h左右，反应后在减压条件下将THF蒸干，加入乙酸乙酯洗涤，分离两相，水相中加入5％的柠檬酸酸化到pH 3～4，此时产生大量的白色沉淀，过滤并用水洗2～3次，干燥即获得氨基保护的取代苯甲酸。
4、14-O-[(3-甲基-2(L)氨基丙酰基-1,3,4-噻二唑-5-基)巯乙酰基]姆体林(6a)
白色固体，收率72％，mp91-93℃.IR(KBr):υmax cm-13422,2932,1733,1521,1458,1285,1152,1117,1053,1018，981,916,698.1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm6.41(dd,J＝17.4,11.0,1H),5.74(d,J＝8.5,1H),5.30(dd,J＝11.0,1.3,1H),5.16(dd,J＝17.4,1.4,1H),4.11(q,J＝7.1,1H),4.00(s,1H),3.54(d,J＝4.0,1H),3.34(d,J＝6.4,1H),2.40–2.16(m,4H),2.11–1.98(m,4H),1.73(d,J＝2.6,1H),1.69–1.56(m,3H),1.55–1.29(m,8H),1.24(t,J＝7.1,2H),1.18–1.10(m,4H),1.04(d,J＝7.0,4H),0.86(dd,J＝6.9,1.6,5H),0.71(d,J＝7.0,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δppm217.02,173.25,166.81,159.10,138.94,117.43,74.74,70.58,60.51,60.03,58.24,45.56,44.79,44.10,41.99,36.83,36.22,34.57,31.33,30.53,26.96,26.54,24.95,19.62,16.88,16.39,14.93,14.32,11.58,0.11.HRMS(ESI)of C30H46N4O5S2[M+H]+calcd,607.3128；found,607.3123。
5、14-O-[(3-甲基-2(D)氨基丙酰基-1,3,4-噻二唑-5-基)巯乙酰基]姆体林(6b)
白色固体，收率66％，mp82-85℃.IR(KBr):υmax cm-13419,2935,1731,1541,1456,1398,1296,1153,1118,1058,1018，980,915.1HNMR(400MHz,DMSO)δppm.6.49-6.37(m,1H),5.77(d,J＝8.4Hz,1H),5.32(dd,J＝11.0,5.9Hz,1H),5.18(dd,J＝17.4,5.0Hz,1H),4.18-4.08(m,1H),4.02(d,J＝2.7Hz,1H),3.59(dd,J＝42.1,4.2Hz,1H),3.35(d,J＝6.3Hz,1H),2.37-2.14(m,4H),2.07(d,J＝16.4Hz,3H),1.93(s,1H),1.82-1.73(m,1H),1.70-1.63(m,3H),1.54(d,J＝11.6Hz,1H),1.50-1.33(m,6H),1.27(t,J＝7.1Hz,1H),1.21-1.13(m,5H),1.04(dd,J＝18.6,6.9Hz,4H),0.88(dd,J＝6.9,2.2Hz,4H),0.76-0.67(m,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δppm 216.79,175.22,168.65,166.36,158.38,138.44,116.94,74.23,70.08,61.50,60.10,57.74,45.48,45.09,44.21,43.60,41.50,36.34,35.67,34.12,30.03,26.47,26.10,24.46,20.70,16.43,14.46,13.87,11.18.HRMS(ESI)of C30H46N4O5S2[M+H]+calcd,607.3131；found,607.3126。
6、14-O-[(2-(D)苯甘氨酰基-1,3,4-噻二唑-5-基)巯乙酰基]姆体林(6c)
白色固体，收率58％，mp89-91℃.IR(KBr):υmax cm-13448,2927,1730,1522,1457,1285,1153,1116,1017,937,916,698.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.43(d,J＝7.2Hz,2H),7.36–7.27(m,3H),6.42(dd,J＝17.3,11.0Hz,1H),5.72(d,J＝8.4Hz,1H),5.20(dd,J＝26.9,14.2Hz,2H),4.58(s,1H),3.35(d,J＝6.4Hz,1H),3.27–3.04(m,5H),2.37–2.28(m,1H),2.22(dd,J＝17.2,9.5Hz,2H),2.11–2.01(m,4H),1.76(t,J＝12.9Hz,1H),1.64(dd,J＝22.0,11.3Hz,2H),1.56–1.35(m,4H),1.26(dd,J＝15.6,10.8Hz,2H),1.19–1.09(m,7H),0.89(d,J＝7.0Hz,3H),0.70(t,J＝8.9Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δppm217.18,173.23,170.02,139.19,129.07,128.30,127.19,117.48,74.81,69.97,60.02,58.39,47.77,47.40,45.67,45.07,44.17,42.02,36.96,36.24,34.67,31.68,30.66,27.09,26.54,25.07,17.11,15.12,14.41,11.76.HRMS(ESI)of C32H42N4O5S2[M+H]+calcd,627.2663；found,627.2659。
7、14-O-[(2-(L)苯甘氨酰基-1,3,4-噻二唑-5-基)巯乙酰基]姆体林(6d)
白色固体，收率63％，mp86-89℃.IR(KBr):υmax cm-13447,2927,1731,1522,1457,1284,1153,1117,1018,980,938,916,699.1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.36(m,J＝13.5,9.7,4.9Hz,5H),6.39(dd,J＝17.4,11.0Hz,1H),5.73(d,J＝8.5Hz,1H),5.27(d,J＝10.9Hz,1H),5.13(dd,J＝17.4,1.5Hz,1H),4.85(s,1H),4.10(t,J＝7.1Hz,1H),3.98(s,2H),3.33(d,J＝6.4Hz,1H),2.31–2.14(m,3H),2.09–1.98(m,4H),1.72(d,J＝2.5Hz,1H),1.67–1.57(m,2H),1.52–1.39(m,5H),1.33(d,J＝13.6Hz,1H),1.25(t,J＝7.1Hz,2H),1.15–1.07(m,4H),0.85(d,J＝7.0Hz,3H),0.70(dd,J＝7.0,2.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δppm217.43,172.14,171.69,167.20,139.71,139.35,129.74,129.24,127.40,117.84,77.50,77.26,75.14,71.00,60.93,59.96,58.64,45.97,45.18,44.51,42.41,37.24,36.63,34.99(s),30.94,27.37,26.92,25.37,21.58,17.30,15.36,14.74,12.01,0.53.HRMS(ESI)ofC32H42N4O5S2[M+H]+calcd,627.2669；found,627.2661
本发明合成的截短侧耳素新衍生物(结构式如I和II)，采用琼脂稀释法对耐药的金黄色葡萄球菌和表皮球菌、大肠杆菌和芽孢杆菌的最小抑菌浓度(MIC)测定，对照药物为泰妙菌素，其结果分别见表1和表2。
表1 截短侧耳素类新衍生物对金黄色葡萄球菌、表皮球菌、大肠杆菌和无乳链球菌的最小抑菌浓度
从最小抑菌浓度和抑菌试验可以看出，在这些衍生物中，化合物6d表现出较好的抑菌活性，尤其对芽孢杆菌抑菌活性最好。化合物6d的抑菌活性与对照药物延胡索酸泰妙菌素相当。其余化合物也显示了中等的抗菌活性。
表2 截短侧耳素类新衍生物对金黄色葡萄球菌、表皮球菌、大肠杆菌和无乳链球菌的抑菌试验
单位：mm
从上表1和表2可以看出，截短侧耳素侧链末端，间位取代基团为Cl和NH2的苯基基团的抗菌活性要优于具有邻位或对位取代基团的苯基基团的抗菌活性。而间位取代基团为甲氧基的苯基基团的抗菌活性却没有在邻位或对位取代基团的抗菌活性好。
上面结合附图对本发明的实施方式做了详细说明。但是本发明并不限于上述实施方式，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种变化。

Claims (8)

1.截短侧耳素类衍生物，化学结构式如I或II：
其中：式(II)中H2N-X为中的一个。
2.如权利要求1所述截短侧耳素类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
步骤一、制备22-O-(4-甲苯磺酰基)氧乙酰基姆体林的粉末；
步骤二、制备14-O-(碘乙酰基)姆体林；
步骤三、14-O-[(2-氨基-1,3,4,-噻二唑-5基)巯乙酰基]姆体林的合成；
将2-氨基-5-巯基-1,3,4,-噻二唑溶于的10％的NaOH水溶液中，并逐滴加入步骤二合成的14-O-(碘乙酰基)姆体林的THF溶液，混合溶液在0℃下搅拌2～3h，减压蒸干后，加入乙酸乙酯溶解，并用NH4Cl清洗后用蒸馏水萃取，分离有机相后用无水Na2SO4干燥过夜，过滤后滤液用硅胶柱分离获得中间体14-O-[(2-氨基-1,3,4,-噻二唑-5基)巯乙酰基]姆体林；
步骤四、终产物的合成；
第一种情况：截短侧耳素侧链中含有甲苯结构的衍生物的合成
将在步骤三中合成的14-O-[(2-氨基-1,3,4,-噻二唑-5基)巯乙酰基]姆体林与甲基取代的苯甲酸、EDCI和HOBt溶于DCM中，室温下搅拌反应36～48h，反应后混合物先用水洗去EDCI，再依次用饱和的NaHCO3溶液和蒸馏水洗涤，除去未反应完全的羧酸，经无水MgSO4干燥后减压蒸除DCM，再通过硅胶柱分离后获得截短侧耳素侧链中含有甲苯结构的衍生物；
第二种情况：截短侧耳素侧链中含有氨基的衍生物的合成
先用步骤三中合成的14-O-[(2-氨基-1,3,4,-噻二唑-5基)巯乙酰基]姆体林与氨基保护的氨基酸、EDCI和HOBt溶于DCM中，室温下搅拌反应36～48h，反应后混合物先用水洗去EDCI，再依次用饱和的NaHCO3溶液和蒸馏水分别洗涤，经无水MgSO4干燥后减压蒸除DCM，所得混合物在等体积比的DCM和三氟乙酸混合溶剂中搅拌20～40min，脱去保护剂后再用饱和的NaHCO3溶液洗涤，直至pH为8.0～9.0，水洗三遍后分离两相，经无水MgSO4干燥后减压蒸除DCM，再通过硅胶柱分离后获得截短侧耳素侧链中含有氨基的衍生物。
3.如权利要求2所述的截短侧耳素类衍生物的制备方法，其特征在于，所述氨基保护的氨基酸的具体制备过程如下，
将氨基酸溶于体积比为5：2的THF和蒸馏水的混合溶剂中，加入1N的NaOH水溶液，在室温搅拌的条件下缓慢滴加与氨基酸等摩尔量的BOC2O，滴加后继续反应8h，反应后在减压条件下将THF蒸干，加入乙酸乙酯洗涤，分离两相，水相中加入5％的柠檬酸酸化到pH 3～4，此时产生大量的白色沉淀，过滤并用水洗2～3次，干燥即获得氨基保护的氨基酸，
其中，所述氨基酸：THF：水：NaOH水溶液：乙酸乙酯：TFA和DCM的混合溶液的比例为1mmol：(8～10)mL：(4～5)mL：(1～1.5)mmol：(4～6)mL：(5～8)mL。
4.如权利要求2所述的截短侧耳素类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤三中，14-O-(碘乙酰基)姆体林：2-氨基-5-巯基-1,3,4,-噻二唑：NaOH水溶液：THF溶液:乙酸乙酯的比例为1mmol：1.1mmol：1mmol：12mL：20mL，
所述硅胶柱分离采用石油醚：乙酸乙酯＝1:2的硅胶柱。
5.如权利要求2所述的截短侧耳素类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤四中氨基保护的氨基酸为D-缬氨酸、L-缬氨酸、D-苯甘氨酸、L-苯甘氨酸中的一种。
6.如权利要求2所述的截短侧耳素类衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤四中的第一种情况，
14-O-[(2-氨基-1,3,4,-噻二唑-5基)巯乙酰基]姆体林：含甲基取代的苯甲酸：EDCI：HOBt：DCM为1mmol：1.2mmol：1.2mmol：1.2mmol：20mL，
所述硅胶柱分离采用石油醚：乙酸乙酯＝1：(0.5～2)的硅胶柱。
7.如权利要求2所述的截短侧耳素类衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤四中的第二种情况，
14-O-[(2-氨基-1,3,4,-噻二唑-5基)巯乙酰基]姆体林：氨基保护的氨基酸：EDCI：HOBt：DCM的比例为为1mmol：1.2mmol：1.2mmol：1.2mmol：1.2mmol：20mL，
所述硅胶柱分离采用乙酸乙酯：乙醇＝20:1的硅胶柱。
8.如权利要求2至7中任意一项所述的截短侧耳素类衍生物的制备方法，其特征在于，所述截短侧耳素衍生物在制备抗菌药物中的应用。
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