CN102924350B - 截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一类新的截短侧耳素衍生物，它具有如下结构式：（I）
Figure DEST_PATH_IMAGE002
或（II）
Figure DEST_PATH_IMAGE004
，其中，在式（I）中，当n=0时，R1为Cl、CH3、OCH3或NH2；当n=1时，R1=H，R2=NH2。该类化合物对金黄色葡萄球菌、表皮球菌、大肠杆菌和无乳链球菌具有良好的抑制作用，具有邻位或对位取代基团（如Cl、CH3、OCH3或NH2）的苯基基团的抗菌活性要优于具有间位取代基团的苯基基团的抗菌活性，部分具有对位或邻位取代的芳基的化合物对表皮球菌或无乳链球菌的抗菌活性与沃尼妙林相同，可用于制备抗菌药物。该类化合物合成方法原料易得、价格低廉，操作简单，产物容易分离、纯化，收率高，总收率在35～45%。

Description

截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于抗生素药物领域，具体涉及一类侧链末端为芳基的截短侧耳素衍生物及其合成方法和应用。 
背景技术
抗生素的发现和使用在人类历史上具有极为重要的意义，抗生素不仅延长了人类寿命，而且提高了人们的生活质量。但是在过去的30年来，抗生素的广泛使用甚至滥用，引起众多细菌产生了日益严重的耐药性。由于耐药性的产生，导致本来疗效较好的药物疗效降低或者失效。尤其是引起呼吸道疾病的金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、肺炎链球菌（Staphylococcus pneumoniae）和结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）等耐药菌，每年引起二百多万人的死亡，严重的危害了人类的健康。 
截短侧耳素（化学结构见式i）是上世纪50年代发现的天然抗生素，研究表明，该化合物及其某些衍生物对耐药的革兰氏阳性菌和支原体具有明显的抗菌活性和优良的药代动力学性质，并与其他抗生素无交叉耐药的特性。目前，已上市的截短侧耳素类药有三种：分别是泰秒菌素（tianmulin）、沃尼妙林(Valnemulin)、瑞他莫林(Retapmulin)。其中前两种药物作为兽用药物，临床上主要用于动物呼吸道疾病的治疗或预防，后一种为人用皮肤感染治疗药物。除此之外，BC-7013和BC-3205是最近几年开发的人用药物，用于细菌感染治疗，尤其是针对耐药菌的感染，目前这两种药物已经完成I期临床实验。 
Figure 952679DEST_PATH_IMAGE001
式i  截短侧耳素分子结构式。 
截短侧耳素及其衍生物主要是通过抑制肽基转移酶的活性而使蛋白质合成受阻，从而达到抑菌作用。该类化合物是通过其三环核心定位在50S亚基核糖体的肽基转移酶中心，而三环核心的突出部分覆盖了结合的位点，由此直接抑制了肽键的形成。正是由于截短侧耳素的这种独特的作用原理，所以这类药物和其他药物之间不会出现交叉耐药性，尤其对耐药的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和结核分枝杆菌等有良好的抑制作用。因此，该类化合物的研制具有十分重要的意义。 
截短侧耳素C14的侧链是进行化学修饰的主要位点，构效关系表明，C-14位侧链连接中性基团或酸性基团的化合物抗菌活性极低，接两个碱性中心侧链的衍生物其活性也较低。 
发明内容
申请人经大量实验发现，在截短侧耳素侧链末端以芳基封端能使截短侧耳素具有良好的抗菌活性，当该芳基上具有对位或邻位取代基团时，具有显著高于具有间位取代基团的抗菌活性，本发明目的在于提供一类具有该特征的新的截短侧耳素衍生物，该类化合物对耐药菌如金黄色葡萄球菌和表皮球菌，以及兽医临床中常见的致病菌如大肠杆菌和无乳链球菌具有良好的抑制作用，该类化合物易于合成，具有成本低、易分离的特点。 
本发明实现上述目的所采用的技术方案如下 
截短侧耳素衍生物，具有如下结构式：
（I）
Figure 2012104270937100002DEST_PATH_IMAGE002
或（II）
Figure 932136DEST_PATH_IMAGE003
，
其中，在式（I）中，当n=0时，R1为Cl、CH3、OCH3或NH2；当n=1时，R1=H，R2=NH2。
进一步，上述截短侧耳素衍生物的制备方法，包括如下步骤： 
（1）将截短侧耳素和对甲苯磺酰氯溶于甲基叔丁基醚中，然后缓慢滴加浓度为0.01mol/ml的氢氧化钠溶液，加热回流反应，生成的白色产物趁热过滤，然后分别用甲基叔丁基醚和水洗涤所得的白色产物，干燥得到白色粉末A；
（2）将二甲基半胱胺盐酸盐溶于质量浓度为1～2%的乙醇钠乙醇溶液中，冷却至-5～2℃，再加入步骤（1）所得的白色粉末A，搅拌反应，用乙酸乙酯萃取产物，并用水洗涤，有机相用色谱柱分离或重结晶得到白色固体B；
（3）当化合物C不含伯胺或仲胺时：
先将化合物C与SOCl2混合发生酰氯化反应，然后以二氯甲烷为溶剂，将酰氯化产物与三乙胺和步骤（2）所得白色固体B进行混合，反应得到最终产物；
或者，以二氯甲烷为溶剂，将化合物C、步骤（2）所得白色固体B、N,N-二环已基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑混合反应，得到最终产物；
当化合物C含有伯胺或仲胺时：
化合物C先与二碳酸二叔丁酯反应，得到氨基保护的产物，所得氨基保护的产物在二氯甲烷溶剂中与步骤（2）所得白色固体B、N,N-二环已基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑混合反应，得到最终产物；
所述化合物C为D-苯甘氨酸、L-苯甘氨酸、2-羧酸吲哚或具有如下结构式的化合物：
Figure 2012104270937100002DEST_PATH_IMAGE004
，其中，R3为Cl、CH3、OCH3或NH2。
进一步，步骤（1）中，每毫摩尔截短侧耳素使用0.2～0.3ml的氢氧化钠溶液。 
进一步，步骤（2）的反应液先减压蒸除乙醇，再用乙酸乙酯萃取。萃取前，先除去大部分乙醇，从而节约萃取时乙酸乙酯的用量，并提高萃取效率。 
进一步，步骤（3）化合物C与二碳酸二叔丁酯的反应是将化合物C溶于四氢呋喃与水的混合溶剂中，在氢氧化钠存在下，滴加二碳酸二叔丁酯，反应得到氨基保护的产物。反应液减压蒸除四氢呋喃，再用乙酸乙酯洗涤，水相用柠檬酸调pH至3～4，析出固体，过滤、水洗、干燥即得氨基保护的产物。 
进一步，所述四氢呋喃与水的体积比为(4～2):1。 
进一步，步骤（1）中，截短侧耳素与对甲苯磺酰氯的摩尔用量比为1:(1～1.2)。 
进一步，步骤（2）中，白色粉末A与二甲基半胱胺盐酸盐的摩尔用量比为1:(1～1.2)。 
进一步，步骤（3）中，三乙胺、白色固体B与化合物C的摩尔比为（2～3）:(0.9～1.1):1。 
进一步，步骤（3）中，化合物C、白色固体B、N,N-二环已基碳二亚胺与1-羟基苯并三唑的摩尔比为（1～1.2）:1:(1～1.2):(1～1.2)。 
进一步，所述截短侧耳素衍生物在制备抗菌药物中的应用。 
上述制备方法的合成路线如下： 
Figure 711873DEST_PATH_IMAGE005
本发明所制得的截短侧耳素衍生物采用琼脂稀释法测定其对金黄色葡萄球菌、表皮球菌、大肠杆菌和无乳链球菌的最小抑菌浓度（MIC），结果如下： 
截短侧耳素衍生物采用通式：
Figure 2012104270937100002DEST_PATH_IMAGE006
表示，
Figure 169399DEST_PATH_IMAGE007
Figure 2012104270937100002DEST_PATH_IMAGE008
从上表可以看，截短侧耳素侧链末端，具有邻位或对位取代基团（如Cl、CH3、OCH3或NH2）的苯基基团的抗菌活性要优于具有间位取代基团的苯基基团的抗菌活性。另一方面，部分具有对位或邻位取代的芳基的化合物对表皮球菌或无乳链球菌的抗菌活性与沃尼妙林相同。
该类化合物合成方法原料易得、价格低廉，操作简单，产物容易分离、纯化，收率高，总收率在35～45%。 
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步详细说明。 
实施例1. 22-O-（4-甲苯磺酰基）氧乙酰基姆体林 （A） 
将75.7g（0.2mol）的截短侧耳素、42g(0.22mol)的对甲苯磺酰氯溶于200ml的甲基叔丁基醚中，混合物缓慢搅拌并滴入浓度为0.01mol/ml的NaOH溶液50ml。然后加热至回流，同时剧烈搅拌，10-20min后有大量的白色物质生成，再搅拌20-40min。用布氏漏斗趁热过滤，然后再分别用甲基叔丁基醚(MTBE)和蒸馏水冲洗，自然干燥后得到白色粉末状产物（A），收率97.8%。
mp 147～148 oC; IR (KBr): 3446, 2924, 2863, 1732, 1633, 1597, 1456, 1371, 1297, 1233, 1117, 1035, 832, 664, 560 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.63 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.87 (d, 3H, J = 6.8Hz), 1.11–1.15 (m, 1H), 1.22-1.26 (s, 5H), 1.33–1.36 (m, 1H), 1.41–1.44 (m, 1H), 1.46-1.50 (m, 5H), 1.63-1.65 (dd, 2H,J1=10Hz,J2=7.2 Hz), 2.01–2.08(m, 3H), 2.21–2.29 (m, 3H), 2.45(s, 3H), 3.34 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 4.48 (s, 2H), 5.17-5.21 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.31-5.34 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 5.75-5.78 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 6.43(q, 1H, J = 17.2 Hz, 10.8 Hz); 7.35-7.37 (d, 2H, J = 4.0 Hz), 7.80-7.82 (d, 2H, J = 4.0 Hz); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 216.7, 164.8, 145.2, 138.6, 132.5, 129.9, 127.9, 117.2, 74.4, 70.2, 64.9, 57.9, 45.3, 44.4, 43.9, 41.7, 36.4, 35.9, 34.3, 30.2, 26.7, 26.3, 24.7, 21.6, 16.4, 14.6, 11.4.。 
实施例2. 14-O-[(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)巯乙酰基]姆体林 (B） 
0.63g金属钠切成小块加入到150ml的无水乙醇中，反应后过滤掉杂质，得到质量浓度为1～2%的乙醇钠乙醇溶液，再向该溶液中加入1.89g(13.5mmol)的二甲基半胱胺盐酸盐，在室温下搅拌约1h，冷却至-5℃，加入22-O-（4-甲苯磺酰基）氧乙酰基姆体林7.2g(13.5mmol)，在冰浴中搅拌2.5h,反应后减压蒸馏大部分乙醇，加入乙酸乙酯提取，并用蒸馏水洗涤未反应的二甲基半胱胺盐酸盐和生成的对甲苯磺酸盐，向分离得到的有机相加入无水硫酸镁干燥过夜，然后用硅胶柱分离（乙酸乙酯：乙醇=10:1）或重结晶（乙酸乙酯）得到目标化合物（B）3.7g,收率为59%。
mp 154-155oC; IR (free base, KBr): 3351, 2956, 2864, 1734, 1721, 1634, 1456, 1373, 1274, 1209, 1112, 1033, 982, 955, 941, 916 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.73 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.87 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.09–1.16 (m, 1H), 1.23 (s, 6H), 1.30–1.38 (m, 2H), 1.45 (s, 1H), 1.52–1.53 (m, 7H), 1.55–1.60 (m, 1H), 1.63–1.69 (m, 2H), 1.74-1.78(q, 1H, J=0.8 Hz), 2.04–2.10 (q, 2H), 2.18-2.25(m, 2H), 2.32-2.59 (q, 1H, J=6.8 Hz), 3.09 (s, 2H), 3.13-3.17 (t, 2H, J=1.6 Hz), 3.35 (d, 1H, J=6.4 Hz), 5.17-5.22 (q, 1H, J=1.6 Hz), 5.31-5.34 (q, 1H, J = 1.2 Hz), 5.74(d, 1H, J = 8.4), 6.43-5.51 (q, 1H, J1 = 11.2 Hz, J2 = 10.8 Hz); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 216.9, 169.4, 139.0, 117.1, 74.6, 69.3, 58.2, 51.7, 48.5, 45.4, 44.7, 43.9, 41.8, 36.7, 35.9, 34.4, 31.2, 30.4, 26.8, 26.3, 26.2, 24.8, 16.8, 14.9, 11.4.。 
实施例3. 14-O-[(2-氯-苯甲酰基-2-甲基丙烷-2-基) 巯乙酰基]姆体林 （ 4a ） 
方法一：将0.78g (5mmol)的邻氯苯甲酸溶于30ml的SOCl2中，加热回流4h左右。然后减压回收未反应完的SOCl2，所得的油状物冷至室温，并加入30ml的二氯甲烷（DCM）待用。
将1.6g(3.5mmol)的14-O-[(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)巯乙酰基]姆体林和2.5g的三乙胺溶于60ml的DCM中，在0℃左右搅拌下滴加上述反应所得的油状物，滴加完后再反应3h。反应后混合物水洗2遍，并用饱和的NH4Cl溶液洗涤，分离后有机相用无水MgSO4干燥过夜，减压蒸除DCM，所得混合物用硅胶柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯（V:V） = 2:1），真空干燥即得目标化合物( 4a )，产率72%。 
方法二：将0.58g (3.7mmol)邻氯苯甲酸、14-O-[(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)巯乙酰基]姆体林1.63g(0.0035mol)、N,N-二环已基碳二亚胺（DCC）0.72g (0.004mol)和1-羟基苯并三唑（HOBt）0.47g（0.0035mol）溶于60ml的DCM中，室温下搅拌16h。过滤除去不溶性的1,3-二环已基脲（DCU），滤液先后用饱和NaHCO3溶液和饱和NH4Cl溶液洗涤，除去未反应完全的酸和胺。减压蒸除DCM，所得混合物用硅胶柱分离（石油醚：乙酸乙酯（V:V）= 2:1），真空干燥即得目标化合物( 4a )，产率66%。 
mp: 66–68 oC; IR (KBr): 3417, 2928, 2889, 1728, 1651, 1594, 1537, 1469, 1385, 1282, 1202, 1184, 1117, 1017, 980, 939, 917, 751 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.70 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.87 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.12–1.14 (m, 4H), 1.24–1.29 (t, 2H), 1.35 (s, 7H), 1.42–1.44 (d, 5H), 1.64–1.76 (m, 4H), 2.03–2.07 (d, 2H), 2.21-2.28 (d, 3H), 3.14-3.24 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.43-3.50 (t, 2H, J=6.8 Hz), 5.08-5.18 (m, 2H), 5.69(d, 1H), 6.34-6.41 (q, 1H, J1 = 10.4 Hz, J2 = 10. Hz); 7.06 (s, 1H), 7.34–7.42 (m, 2H, J=7.2 Hz), 7.65 (s, 1H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 216.9, 169.8, 166.7, 138.8, 135.4, 131.2, 130.9, 130.3, 129.9, 126.9, 117.2, 74.5, 69.9, 58.1, 48.1, 47.1, 45.4, 44.8, 43.9, 41.7, 36.7, 35.9, 34.4, 31.5, 30.4, 26.8, 26.5, 26.4, 24.8, 16.8, 14.8, 11.5.。 
实施例4. 14-O-[(3-氯-苯甲酰基-2-甲基丙烷-2-基) 巯乙酰基]姆体林  ( 4b ) 
制备方法同实施例3方法二。以间氯苯甲酸代替邻氯苯甲酸，得到14-O-[(3-氯-苯甲酰基-2-甲基丙烷-2-基) 巯乙酰基]姆体林，产率74%，mp: 92–94 oC; IR (KBr): 3323, 3084, 2924, 2863, 1718, 1649, 1567, 1538, 1454, 1369, 1292, 1238, 1144, 1117, 1015, 979, 940, 917, 883, 753, 681, 610 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.71 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.87 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.14 (s, 4H), 1.29-1.32 (d,7H), 1.45 (s, 4H), 1.60-1.63 (d, 1H), 1.65–1.68 (t, 3H), 1.75-1.78 (d, 1H), 2.06–2.18 (m, 2H), 2.20-2.25(m, 2H), 2.29-2.34 (q, 1H, J = 6.0 Hz ), 3.16-3.24 (d, 2H), 3.26-3.31 (m, 1H), 3.35 (d, 1H, J= 6.4), 3.45-3.50 (q, 1H), 5.09 (s, 1H), 5.13 (d, 1H, J = 4.0), 5.76(d, 1H, J = 8.4), 6.38-6.45 (q, 1H, J1 = 10.4 Hz, J2 = 10.8 Hz), 7.38–7.42 (t, 2H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.64-7.67 (t, 1H, J=5.6 Hz), 7.79-7.93 (m, 1H), 7.94 (s, 1H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 216.8, 170.8, 165.8, 138.7, 136.3, 134.6, 131.4, 129.8, 127.5, 125.3, 117.2, 74.5, 70.3, 58.0, 47.7, 45.4, 44.9, 43.9, 41.7, 36.6, 35.9, 34.4, 31.5, 30.3, 26.8, 26.4, 26.2, 24.8, 16.9, 14.8, 11.5.。
实施例5.14-O-[(4-氯苯甲酰基-2-甲基丙烷-2-基) 巯乙酰基] 姆体林  ( 4c ) 
制备方法同实施例3方法二。以对氯苯甲酸代替邻氯苯甲酸，得到14-O-[(4-氯-苯甲酰基-2-甲基丙烷-2-基) 巯乙酰基]姆体林，产率67%，mp: 68–70 oC; IR (KBr): 3395, 3081, 2929, 2864, 1727, 1651, 1596, 1539, 1486, 1455, 1384, 1284, 1190, 1147, 1116, 1014, 980, 938, 916, 846, 757, 678, 607 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.69 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.89 (m, 6H, J = 7.2 Hz), 1.13–1.18 (m, 4H), 1.25 (s, 4H), 1.29 (s,3H), 1.30–1.51 (m, 4H), 1.61-1.69 (m, 2H), 1.75–1.79 (q, 1H, J=2.8 Hz), 2.06–2.12 (q, 2H), 2.16-2.31(m, 3H), 3.09 (s, 2H), 3.16-3.29 (m, 3H), 3.33-3.37 (t, 1H), 3.46-3.51 (q, 1H, J= 6.4), 5.08-5.15 (t, 2H), 5.73(d, 1H, J = 8.8), 6.36-6.44 (q, 1H, J1 = 11.2 Hz, J2 = 10.8 Hz), 7.43–7.45 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.52-7.55 (t, 1H, J=6.0 Hz), 7.86-7.88 (d, 1H, J=8.4 Hz); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 216.7, 170.6, 165.9, 138.7, 137.6, 133.9, 128.7, 128.6, 117.2, 74.5, 70.3, 58.0, 47.7, 47.6, 44.9, 43.9, 41.7, 36.6, 35.9, 34.4, 31.6, 30.3, 26.8, 26.4, 26.2, 24.8, 16.9, 14.8, 11.5.。
实施例6. 14-O-[(2-甲基-苯甲酰基-2-甲基丙烷-2-基) 巯乙酰基]姆体林 ( 4d ) 
制备方法同实施例3方法二。以邻甲基苯甲酸代替邻氯苯甲酸，得到14-O-[(2-甲基-苯甲酰基-2-甲基丙烷-2-基) 巯乙酰基]姆体林，产率79%，mp: 133–134 oC; IR (KBr): 3459, 3330, 2953, 2883, 1730, 1650, 1601, 1539, 1485, 1455, 1406, 1371, 1301, 1284, 1185, 1147, 1115, 1037, 985, 940, 915, 771, 744, 723, 667 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.69 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.86 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.07–1.18 (m, 4H), 1.21-1.27 (m, 2H), 1.33 (d, 7H), 1.41 (d, 3H), 1.43-1.53 (m, 2H), 1.59–1.67 (m, 2H), 1.73-1.77(q, 1H, J=2.4 Hz), 2.06–2.08 (m, 2H), 2.12-2.32(m, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.13-3.24 (q, 2H, J = 16.0 Hz), 3.31-3.36 (q, 2H), 3.44-3.49 (q, 1H, J= 6.4), 5.09-5.16 (t, 2H), 5.69(d, 1H, J = 8.8), 6.34-6.41 (q, 1H, J1 = 11.2 Hz, J2 = 10.8 Hz), 6.79–6.82 (t, 1H), 7.20-7.24 (t, 2H), 7.30-7.34 (t, 1H), 7.48(d, 1H, J=7.6 Hz); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 216.8, 169.9, 169.8, 138.7, 136.3, 136.2, 131.0, 129.8, 126.9, 125.7, 117.1, 74.5, 69.9, 58.0, 47.5, 47.4, 45.3, 44.8, 43.9, 41.7, 36.6, 35.9, 34.4, 31.5, 30.3, 26.8, 26.4, 26.3, 24.8, 20.1, 16.8, 14.8, 11.4.。
实施例7. 14-O-[(3-甲基-苯甲酰基-2-甲基丙烷-2-基) 巯乙酰基]姆体林 ( 4e ) 
制备方法同实施例3方法二。以间甲基苯甲酸代替邻氯苯甲酸，得到14-O-[(3-甲基-苯甲酰基-2-甲基丙烷-2-基) 巯乙酰基]姆体林，产率74%，mp: 67–69 oC; IR (KBr): 3396, 3328, 2928, 2861, 1728, 1650, 1628, 1613, 1573, 1539, 1505, 1456, 1417, 1385, 1285, 1189, 1117, 1018, 980, 916, 751 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.72 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.87 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.09–1.13 (d, 4H), 1.23-1.31 (m, 7H), 1.38-1.45 (t, 3H, J=14.4), 1.49-1.78 (m, 6H), 2.03–2.32 (m, 6H), 2.40 (d, 3H), 3.15-3.30 (m, 2H), 3.34 (d, 2H, J=6.0), 3.45-3.50 (q, 1H, J= 6.4), 5.10-5.14 (t, 2H), 5.73(d, 1H, J = 8.4), 6.37-6.45 (q, 1H, J1 = 11.6 Hz, J2 = 11.2 Hz), 7.24-7.27 (t, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.80(d, 1H, J=8.0 Hz); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 216.8, 170.3, 167.1, 141.7, 138.7, 131.6, 129.1, 127.1, 117.2, 74.5, 70.1, 58.0, 47.7, 47.4, 45.3, 44.9, 43.9, 41.7, 36.6, 35.9, 34.4, 33.8, 31.5, 30.3, 26.8, 26.3, 26.2, 25.6, 24.9, 21.4, 16.8, 14.8, 11.5.。
实施例8. 14-O-[(4-甲基-苯甲酰基-2-甲基丙烷-2-基) 巯乙酰基]姆体林 ( 4f ) 
制备方法同实施例3方法二。以对甲基苯甲酸代替邻氯苯甲酸，得到14-O-[(4-甲基-苯甲酰基-2-甲基丙烷-2-基) 巯乙酰基]姆体林，产率77%，mp: 63–66 oC; IR (KBr): 3403, 2928, 2854, 1732, 1651, 1615, 1539, 1506, 1456, 1417, 1386, 1286, 1189, 1149, 1117, 1019, 980, 917, 836, 752, 667 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.73 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.88 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.15 (s, 4H), 1.25-1.33 (m, 8H), 1.38-1.53 (q, 5H), 1.61-1.79 (m, 4H), 2.05–2.33 (m, 5H), 2.42 (d, 3H), 3.15-3.35 (m, 4H), 3.47-3.52 (q, 1H, J= 6.4), 5.11-5.16 (t, 2H), 5.77(d, 1H, J = 8.4), 6.39-6.46 (q, 1H, J = 11.2 Hz), 7.34 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.68-7.74(q, 2H, J1=8.0 Hz, J1=6.0 Hz); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 216.8, 170.4, 167.4, 138.7, 138.3, 134.5, 132.1, 128.4, 127.9, 124.1, 117.2, 74.5, 70.1, 58.1, 47.7, 47.5, 45.4, 44.9, 43.9, 41.8, 36.6, 35.9, 34.4, 31.6, 30.4, 26.8, 26.4, 26.3, 24.8, 21.4, 16.9, 14.8, 11.5.。
实施例9. 14-O-[(2-甲氧基-苯甲酰基-2-甲基丙烷-2-基) 巯乙酰基]姆体林 ( 4g ) 
制备方法同实施例3方法二。以邻甲氧基苯甲酸代替邻氯苯甲酸，得到14-O-[(2-甲氧基-苯甲酰基-2-甲基丙烷-2-基) 巯乙酰基]姆体林，产率81%，mp: 60–62 oC; IR (KBr): 3389, 2931, 2878, 1732, 1650, 1600, 1537, 1483, 1463, 1373, 1285, 1241, 1183, 1116, 1021, 980, 917, 758, 656 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.70 (d, 3H, J = 5.6 Hz), 0.85 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.09-1.13 (t, 3H), 1.21-1.39 (m, 9H), 1.43-1.44 (t, 4H), 1.49-1.76 (m, 5H), 2.01–2.07 (m, 3H), 2.15-2.30 (m, 3H), 3.17-3.25 (t, 2H), 3.33 (t, 1H, J=8.0), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.98 (q, 3H), 5.08-5.21 (q, 2H), 5.73(d, 1H, J = 7.2), 6.38-6.46 (m, 1H), 7.40-7.44 (q, 1H), 8.14-8.16 (q, 1H, J1=2.0 Hz, J1=2.4 Hz), 8.48(s, 1H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 216.9, 169.1, 165.3, 157.6, 138.8, 132.6, 132.1, 121.5, 127.1, 117.0, 111.2, 74.4, 69.4, 58.1, 55.9, 47.9, 46.8, 45.3, 44.6, 43.8, 41.7, 36.6, 35.9, 34.3, 31.5, 30.3, 26.7, 26.5, 26.2, 24.7, 16.7, 14.8, 11.4.。
实施例10. 14-O-[(3-甲氧基-苯甲酰基-2-甲基丙烷-2-基) 巯乙酰基]姆体林 ( 4h ) 
制备方法同实施例3方法二。以间甲氧基苯甲酸代替邻氯苯甲酸，得到14-O-[(3-甲氧基-苯甲酰基-2-甲基丙烷-2-基) 巯乙酰基]姆体林，产率78%，mp: 59–61 oC; IR (KBr): 3400, 2931, 2857, 1729, 1651, 1583, 1537, 1485, 1463, 1372, 1287, 1244, 1189, 1117, 1037, 980, 917, 752, 689 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.71 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.87 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.08-1.13 (d, 4H), 1.23-1.27 (m, 2H), 1.30-1.31 (d, 7H), 1.45 (d, 4H), 1.48-1.54 (t, 2H), 1.60-1.65 (t, 2H), 1.74-1.78 (d, 1H), 2.03–2.11 (m, 3H), 2.18-2.31 (m, 3H), 3.16-3.34 (m, 4H), 3.46-3.51 (q, 1H), 3.86 (t, 3H), 5.09-5.14 (t, 2H), 5.74(d, 1H, J = 8.0), 6.37-6.44 (m, 1H, J1 = 11.2 Hz, J2 = 11.6 Hz), 7.04-7.06 (d, 1H), 7.34-7.38 (q, 1H), 7.45-7.49 (t, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 216.8, 170.4, 166.9, 159.8, 138.6, 136.0, 129.5, 118.9, 117.7, 117.3, 112.3, 74.5, 70.1, 58.0, 55.3, 47.7, 47.5, 45.3, 44.9, 43.9, 41.7, 36.6, 35.9, 34.4, 31.5, 30.3, 26.8, 26.4, 26.2, 24.8, 16.8, 14.8, 11.5.。
实施例11. 14-O-[(4-甲氧基-苯甲酰基-2-甲基丙烷-2-基) 巯乙酰基]姆体林 ( 4i ) 
制备方法同实施例3方法二。以对甲氧基苯甲酸代替邻氯苯甲酸，得到14-O-[(4-甲氧基-苯甲酰基-2-甲基丙烷-2-基) 巯乙酰基]姆体林，产率83%，mp: 60–63 oC; IR (KBr): 3406, 2931, 2885, 1732, 1646, 1607, 1540, 1505, 1456, 1417, 1373, 1286, 1255, 1185, 1179, 1116, 1028, 979, 938, 916, 845, 767, 610 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.71 (t, 3H, J = 6.0 Hz), 0.87 (t, 3H, J = 5.2 Hz), 1.13-1.14 (d, 4H), 1.24-1.38 (m, 9H), 1.44-1.46 (t, 4H), 1.52-1.78 (m, 4H), 2.03–2.06 (m, 3H), 2.19-2.31 (m, 3H), 3.15-3.36 (m, 4H), 3.46-3.49 (q, 1H), 3.86 (t, 3H), 5.11-5.15 (m, 2H), 5.73(s, 1H), 6.37-6.46 (m, 1H), 6.93-6.97 (q, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.87-7.89 (m, 2H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 216.8, 170.4, 166.7, 162.2, 138.7, 128.9, 126.8, 117.3, 113.7, 74.5, 70.2, 60.3, 58.1, 55.4, 47.8, 47.5, 45.4, 44.9, 43.9, 41.8, 36.6, 35.9, 34.4, 31.5, 30.4, 26.9, 26.4, 26.2, 24.8, 16.9, 14.8, 14.2, 11.5.。
实施例12. 14-O-[(2-氨基-苯甲酰基-2-甲基丙烷-2-基) 巯乙酰基]姆体林的合成 ( 5a ) 
将2.06g (0.015mol)的邻氨基苯甲酸溶于由150ml的四氢呋喃（THF）和50 ml蒸馏水的混合溶剂中，加入10ml 2 mol/L的NaOH溶液，在室温搅拌的条件下缓慢滴加3.27g（0.015mol）的二碳酸二叔丁酯((BOC)2O)，滴加后继续反应8h左右。然后终止反应，减压条件下将THF蒸干后加入80ml乙酸乙酯洗涤，分离两相。水相中加入质量浓度为5%的柠檬酸酸化到pH=3-4。此时产生大量的白色沉淀，过滤并用水洗2-3次，干燥保存备用。
将上述反应所得氨基保护的邻氨基苯甲酸0.88g (0.0037mol)、14-O-[(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)巯乙酰基]姆体林1.63g(0.0035mol)、DCC 0.72g (0.004mol)和HOBt 0.47g（0.0035mol）溶于100ml的DCM中，室温下搅拌15h。过滤除去不溶性的DCU，滤液先后用饱和NaHCO3溶液和饱和NH4Cl溶液洗涤，除去未反应完全的酸和胺。减压蒸除DCM，所得混合物在三氟乙酸(TFA)和DCM的混合溶液（VTFA：VDCM=1:1）中搅拌30min，然后分别用蒸馏水和饱和MH4Cl溶液洗涤，分离两相，有机相干燥后用硅胶柱分离（石油醚：乙酸乙酯 (V:V) = 1:1）。干燥后得到目标化合物( 5a )，产率81%。 
mp: 70–72 oC; IR (KBr): 3342, 2929, 2871, 1717, 1633, 1584, 1532, 1455, 1372, 1292, 1189, 1159, 1117, 1019, 980, 936, 916, 746 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.72 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.86 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.11-1.15 (q, 4H), 1.12-1.25 (q, 4H), 1.29-1.38 (q, 7H), 1.44-1.52 (q, 4H), 1.62–1.78 (m, 6H), 2.04-2.30 (m, 6H), 3.15-3.34 (m, 4H), 3.39-3.44 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 3.68-3.72 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 5.11-5.19 (m, 2H), 5.72(d, 1H), 6.40-6.45 (q, 1H, J1 = 11.2 Hz, J2 = 10.8 Hz ), 6.66-6.99 (m, 2H), 7.19-7.27 (m, 2H), 7.52-7.54 (q, 1H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 216.9, 170.2, 169.2, 148.8, 138.7, 132.2, 127.4, 117.3, 117.2, 116.6, 116.0, 74.5, 70.1, 58.2, 58.0, 47.6, 47.1, 45.4, 44.8, 43.9, 41.7, 36.6, 35.9, 34.4, 31.5, 30.3, 26.8, 26.4, 26.3, 24.7, 18.3, 16.8, 14.8, 11.4.。 
实施例13. 14-O-[(3-氨基-苯甲酰基-2-甲基丙烷-2-基) 巯乙酰基]姆体林 ( 5b ) 
制备方法同实施例12。以间氨基苯甲酸代替邻氨基苯甲酸，得到14-O-[(3-氨基-苯甲酰基-2-甲基丙烷-2-基) 巯乙酰基]姆体林，产率55%，mp: 77–79 oC; IR (KBr): 3380, 2931, 2873, 1726, 1666, 1586, 1537, 1487, 1454, 1372, 1285, 1201, 1138, 1017, 980, 938, 917, 748, 722 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.71 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.86 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.13 (s, 4H), 1.24-1.30 (m, 9H), 1.37-1.45 (t, 5H), 1.52-1.77 (m, 4H), 2.04-2.09 (t, 2H), 2.18-2.31 (m, 3H), 3.15-3.28(q, 3H), 3.35 (s, 1H), 3.45 (br, 1H), 5.09-5.13 (t, 2H), 5.72(d, 1H), 6.36-6.43 (q, 1H, J1 = 11.6 Hz, J2 = 11.2 Hz ), 7.03 (br, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.37-7.53 (m, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 216.9, 170.4, 138.7, 130.9, 129.6, 117.2, 74.6, 70.2, 60.4, 58.0, 47.7, 47.6, 45.4, 44.8, 43.9, 41.7, 36.6, 35.9, 34.8, 31.6, 30.5, 30.3, 26.8, 26.3, 26.2, 24.8, 19.1, 16.9, 14.8, 11.5.。
实施例14. 14-O-[(4-氨基-苯甲酰基-2-甲基丙烷-2-基) 巯乙酰基]姆体林 ( 5c ) 
制备方法同实施例12。以对氨基苯甲酸代替邻氨基苯甲酸，得到14-O-[(4-氨基-苯甲酰基-2-甲基丙烷-2-基) 巯乙酰基]姆体林，产率65%，mp: 86–85 oC; IR (KBr): 3389, 2929, 2872, 1725, 1633, 1606, 1538, 1506, 1456, 1385, 1287, 1187, 1117, 1018, 980, 917, 842, 768 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.72 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.87 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.14 (s, 4H), 1.25-1.31 (q, 9H), 1.45 (s, 4H), 1.50-1.79 (m, 5H), 2.05-2.24 (m, 5H), 2.29-2.33 (t, 1H), 3.15-3.28(m, 3H), 3.35 (s, 1H), 3.44-3.49 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 4.01 (br, 1H), 5.11-5.18 (t, 2H), 5.73(d, 1H), 6.39-6.46 (q, 1H, J1 = 10.8 Hz, J2 = 11.2 Hz ), 6.67-6.69 (d, 2H), 7.16-7.19 (t, 1H), 7.71-7.74 (d, 2H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 216.8, 170.2, 166.9, 149.6, 138.7, 128.8, 124.1, 117.3, 114.1, 74.5, 70.1, 58.1, 53.8, 47.8, 47.4, 45.4, 44.9, 43.9, 41.8, 36.6, 35.9, 34.4, 31.5, 30.4, 29.2, 26.8, 26.4, 26.3, 24.8, 16.9, 14.8, 11.5.。
实施例15. 14-O-[(D-苯甘酰基-2-甲基丙烷-2-基) 巯乙酰基]姆体林 ( 5d ) 
制备方法同实施例12。以D-苯甘氨酸代替邻氨基苯甲酸，得到14-O-[(D-苯甘酰基-2-甲基丙烷-2-基) 巯乙酰基]姆体林，产率79%，mp: 59–61 oC; IR (KBr): 3373, 2891, 1731, 1667, 1519, 1455, 1415, 1385, 1282, 1190, 1117, 1018, 981, 954, 917, 699 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.72 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.11-1.18 (q, 10H), 1.24-1.39 (m, 5H), 1.44 (d, 4H), 1.48-1.56 (t, 2H), 1.61-1.69 (q, 2H), 1.78 (d, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.08 (d, 2H), 2.14-2.26 (m, 2H), 2.31-2.34 (t, 1H), 3.04-3.30(m, 9H), 3.36 (d, 1H), 4.59 (s, 1H), 5.16-5.26 (q, 2H), 5.72(d, 1H), 6.39-6.46 (q, 1H, J1 = 10.8 Hz, J2 = 11.2 Hz ), 7.29-7.36 (m, 3H), 7.43-7.45 (d, 2H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 216.9, 169.8, 138.9, 128.8, 128.0, 126.9, 117.2, 74.6, 69.7, 58.1, 47.5, 47.1, 45.4, 44.8, 43.9, 41.8, 36.7, 35.9, 34.4, 31.4, 30.4, 26.8, 26.3, 26.2, 24.8, 16.8, 14.9, 11.5.。
实施例16. 14-O-[(L-苯甘酰基-2-甲基丙烷-2-基) 巯乙酰基]姆体林 ( 5e ) 
制备方法同实施例12。以L-苯甘氨酸代替邻氨基苯甲酸，得到14-O-[(L-苯甘酰基-2-甲基丙烷-2-基) 巯乙酰基]姆体林,产率: 79%; mp: 62–64 oC; IR (KBr): 3376, 22930, 1731, 1669, 1522, 1456, 1417, 1387, 1282, 1190, 1117, 1019, 981, 954, 917, 699 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.70 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.89 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.15-1.23 (t, 14H), 1.44-1.54 (t, 5H), 1.63-1.79 (q, 4H), 1.99-2.09 (t, 3H), 2.23-2.32 (t, 7H), 3.06-3.25(m, 4H), 3.35 (d, 1H), 4.56 (s, 1H), 5.14-5.26 (q, 2H), 5.72(d, 1H), 6.39-6.46 (q, 1H, J1 = 10.8 Hz, J2 = 11.2 Hz ), 7.27-7.33 (q, 3H), 7.43-7.44 (d, 2H), 7.63 (s, 1H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 216.9, 173.0, 169.6, 138.9, 128.7, 127.9, 126.8, 117.1, 74.5, 69.6, 59.9, 58.1, 47.4, 47.0, 45.4, 44.7, 43.8, 41.7, 36.6, 35.9, 34.4, 31.4, 30.3, 29.6, 26.8, 26.3, 26.2, 24.8, 16.8, 14.8, 11.5.。
实施例17. 14-O-[(2-吲哚酰基-2-甲基丙烷-2-基) 巯乙酰基]姆体林 ( 5f ) 
制备方法同实施例12。以2-羧酸吲哚代替邻氨基苯甲酸，得到14-O-[(2-吲哚酰基-2-甲基丙烷-2-基)巯乙酰基]姆体林，产率71%，mp: 116–119 oC; IR (KBr): 3327, 2927, 2851, 1731, 1627, 1573, 1549, 1456, 1419, 1374, 1308, 1282, 1189, 1116, 1017, 979, 938, 946, 919, 705, 756, 747, 681, 617 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.77 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.88 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.7 (s, 3H), 1.33-1.35 (d, 7H), 1.49 (s, 4H), 1.53-1.79 (m, 6H), 2.05-2.26 (m, 4H), 2.31-2.36 (t, 1H), 3.20-3.27(t, 2H), 3.32-3.38 (m, 2H), 3.49-3.54 (t, 1H), 5.15-5.24 (q, 2H), 5.80(d, 1H), 6.46-6.53 (q, 1H, J1 = 11.2 Hz, J2 = 10.8 Hz ), 7.10 (d, 1H), 7.13-7.17 (t. 1H), 7.31 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.65-7.69 (t, 2H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 216.7, 170.8, 138.8, 130.9, 127.8, 124.4, 121.9, 120.6, 117.4, 111.9, 102.5, 74.6, 70.4, 58.1, 47.7, 47.6, 45.4, 44.9, 44.0, 41.8, 36.7, 36.0, 34.4, 31.6, 30.4, 26.9, 26.4, 26.3, 24.8, 16.9, 14.9, 14.2, 11.5。

Claims (2)

1.截短侧耳素衍生物，其特征在于，具有如下结构式：
（I）
其中，在式（I）中，R1为CH3、OCH3或NH2。
2.权利要求1所述截短侧耳素衍生物的应用，其特征在于：在制备抗无乳链球菌药物中的应用。
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