CN102675173B - 一种盐酸沃尼妙林的化学合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种动物专用抗生素盐酸沃尼妙林的化学合成方法，以精制截短侧耳素为原料，经对甲苯磺酰氯磺化后，与二甲基半胱胺盐酸盐反应，制得截短侧耳素二甲基半胱胺取代物；另外由D-缬氨酸、乙酰乙酸甲酯和氢氧化钾反应制得（R）-2-（1-甲氧羰基-2-烯丙基）氨基-3-甲基丁酸钾，经氯甲酸乙酯活化后与截短侧耳素二甲基半胱胺取代物反应，最后通过调节pH值，经反相萃取后，冻干得盐酸沃尼妙林。本方法优点如下：对原料截短侧耳素的精制，对有效去除产品中的杂质和简化纯化过程从源头上提供了保证；使用氯甲酸乙酯来活化D-缬氨酸的羧基，使反应更加容易进行；最后通过调节pH，经反相萃取后冻干得产品，质量稳定，纯度高。
Description
技术领域
本发明属于抗生素的半合成技术领域，具体涉及一种动物专用抗生素盐酸沃尼妙林的化学合成方法。
背景技术
盐酸沃尼妙林(Valnemulin hydrochloride)的化学名称为：[[2-[[(2R)-2-氨基-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-1，1-二甲基乙基]硫基]乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-6-乙烯基十氢-5-羟基-4，6，9，10-四甲基-1-氧代-3a，9-丙醇-3aH-环戊二烯并环辛烯-8-基酯盐酸盐，化学结构式如1所示。分子量为601.28，性状为白色非结晶粉末，有强吸湿性，溶于水、乙醇，在甲基叔丁基醚中几乎不溶，熔点为174-177℃。
盐酸沃尼妙林是新一代截短侧耳素类半合成抗生素，属二萜烯类，与泰妙菌素属同一类药物，是动物专用抗生素。主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染。1999年由欧共体批准用于预防与治疗由猪痢疾短螺旋体感染引起的猪痢疾和由肺炎支原体感染引起的猪地方性肺炎，是第一个全欧洲批准的兽用药物预混剂，被列为兽用处方药。2010年9月9日，农业部1457号公告批准我国研制的盐酸沃尼妙林原料及预混剂被农业部批准为国家二类新兽药。因此，在我国兽医临床上具有广阔的应用前景。
盐酸沃尼妙林的化学合成方法已经有很多文献报道。其中大部分都是以截短侧耳素为原料，经过对甲苯磺酰氯磺化、与二甲基半胱胺盐酸盐反应，然后再与氨基被保护、羧基被活化的的D-缬氨酸反应，最后经水解生成盐酸沃尼妙林。
中国专利CN102225905A公开了一种制备盐酸沃尼妙林的方法，它是将截 短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应后，经1-氨基-2-甲基丙-2-硫醇盐酸盐取代，得到(2-氨基-1，1-二甲基乙基)巯基〕乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-6-乙烯基十氢-5-羟基-4，6，9，10-四甲基-1-氧代-3a，9-丙醇-3aH-环戊二烯并环辛烯-(4H)-8基酯备用；另用D-缬氨酸和乙酰乙酸甲酯反应后，与氯乙酸异丁酯成酸酐，再与(2-氨基-1，1-二甲基乙基)巯基〕乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-6-乙烯基十氢-5-羟基-4，6，9，10-四甲基-1-氧代-3a，9-丙醇-3aH-环戊二烯并环辛烯-(4H)-8基酯成酰胺后用盐酸脱保护，制得盐酸沃尼妙林，此过程以乙醚为溶剂，吗啉为催化剂。在这条路线中，使用了氯乙酸异丁酯来活化缬氨酸的羧基，增加了活化的难度，在最后一步反应中又使用了乙醚作为溶剂，乙醚沸点低易燃易挥发，在操作上危险性有所增加。
中国专利CN101318921A也开了一种沃尼妙林的制备方法，包括以下步骤：(1)氯化截短侧耳素制备：以截短侧耳素为原料，与HCl反应，将其转化为氯化截短侧耳素；(2)N-烯丙氧羰基缬氨酸的制备：以缬氨酸为原料，将其与氯甲酸烯丙酯反应，获得氨基被保护的N-烯丙氧羰基缬氨酸；(3)1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基缬氨酰氨基)乙硫醇的制备：N-烯丙氧羰基缬氨酸与草酰氯反应获得酰氯，然后酰氯与1，1-二甲基-2-氨基乙硫醇反应获得中间体1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基缬氨酰氨基)乙硫醇；(4)沃尼妙林的制备：1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基缬氨酰氨基)乙硫醇与氯化截短侧耳素反应，获得氨基被保护的沃尼妙林，在钯碳催化加氢下去保护得沃尼妙林。该方法的缺点是在氯化截短侧耳素时使用了HCl的甲醇溶液，增加了对设备的腐蚀性；在脱烯丙基保护基时使用了钯碳催化剂，钯碳价格太高且不易回收，从而提高了最终产品的成本。
起始原料截短侧耳素是由高等真菌担子菌纲侧耳属菌种经深层培养产生的一种主要对革兰氏阳性菌和支原体有活性的抗菌物质。作为一种半合成物质的前体，其含量和杂质对合成的盐酸沃尼妙林质量标准有重大影响。重结晶能够有效去除杂质和提高含量，从而对有效去除盐酸沃尼妙林中的杂质和简化纯化过程从源头上提供了保证。
发明内容
为解决现有的盐酸沃尼妙林合成过程中存在的诸多不足之处，本发明的目的在于提供了一种新的盐酸沃尼妙林的化学合成方法。
本发明的目的通过以下技术方案得以实现：
一种盐酸沃尼妙林的化学合成方法，其发明构思如下：以精制的截短侧耳素为原料，经对甲苯磺酰氯磺化后，与二甲基半胱胺盐酸盐反应，制得截短侧耳素半胱胺取代物；另外由D-缬氨酸、乙酰乙酸甲酯和氢氧化钾反应制得(R)-2-(1-甲氧羰基-2-烯丙基)氨基-3-甲基丁酸钾，经氯甲酸乙酯活化后与截短侧耳素半胱胺取代物反应，最后通过调节pH值，经反相萃取后，冻干得盐酸沃尼妙林。其合成路线如下所示：
与现有技术相比，本发明具有以下优点和效果：
(1)对起始原料截短侧耳素进行了精制，对有效去除盐酸沃尼妙林中的杂质和简化纯化过程从源头上提供了保证；
(2)使用氯甲酸乙酯来活化D-缬氨酸的羧基，使反应更加容易进行；
(3)最后一步反应通过调节pH值，经反相萃取后再冻干得产品盐酸沃尼妙林，产品质量稳定，含量高，适于工业化条件下的扩大生产。
具体实施方式
下面申请人将结合具体的实施例对本发明的方法加以详细说明，以便本领域的技术人员对本发明有更进一步的理解，但以下实施例不以任何方式解释为对本发明保护范围的限制。
实施例1：
一种盐酸沃尼妙林的化学合成方法，步骤如下：
(1)截短侧耳素的精制
先将截短侧耳素250g溶于甲基叔丁基醚2000mL中，搅拌溶清。然后加入活性炭50g，室温搅拌3h进行脱色，过滤掉活性炭，滤液加热浓缩至约500mL时有大量晶体析出，停止加热，冷却至室温，然后继续搅拌4h。晶体经离心后，烘干得到截短侧耳素精品220g(收率88％)。
(2)对甲苯磺酰基截短侧耳素(3)的合成
将对甲苯磺酰氯20g(0.105mol)溶于甲基叔丁基醚300mL，搅拌溶清后，再加入步骤(1)制备的截短侧耳素精品40g(0.105mol)，滴加30％的NaOH溶液15mL(0.11mol)，滴完升温回流反应3h，然后冷却至室温，过滤得固体，烘干得对甲苯磺酰基截短侧耳素55g(收率98％)。
(3)截短侧耳素二甲基半胱胺取代物(5)的合成
将步骤(2)合成的对甲苯磺酰基截短侧耳素16g(0.03mol)溶于乙酸乙酯200mL，待溶清后，加入二甲基半胱胺盐酸盐4.25g(0.03mol)，再加入氢氧化钠2.4g(0.06mol)，保持温度在50-55℃反应10h。反应完成后，加入硼酸10g，反应30min。过滤后，弃去滤渣，滤液浓缩至干，烘干得截短侧耳素二甲基半胱胺取代物12.7g(收率91％)。
(4)(R)-2-(1-甲氧羰基-2-烯丙基)氨基-3-甲基丁酸钾(6)的合成
将氢氧化钾9g(0.16mol)溶于异丙醇300mL中，搅拌溶清后，加入D-缬氨酸16g(0.136mol)和乙酰乙酸甲酯17mL(0.157mol)，搅拌回流反应3h后，浓缩至约120mL时有大量固体析出，停止加热，冷却至室温，继续搅拌1h。过滤得固体，烘干得到(R)-2-(1-甲氧羰基-2-烯丙基)氨基-3-甲基丁酸钾33g(收率95.4％)。
(5)盐酸沃尼妙林(1)的合成
将步骤(4)合成的(R)-2-(1-甲氧羰基-2-烯丙基)氨基-3-甲基丁酸钾20g(0.079mol)和N-甲基吗啉8.8mL(0.08mol)溶于甲基叔丁基醚240mL，搅拌溶解，滴加氯甲酸乙酯8mL(0.084mol)，加入步骤(3)合成的截短侧耳素二甲基半胱胺取代物(5)33g(0.071mol)，控制温度在20℃，反应4h。反应完成后，加入纯水250mL搅拌，用2M盐酸调节pH值恒定在2-2.5之间，搅拌反应5h后，静止分层。收集水层，弃去甲基叔丁基醚层，水层依次用二氯甲烷30mL、乙酸乙酯30mL、甲基叔丁基醚30mL各萃取一次后，最后收集的水层在真空下 抽干残留的有机溶剂后，冻干得到盐酸沃尼妙林39.3g(收率92.1％)，总收率为69％，产品待检测。
(6)产品质量检测
参考进口兽药标准欧洲药典(EP6.0)标准对本工艺路线合成的盐酸沃尼妙林进行了质量检测，检测结果如下表所示：
| 项目 | 欧洲药典(EP6.0)标准 | 实施例1合成的盐酸沃尼妙林产品 |
| 性状 | 应为白色或淡黄色非结晶性粉末 | 本品为白色非结晶粉末 |
| 酸度 | 3.0-6.0 | 4.3 |
| 比旋度 | +15.5°-+18.0° | +16.4° |
| 水分 | ≤4.0％ | 14％ |
| 含量测定 | 96.0％-102.0％ | 97.8％ |
| 有关物质 | 杂质总和≤3.0％ | 1.6％ |
从结果可以看出，采用本合成工艺路线可以生产出含量高、杂质少的合格的盐酸沃尼妙林原料药。
Claims (1)
1.一种盐酸沃尼妙林的化学合成方法，步骤如下：
（1）截短侧耳素的精制
先将截短侧耳素250g溶于甲基叔丁基醚2000mL中，搅拌溶清，然后加入活性炭50g，室温搅拌3h进行脱色，过滤掉活性炭，滤液加热浓缩至500mL时有大量晶体析出，停止加热，冷却至室温，然后继续搅拌4h，晶体经离心后，烘干得到截短侧耳素精品；
（2）对甲苯磺酰基截短侧耳素的合成
将对甲苯磺酰氯20g溶于甲基叔丁基醚300mL，搅拌溶清后，再加入步骤（1）制备的截短侧耳素精品40g，滴加30%的NaOH溶液15mL，滴完升温回流反应3h，然后冷却至室温，过滤得固体，烘干得对甲苯磺酰基截短侧耳素；
（3）截短侧耳素二甲基半胱胺取代物的合成
将步骤（2）合成的对甲苯磺酰基截短侧耳素16g溶于乙酸乙酯200mL，待溶清后，加入二甲基半胱胺盐酸盐4.25g，再加入氢氧化钠2.4g，保持温度在50-55℃反应10h，反应完成后，加入硼酸10g，反应30min，过滤后，弃去滤渣，滤液浓缩至干，烘干得截短侧耳素二甲基半胱胺取代物；
（4）（R）-2-（1-甲氧羰基-2-烯丙基）氨基-3-甲基丁酸钾的合成
将氢氧化钾9g溶于异丙醇300mL中，搅拌溶清后，加入D-缬氨酸16g和乙酰乙酸甲酯17mL，搅拌回流反应3h后，浓缩至120mL时有大量固体析出，停止加热，冷却至室温，继续搅拌1h，过滤得固体，烘干得到（R）-2-（1-甲氧羰基-2-烯丙基）氨基-3-甲基丁酸钾；
（5）盐酸沃尼妙林的合成
将步骤（4）合成的（R）-2-（1-甲氧羰基-2-烯丙基）氨基-3-甲基丁酸钾20g和N-甲基吗啉8.8mL溶于甲基叔丁基醚240mL，搅拌溶解，滴加氯甲酸乙酯8mL，加入步骤（3）合成的截短侧耳素二甲基半胱胺取代物33g，控制温度在20℃，反应4h，反应完成后，加入纯水250mL搅拌，用2M盐酸调节pH值恒定在2-2.5之间，搅拌反应5h后，静止分层，收集水层，弃去甲基叔丁基醚层，水层依次用二氯甲烷30mL、乙酸乙酯30mL、甲基叔丁基醚30mL各萃取一次后，最后收集的水层在真空下抽干残留的有机溶剂后，冻干得到盐酸沃尼妙林。
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