CN109422660A - 盐酸美法仑晶型及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及盐酸美法仑的晶型及其制备方法与应用，所述的制备方法操作便捷，反应周期短、反应用有机溶剂少从而减少三废环境污染、反应条件温和可控、反应产物收率高、纯度高。所制备得到的晶型可用于治疗多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞和粒细胞型白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤。

Description

盐酸美法仑晶型及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及盐酸美法仑晶型及其制备方法和应用。
背景技术
4-[双(2-氯乙基)-氨基-]-L-苯丙氨酸盐酸盐，又名盐酸美法仑，是已知的抗肿瘤药，其化学结构式如下：
1964年1月17日，2mg美法仑片剂在美国上市，其活性成分为美法仑；1992年11月18日，盐酸美法仑注射剂ALKERAN在美国上市，活性成分为美法仑盐酸盐。由于苯丙氨酸基团的存在，其易于进入肿瘤细胞内发生作用，从而有效地抑制和阻止恶性肿瘤细胞的增生和成熟。美法仑及其盐酸一盐的应用十分广泛，可用于多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞和粒细胞型白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤。
专利文献US3032584A记载了美法仑化合物的制备方法，以4-硝基苯丙氨酸或L-4-硝基苯丙氨酸为原料合成美法仑。在该合成方法中，首先要对原料的氨基酸部分进行保护(乙酯化保护羧基；苯酐保护氨基)得到一个较稳定的全保护物，将对位的硝基部分修饰后，再通过加氢气还原，羟乙基化，氯化三步反应得到美法仑的有效基团氮芥，最后采用盐酸回流的方法对氨基酸部分进行脱保护，得到盐酸美法仑I型晶型产品。
根据目前已有的文献报道，尚未有文献记载美法仑的II型晶型及其制备方法。
发明内容
本发明的第一方面涉及化合物1即盐酸美法仑的II型多晶合物，该II型具有如图2所示的X-粉末衍射图谱,其熔点为186.2℃。
本发明的第二方面涉及盐酸美法仑的II型多晶合物的制备方法，包括：将4-[双(2-氯乙基)-氨基-]-L-苯丙氨酸与N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚按投料量1g：1～3ml：1～3ml混合，加热至温度不高于80℃，加入盐酸水溶液搅拌反应至反应完毕，并冷却到0～30℃，搅拌结晶，过滤、干燥，即得，其中所述盐酸水溶液与4-[双(2-氯乙基)-氨基-]-L-苯丙氨酸摩尔当量比为0.9～2.0：1摩尔当量，优选1.3～1.5:1摩尔当量。
本发明所述的II型多晶合物的制备方法，所述的加热温度优选为35～70℃，优选约45～60℃。
本发明所述的II型多晶合物的制备方法，其中所述的盐酸水溶液的浓度为为5mol/L～12mol/L，优选为5～11mol/L，进一步优选为6～10m mol/L。
本发明所述的II型多晶合物的制备方法，所述的干燥的方式选择为真空干燥，干燥的温度为30～50℃，优选35～45℃
本发明所述的II型多晶合物的制备方法，所述的4-[双(2-氯乙基)-氨基-]-L-苯丙氨酸与N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚按投料量1g：1～2ml：1～2ml，搅拌反应10～20min，冷却温度为5～15℃，搅拌结晶的时间为1-3h，优选为1h。
本发明的第三方面涉及的化合物1即盐酸美法仑的I型多晶合物的制备方法，该I型多晶物在于具有在约20.56埃的X-粉末衍射图d面间距(CuKa)。具备以下物理性质：X射线粉末衍射的d面间距(CuKa)：20.568，10.403，6.972，6.816，5.942，5.244，5.025，4.521，4.240，4.035，3.819，3.698，3.637，3.565，3.507，3.380，3.208，3.158，3.064，3.006，2.900，2.821，2.778，2.749，2.633，2.547，2.518，2.476，2.392，2.317，2.291。进一步至少一个在以下数值周围的X-粉末衍射图d面间距(CuKa)：10.40，6.97，6.82，5.94，5.24，5.02，4.52，4.24，4.04，3.82，3.70，3.64，3.56，3.50，3.38，3.20，3.16，3.06，3.00，2.90，2.82，2.78，2.75，2.63，2.54，2.52，2.47，2.39,2.32或2.29埃。特别的，本发明所述的I晶型具有如图1的X粉末衍射图谱。
本发明所述的盐酸美法仑的I型多晶型物的制备方法，包括：将4‐[双(2‐氯乙基)‐氨基‐]‐L‐苯丙氨酸与有机溶剂按1g：1～10ml的投料比混合，加热至温度不高于70℃，加入盐酸至反应完毕，并冷却到0～30℃，过滤、干燥，即得。
本发明所述的盐酸美法仑I型多晶型物的制备方法，其中4‐[双(2‐氯乙基)‐氨基‐]‐L‐苯丙氨酸与有机溶剂的投料比优选为1g：1.8～8ml。
本发明所述的盐酸美法仑I型多晶型物的制备方法，所述的加热温度优选为35～70℃，优选约45～60℃，室温为20～25℃；所述的冷却温度是指低至约0～30℃，并优选5～15℃。
本发明所述的盐酸美法仑I型多晶型物的制备方法，所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙酸乙酯、异丙醚、正庚烷、的一种或几种。
本发明所述的盐酸美法仑I型多晶型物的制备方法，所述盐酸的浓度为6mol/L～12mol/L,优选的浓度为10～12mol/L；加入的当量为4-[双(2-氯乙基)-氨基-]-L-苯丙氨酸的0.9～2.0摩尔当量，优选1.3～1.5摩尔当量。
本发明所述的盐酸美法仑I型多晶型物的制备方法，所述的干燥的方式选择为真空干燥，干燥的温度为30～50℃，优选35～45℃。
本发明的第四方面涉及无毒、含有效治疗量的化合物1的II型多晶型合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明的的第五方面涉及治疗多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞和粒细胞型白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向病人提供无毒、治疗有效量的化合物1的I型及II型多晶型合物。
本发明的第六方面，涉及一种盐酸美法仑的多晶型物的制备方法，包括：将4‐[双(2‐氯乙基)‐氨基‐]‐L‐苯丙氨酸与有机溶剂按1g：1～10ml优选1g：1.8～8ml的投料比混合，加热至温度不高于85℃，特别是不高于70℃，加入盐酸至反应完毕，并冷却到0～30℃，过滤、干燥，即得。所述多晶型物包括晶型I或晶型II。
本发明所述的盐酸美法仑的多晶型物的制备方法，所述的加热温度优选为35～70℃，优选约45～60℃，室温为20～25℃；所述的冷却温度是指低至约0～30℃，并优选5～15℃。
本发明所述的盐酸美法仑的多晶型物的制备方法，所述所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙酸乙酯、异丙醚、正庚烷、N,N-二甲基甲酰胺和甲基叔丁基醚的一种或几种；当有机溶剂选自两种成分时，极性大的成分与极性小的成分其体积比选自4～12；8，优选自6～10；8。优选的组合为甲醇-异丙醚、乙酸乙酯-正庚烷、N,N-二甲基甲酰胺-甲基叔丁基醚。
本发明所述的盐酸美法仑的多晶型物的制备方法，所述所述的盐酸的浓度为6mol/L～12mol/L,优选的浓度为10～12mol/L；加入的当量为4-[双(2-氯乙基)-氨基-]-L-苯丙氨酸的0.9～2.0摩尔当量，优选1.3～1.5摩尔当量。
本发明所述的盐酸美法仑的多晶型物的制备方法，所述所述的干燥的方式选择为真空干燥，干燥的温度为30～50℃，优选35～45℃。
本发明所述的制备方法的有益效果是：操作便捷、反应周期短、反应用有机溶剂少从而减少三废环境污染、反应条件温和可控、具有良好的稳定性、反应产物收率高、纯度高。
附图说明
附图1为盐酸美法仑的I型多晶合物的X-射线粉末衍射图
附图2为盐酸美法仑的II型多晶合物X-射线粉末衍射图
具体实施方式
本发明将于下文通过实施例更加详细的描述，这些实施例示例性地用于进一步说明，且不应当视为对本发明的限制。
本发明所述的美法仑盐酸盐的制备路线如下；
其中化合物2参考专利US3032584制备得到。
实施例1：I型多晶合物
式2化合物(1g)和8ml无水乙醇混合搅拌，加热至60℃，加入浓盐酸，搅拌30min，自然冷却至室温，并降温至15℃，搅拌2h后，过滤，真空干燥(30℃)后得到0.72g化合物1的I晶型多晶合物，收率为79.2％，HPLC纯度99.6％。
实施例2：I型多晶合物
式2化合物(5g)和10ml无水甲醇、8ml异丙醚混合搅拌，加热至65℃，加入6mol/L的盐酸水溶液(1.0摩尔当量)，搅拌15min，让其自然冷却至室温，并降温至10℃，搅拌1h后，过滤，真空干燥(50℃)得到4.02g化合物1的I晶型多晶合物，收率为81.7％，HPLC纯度为99.7％。
实施例3：I型多晶合物
式1化合物(10g)和20ml乙酸乙酯、80ml正庚烷混合搅拌，加热至65℃，加入10mol/L的盐酸水溶液(1.1摩尔当量)，搅拌15min，让其自然冷却至室温，并降温至10℃，搅拌2h后，过滤，真空干燥(40℃)得到8.26g化合物1的I晶型多晶合物，收率为83.7％，HPLC纯度为99.7％。
实施例4：II型多晶合物
式1化合物(5g)和6mlN,N-二甲基甲酰胺、8ml甲基叔丁基醚混合搅拌，加热至75℃，加入1.1摩尔当量的10mol/L的盐酸水溶液，搅拌15min，让其自然冷却至室温，并降温至10℃，搅拌2h后，过滤，真空干燥(50℃)得到3.65g化合物1的II晶型多晶合物，收率为79.2％，HPLC纯度为99.6％。
实施例5：II型多晶合物
式1化合物(5g)和5mlN,N-二甲基甲酰胺、5ml甲基叔丁基醚混合搅拌，加热至70℃，加入1.3摩尔当量的10mol/L的盐酸水溶液，搅拌反应10min，降温至5℃，搅拌1.5h后，过滤，真空干燥(50℃)得到4.50g化合物1的II晶型多晶合物，收率为81％，HPLC纯度为99.7％。
实施例6：I型、II型多晶合物的X-射线图谱测定
使用X-射线粉末衍射仪收集相关的X-射线图，下表分别列出了I和II型多晶型合物的d面间距。在表1中d面间距以埃表示。
表1.X-射线粉末衍射d面间距(埃)

Claims (10)

1.一种盐酸美法仑的II型多晶型物，具有如图2所示的X射线粉末衍射图谱。
2.权利要求1所述的多晶型物的制备方法，包括：将4‐[双(2‐氯乙基)‐氨基‐]‐L‐苯丙氨酸与N,N‐二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚按投料量1g：1～3ml：1～3ml混合，加热至温度不高于80℃，加入盐酸水溶液搅拌反应至反应完毕，并冷却到0～30℃，搅拌结晶，过滤、干燥，即得，其中所述所述盐酸水溶液与4-[双(2-氯乙基)-氨基-]-L-苯丙氨酸摩尔当量比为0.9～2.0：1摩尔当量，优选1.3～1.5:1摩尔当量。
3.权利要求1所述的多晶型物的制备方法，其中所述的盐酸水溶液的浓度为5mol/L～12mol/L，优选为5～11mol/L，进一步优选为6～10m mol/L。
4.权利要求1所述的多晶型物的制备方法，所述的干燥的方式选择为真空干燥，干燥的温度为30～50℃，优选35～45℃。
5.本权利要求1所述的多晶型物的制备方法，所述的4‐[双(2‐氯乙基)‐氨基‐]‐L‐苯丙氨酸与N,N‐二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚按投料量1g：1～2ml：1～2ml，搅拌反应10～20min，冷却温度为5～15℃，搅拌结晶的时间为1-3h，优选为1h。
6.一种4-[双(2-氯乙基)-氨基-]-L-苯丙氨酸盐酸盐的多晶型物的制备方法，包括：将4‐[双(2‐氯乙基)‐氨基‐]‐L‐苯丙氨酸与有机溶剂按1g：1～10ml，优选1g：1.8～8ml的投料比混合，加热至温度不高于70℃，加入盐酸至反应完毕，并冷却到0～30℃，过滤、干燥。
7.权利要求6所述的多晶型物的制备方法，所述的加热温度优选为35～70℃，优选约45～60℃；所述的冷却温度是指低至约0～30℃，并优选5～15℃。
8.权利要求6所述的多晶型物的制备方法，所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙酸乙酯、异丙醚、正庚烷、N,N-二甲基甲酰胺和甲基叔丁基醚的一种或几种。
9.权利要求6所述的多晶型物的制备方法，所述的盐酸的浓度为6mol/L～12mol/L,优选的浓度为10～12mol/L；加入的当量为4-[双(2-氯乙基)-氨基-]-L-苯丙氨酸的0.9～2.0摩尔当量，优选1.3～1.5摩尔当量。
10.权利要求6所述的多晶型物的制备方法，所述的干燥的方式选择为真空干燥，干燥的温度为30～50℃，优选35～45℃。
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Applicant after: SIMCERE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Applicant after: JIANGSU SIMCERE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: 211800, No. 8, prosperous road, Pukou Economic Development Zone, Jiangsu, Nanjing

Applicant before: NANJING SIMCERE DONGYUAN PHARMACEUTICA Co.,Ltd.

Applicant before: JIANGSU SIMCERE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

RJ01 Rejection of invention patent application after publication
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Application publication date: 20190305