CN104402890A - 一种制备五氟磺草胺的方法 - Google Patents

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严生虎
刘建武
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马晓明
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Abstract

本发明提供一种制备五氟磺草胺的方法，属于农药合成技术领域。所述方法如下：以原料2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯( I )和5,8-二甲氧基-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-2-胺( II )在非亲核性碱或弱亲核性碱作用下缩合，得到五氟磺草胺。完成合成反应的时间从文献报道的4h以上缩短到30~60min，产物收率为84%～96%，显著提高了生产效率和产物收率；所用的原料价格低廉，生产成本较低；反应过程中避免了高毒性原料和药剂的使用，物料后处理简便，“三废”产生量小且处理方便，符合环保要求，适合于工业化生产应用。

Description

一种制备五氟磺草胺的方法
技术领域
本发明涉及一种五氟磺草胺的制备新方法，属于农药合成技术领域。
背景技术
五氟磺草胺，化学名为：2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-(5,8-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺，通用名为：Penoxsulam，商品名为：稻杰，CAS登录号为：219714-96-2，其结构式如下：
五氟磺草胺(Penoxsulam)的化学结构
五氟磺草胺(Peoxsulam)是磺酰脲(胺)类除草剂的杰出代表，系由美国陶氏农科公司(Dow Agro Sciences)成功开发的苗后用除草剂，通过抑制乙酰乳酸合成酶(ALS的活性)而起作用。2004年9月正式注册登记于美国环境保护署(EPA)，随后在美国南部水稻种植区推广应用，2008年进入我国。五氟磺草胺除草剂除草应用范围广(可用于控制水稻田中常见的杂草、稗草、一年生莎草以及多种阔叶草)，作用时间长达一至两个月，整个水稻生长季度的杂草基本可以通过一次用药而成功控制。
五氟磺草胺的合成反应如下：
Timothy C.Johnson,Timothy P.Martin,Richard K.Mann等(Bioorganic&Medicinal Chemistry,2009,17,4230～4240)报道了五氟磺草胺的制备方法：以化合物(I)和(II)为原料，以乙腈为溶剂、吡啶为缚酸剂，DMSO为助溶剂，在室温条件下反应6h，得到24％的产物收率；US20050215570报道了以化合物(I)和(II)为原料，乙腈为溶剂，3-甲基吡啶为缚酸剂，DMSO为助溶剂的合成方法，在40℃条件下反应20h，得到87％的产物收率；CN102020647中报道了以化合物(I)和(II)为原料，18-冠-6为催化剂，乙腈为溶剂，DMSO为助溶剂，3,5-二甲基吡啶为缚酸剂的合成方法，室温反应5h，得到90％的产物收率。
上述方法存在一些缺陷：
(1)DMSO无水处理和回收操作麻烦，实现难度较高；
(2)CN102020647报道的合成方法中用到昂贵、高毒的试剂18-冠-6，给工业化应用带来诸多不便；
(3)US20050215570报道的合成方法反应时间较长，导致生产效率低下；
(4)Timothy C等报道的合成方法产物收率过低。
鉴于五氟磺草胺除草剂良好的市场表现和前景，本发明提出了一种合成五氟磺草胺的新工艺，与现有的合成方法相比，工艺过程操作简便、反应速率快、效率高、产物收率较高，具有良好的应用价值和发展前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备五氟磺草胺的方法，该方法操作简便，所用原料价廉，反应条件温和，收率高，反应迅速，生产效率高，具有良好的应用前景。
本发明的五氟磺草胺制备方法具体为：在干燥的有机溶剂中，使化合物(I)和(II)在非亲核性碱或弱亲核性碱的作用下发生缩合反应得到粗品，再经过常规后处理提纯后得到目标产物五氟磺草胺(III)。
大多数的碱均为亲核试剂，易与亲电试剂反应。但在有些化学反应场合，需要一些化合物用以吸收质子(氢正离子)，但不能与其他亲电试剂作用，非亲核碱就是指这一类的碱。非亲核碱由于分子内存在的显著位阻效应使其失去亲核性，因而可以和质子反应，但不会和其他体积较大的亲电试剂(原子)发生反应。二异丙基氨基锂(LDA)、二异丙基氨基钠、二异丙基氨基钾、二(三甲基硅基)氨基钠、二(三甲基硅基)氨基钾、二(三甲基硅基)氨基锂、2,2,6,6-四甲基哌啶基锂(LiTMP)、都属于这种非亲核性碱。与此类似，弱亲核性碱是指具有较高位阻，但尚未完全失去亲核性，可以和质子反应，但与其它亲电试剂反应活性很差的碱，比如叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇镁、叔丁醇锂、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等。本发明中如不特别说明，碱就是指非亲和性碱或弱亲核性碱。
一种制备五氟磺草胺(III)的方法，其特征在于按照下述步骤进行：在干燥的有机溶剂中，使化合物2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯(I)和5,8-二甲氧基-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-2-胺(II)在非亲核性碱或弱亲核性碱作用下进行缩合反应，反应温度选择-20～60℃，反应时间以检测反应物(I)或(II)消耗完为止，一般为30～60min。所得的粗产品经后处理提纯(洗涤或重结晶)、过滤、干燥后得到五氟磺草胺。
其中化合物(I)和(II)的摩尔比为1:0.8～1:4
本发明所述的非亲核性碱包括但不限于二异丙基氨基锂(LDA)、二异丙基氨基钠、二异丙基氨基钾、二(三甲基硅基)氨基钠、二(三甲基硅基)氨基钾、二(三甲基硅基)氨基锂和2,2,6,6-四甲基哌啶基锂(LiTMP)，或上述两种或多种碱之间任意比例的组合。所述的弱亲核性碱包括但不限于叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇镁、叔丁醇锂、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)上述碱中的一种或几种组合，也包括非亲核性碱与弱亲核性碱之间任意比例的组合。化合物(II)与碱用量之比为的1:1～1:5倍(摩尔比，下同)，优选1:1～1:2。
反应温度选择-20～60℃，优选20～50℃。反应结束后，可按本领域常规方法进行后处理。该反应的产物收率较高，一般在84％～96％；所得产品纯度也较高，HPLC纯度在99.0％～99.5％之间，适合于工业化生产。
所用的溶剂为醚类、酰胺(磷酰胺)类、醇类，醚类，其中醚类包括但不限于四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚；酰胺(磷酰胺)类包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺；醇类包括但不限于叔丁醇、异丙醇。还包括上述溶剂间任意比例的混合溶剂。优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺单一溶剂。
本发明所用原料及药剂除特别说明外，均市售可得。
本发明的有益效果：现有Timothy C.Johnson,Timothy P.Martin,Richard K.Mann等Bioorganic&Medicinal Chemistry,2009,17,4230～4240报道的方法反应时间长，收率低(24％)；US20050215570报道的方法需反应20h，时间亦过长；CN102020647报道的方法用到昂贵高毒的试剂18-冠-6，给工业化带来诸多困难；此外，上述几篇文献所报道的工艺方法中均使用了无水DMSO为助溶剂，该溶剂无水处理操作繁琐，且回收困难。本发明的工艺方法反应速率快，反应条件温和，所用的原材料成本低，溶剂除水处理方便，避免了昂贵或高毒性药剂或溶剂的使用，符合环保要求。总之，本发明的工艺方法比现有工艺技术提高了生产效率，节约了成本，简化了操作，非常适于工业化生产应用。
具体实施方式
实施例1：
室温下，将化合物(II)(0.5mol)、无水四氢呋喃(1L)加入到3L三口瓶中，加入二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(2.5mol/L,300mL)，搅拌10min，滴加入化合物(I)的四氢呋喃溶液(2.5mol/L,180mL)，加毕，室温搅拌，反应时间以原料(I)或(II)消耗完为止，一般30～60min。反应结束后，回收四氢呋喃，残余物加95％乙醇600mL搅拌15min，过滤，滤饼再以水600mL搅拌10min，过滤，滤饼烘干得目标产物，收率91％,mp:223～224℃。
产物结构确证：1H NMR(DMSO-d6),δ:11.88(s,1H),7.76(t,J＝8.2Hz,1H),7.63(m,3H),6.51(t×t,J＝4.2,54.9Hz,1H),4.47(t×d,J＝3.8,13.7Hz,2H),4.02(s,3H),3.84(s,3H)；ESI–MS:m/z 482([M-H-]).
实施例2：
采用实施例1的方法，改用不同的非亲核性碱或弱亲核性碱，合成了五氟磺草胺产物，结果见下表：
以上结果表明：本发明的五氟磺草胺合成工艺方法中，多种非亲核性碱或弱亲核性碱对合成反应有良好的适用性，在(II)、碱摩尔比为1:1～1:2的工艺条件范围里产物收率较高，为87％～96％。当碱的用量继续增加时(如摩尔比为1:3时)，收率增加幅度很小，收率的提升带来的经济效益小于增加的原料成本，总的经济效益下降，所以(II)、碱的摩尔比为1:1～1:5，优选1:1～1:2。
实施例3：
采用实施例1的方法，以二异丙基氨基锂为碱，改变不同的溶剂、温度，合成了五氟磺草胺产物，得到的结果如下：
以上结果表明：本发明的反应对不同溶剂亦具有良好的耐受性，在多种溶剂中获得高的收率，且有相对较高的温度耐受区间，其中20℃～50℃的收率较为理想。
实施例4：
采用实施例1的方法，保持其它工艺条件不变，改变化合物(I)和化合物(II)的摩尔比，合成了五氟磺草胺产物；考虑到化合物(II)的制备成本较高，因此本发明中适当增加了化合物(II)的用量，得到的结果如下：
条件 摩尔比(I):(II) 收率
1 1:0.8 85％
2 1:1 90％
3 1:1.5 92％
4 1:2 93％
5 1:2.5 95％
6 1:3 96％
7 1:3.5 95％
8 1:4 95％
以上结果表明：本发明的制备五氟磺草胺的工艺方法中，增加化合物(II)的用量后，产物收率有所增加。但当化合物(I):(II)的摩尔比增加到1:3后，产物收率不再增加。由于原料(I)的价格较原料(II)高，通过增加原料(II)的用量来提升产物收率在控制原料成本上有优势，因此，本发明优选的原料摩尔比(I):(II)＝1:1～1:3。
实施例5
室温下，向500L反应釜中泵入化合物(II)的四氢呋喃溶液(0.5mol/L,200L)，开动冷却水，向其中快速滴加入二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(2.5mol/L,50L)，控制内温不超过60℃，加毕，搅拌半小时，滴加入化合物(I)的四氢呋喃溶液(2.5mol/L,30L)，加毕，室温搅拌，反应时间以原料(I)消耗完为止。反应结束后，回收四氢呋喃，残余物加95％乙醇100L搅拌半小时，离心，滤饼再以水50L搅拌半小时，离心，滤饼烘干，得目标产物，收率92％,mp:223～224℃。
实施例6
室温下，向1000L反应釜中泵入乙二醇二甲醚和叔丁醇混合溶剂400L(体积比1:1)、加入化合物(II)15.6Kg，搅拌20分钟，开动冷却水，向其中分批加入叔丁醇钾(11.3Kg)，控制内温不超过60℃，加毕，搅拌半小时，滴加入化合物(I)的叔丁醇溶液(2.5mol/L,24L)，加毕，室温搅拌，反应时间以原料(I)消耗完为止。反应结束后，回收溶剂，残余物加95％乙醇80L搅拌半小时，离心，滤饼再以水40L搅拌半小时，离心，滤饼烘干，得目标产物，收率91％,mp:223～224℃。

Claims (6)

1.一种制备五氟磺草胺(III)的方法，具体是在干燥的无水有机溶剂中，使化合物2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯(I)和5,8-二甲氧基-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-2-胺(II)在非亲核性碱或弱亲核性碱作用下进行缩合反应，所得的粗产品经后处理提纯（洗涤或重结晶）、过滤、干燥后得到五氟磺草胺。
2.根据权利要求1所述的制备五氟磺草胺的方法，其特征在于：原料(I)和原料(II)的摩尔比为1:0.8~1:4，优选1:1~1:3。
3.根据权利要求1所述的制备五氟磺草胺的方法，其特征在于：适用于该反应的非亲核性碱包括但不限于二异丙基氨基锂（LDA）、二异丙基氨基钠、二异丙基氨基钾、二(三甲基硅基)氨基钠、二(三甲基硅基)氨基钾、二(三甲基硅基)氨基锂、2,2,6,6-四甲基哌啶基锂(LiTMP)中的一种，或其中几种的组合；适用于该反应的弱亲核性碱包括但不限于叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇镁、叔丁醇锂、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)中的一种或其中几种的组合；适用于合成五氟磺草胺的碱可以是不同非亲核性碱的组合、不同弱亲核性碱的组合或非亲核性碱与弱亲核性碱的组合。
4.根据权利要求1所述的制备五氟磺草胺的方法，其特征在于：化合物(II)与非亲核性碱或弱亲核性碱或其组合碱用量之比为1:1~1:5（摩尔比，下同），优选1:1~1:2。
5.根据权利要求1所述的制备五氟磺草胺的方法，所用的溶剂为醚类、酰胺（磷酰胺）类、醇类，醚类包括但不限于四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚；酰胺（磷酰胺）类包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺；醇类包括但不限于叔丁醇、异丙醇；
还包括上述溶剂间任意比例的混合溶剂；优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺单一溶剂。
6.根据权利要求1所述的制备五氟磺草胺的方法，其特征在于：反应温度为-20℃~60℃，优选20℃~50℃。
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