CN105017176A - 一种氢溴酸沃替西汀晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氢溴酸沃替西汀晶体，其以2θ表示的粉末X-射线衍射图在8.55±0.2、13.05±0.2、13.44±0.2、14.46±0.2、15.20±0.2、16.63±0.2、16.94±0.2、17.22±0.2、17.85±0.2、19.83±0.2、20.43±0.2、21.33±0.2、23.14±0.2、23.60±0.2、24.77±0.2、26.25±0.2、26.72±0.2、26.96±0.2、29.69±0.2、30.52±0.2、33.33±0.2、33.89±0.2、34.89±0.2、35.54±0.2、37.03±0.2、和38.33±0.2处有衍射峰。此外，本发明还公开了该晶型的制备方法。本发明的氢溴酸沃替西汀晶体及其制备方法，具有重复性好、操作简便、产物稳定性好，收率和纯度高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地涉及一种氢溴酸沃替西汀晶体及其制备方法。
背景技术
氢溴酸沃替西汀(Vortioxetine Hydrobromide)，化学名为1-[2-[(2,4-二甲基苯基)巯基]苯基]哌嗪氢溴酸盐，其化学结构式如下：
氢溴酸沃替西汀是5-羟色胺转运蛋白的抑制剂，并对其受体进行活性调节，由灵北(Lundbeck)和武田(Takeda)联合研发，2013年9月获美国FDA批准上市，商品名Brintellix，临床用于治疗重度抑郁症和广泛性焦虑症。
中国专利CN101472906A公开了氢溴酸沃替西汀α、β、γ、半水合4种晶型及其稳定性，同时还公开了它们的制备方法。
中国专利CN104119298A公开了一种氢溴酸沃替西汀的晶型B，该晶型的制备方法所用溶剂主要为甲苯、二甲苯等二类溶剂，对人体伤害较大。
中国专利CN104447622A公开了氢溴酸沃替西汀β晶型的制备方法，该方法需在氮气条件下成盐，而后重结晶，操作较为繁琐。
因此，对于氢溴酸沃替西汀而言，开发一种新晶型且其制备方法重复性好、操作简便、产物收率和纯度高，适合工业化生产具有重要意义。
发明内容
本发明人开发了一种氢溴酸沃替西汀晶体及其制备方法，该方法重复性好、操作简便、产物收率和纯度高，适合工业化生产。
本发明的目的提供一种氢溴酸沃替西汀晶体。
本发明的第二目的是提供上述氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法。
具体地说，在本发明的实施方案中，本发明提供一种氢溴酸沃替西汀晶体，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在8.55±0.2、13.05±0.2、13.44±0.2、14.46±0.2、15.20±0.2、16.63±0.2、16.94±0.2、17.22±0.2、17.85±0.2、19.83±0.2、20.43±0.2、21.33±0.2、23.14±0.2、23.60±0.2、24.77±0.2、26.25±0.2、26.72±0.2、26.96±0.2、29.69±0.2、30.52±0.2、33.33±0.2、33.89±0.2、34.89±0.2、35.54±0.2、37.03±0.2、和38.33±0.2处具有衍射峰，更优选地在8.55±0.1、13.05±0.1、13.44±0.1、14.46±0.1、15.20±0.1、16.63±0.1、16.94±0.1、17.22±0.1、17.85±0.1、19.83±0.1、20.43±0.1、21.33±0.1、23.14±0.1、23.60±0.1、24.77±0.1、26.25±0.1、26.72±0.1、26.96±0.1、29.69±0.1、30.52±0.1、33.33±0.1、33.89±0.1、34.89±0.1、35.54±0.1、37.03±0.1、和38.33±0.1处具有衍射峰。
在本发明的特别优选的实施方案中，本发明提供了一种氢溴酸沃替西汀晶体，其粉末X-射线衍射数据为：
| 序号 | 2θ(°) | d值 | 相对强度 |
| 1 | 8.55 | 10.34 | 7.48 |
| 2 | 13.05 | 6.78 | 8.60 |
| 3 | 13.44 | 6.59 | 46.28 |
| 4 | 14.46 | 6.12 | 14.51 |
| 5 | 15.20 | 5.83 | 10.38 |
| 6 | 16.63 | 5.33 | 11.54 |
| 7 | 16.94 | 5.23 | 3.97 |
| 8 | 17.22 | 5.15 | 14.28 |
| 9 | 17.85 | 4.97 | 10.81 |
| 10 | 19.83 | 4.48 | 100.00 |
| 11 | 20.43 | 4.35 | 7.78 |
| 12 | 21.33 | 4.17 | 5.05 |
| 13 | 23.14 | 3.84 | 29.59 |
| 14 | 23.60 | 3.77 | 28.79 |
| 15 | 24.77 | 3.59 | 7.42 |
| 16 | 26.25 | 3.40 | 21.78 |
| 17 | 26.72 | 3.34 | 47.26 |
| 18 | 26.96 | 3.31 | 42.45 |
| 19 | 29.69 | 3.01 | 9.95 |
| 20 | 30.52 | 2.93 | 8.55 |
| 21 | 33.33 | 2.69 | 13.49 |
| 22 | 33.89 | 2.65 | 12.33 |
| 23 | 34.89 | 2.57 | 10.66 |
| 24 | 35.54 | 2.53 | 2.49 |
| 25 | 37.03 | 2.43 | 3.20 |
| 26 | 38.33 | 2.35 | 10.05 |
在本发明的特别优选实施方案中，本发明提供了一种氢溴酸沃替西汀晶体，具有与图1本质上相同的粉末X-射线衍射图。
另一方面，本发明提供一种上述氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法，该方法包括如下步骤：
(a)将沃替西汀游离碱溶解于乙酸乙酯中，溶解温度为10-30℃；
(b)过滤步骤(a)得到的溶液，并将滤液冷却至0-20℃后，保温滴加氢溴酸，滴毕后继续保温搅拌2-10小时；
(c)过滤步骤(b)中搅拌后的混合物，得滤饼1，滤饼1用乙酸乙酯淋洗后，于乙酸乙酯中0-20℃下搅洗2-8小时；
(d)过滤步骤(c)中搅拌后的混合物，得滤饼2，滤饼2于30-50℃下真空干燥，即得产品。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法，其中，所述步骤(a)中得到的沃替西汀游离碱乙酸乙酯溶液，为每1g沃替西汀游离碱溶于20-70ml乙酸乙酯中，优选为30-50ml。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法，其中，所述步骤(b)中沃替西汀游离碱与氢溴酸的摩尔比为1:1-1:3，优选为1:1-1:2，更优选为1:1-1:1.5。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法，其中，所述步骤(b)中所用氢溴酸以氢溴酸水溶液剂计，重量百分比浓度为40％-50％，优选地为42.3％。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法，其中，所述步骤(c)中滤饼1淋洗后，于乙酸乙酯中搅洗，这里，乙酸乙酯的用量按4-10ml/1g沃替西汀游离碱计。
第三方面，本发明提供了上述氢溴酸沃替西汀晶体在高收率、高色谱纯度地制备为α晶型和β晶型的用途。
与现有技术相比，本发明上述方法制得的氢溴酸沃替西汀晶体具99％以上的色谱纯度，单杂小于0.1％，符合药用要求。
因此，本发明提供了一种氢溴酸沃替西汀晶体及其制备方法，该方法具有重复性好、操作简便、产物收率和纯度高，适合工业化生产等优点。
附图说明
图1为本发明的实施例1所制备的氢溴酸沃替西汀晶体的粉末X-射线衍射图(XRPD)。
图2为本发明的实施例1所制备的氢溴酸沃替西汀晶体的典型红外谱图(IR)。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的指导下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
在以下制备本氢溴酸沃替西汀晶体时，使用的沃替西汀游离碱可以直接参考中国专利CN1561336A、CN101472906A的方法来制备，并且可使用先成盐后破盐的方法使其色谱纯度大于98％，以便用于接下来的成盐和结晶。
本发明中，所涉及的粉末X-衍射测试仪器为：EMPYREAN；测试条件：采用Cu靶波长为1.54nm的Ka X-射线，波长3°-40°，45kV，40mA，0.02°/step，0.3sec/step。
本发明中，所涉及红外光谱测试仪器为：Nicolet IS5，厂家：ThermoScientific。用溴化钾压片，扫描范围400-4000cm-1，分辨率为4cm-1。
实施例1氢溴酸沃替西汀晶体的制备
将10g沃替西汀游离碱溶于300ml的乙酸乙酯，15℃下搅拌溶解后过滤，滤液控温在0℃。量取7g氢溴酸(以42.3重量％水溶液实际含量折算)，匀速滴加到游离碱溶液中，控温0℃，加完后在0℃条件下继续搅拌8小时。过滤，滤饼1用乙酸乙酯淋洗后于50ml乙酸乙酯中，0℃条件下搅洗4小时。过滤，滤饼2于30℃下真空干燥，得类白色固体11.6g，摩尔收率91％，色谱纯度99.91％，XRPD、IR图分别见图1、图2。
实施例2氢溴酸沃替西汀晶体的制备
将10g沃替西汀游离碱溶于350ml的乙酸乙酯，25℃下搅拌溶解后过滤，滤液控温在5℃。量取6.4g氢溴酸(以42.3重量％水溶液实际含量折算)，匀速滴加到游离碱溶液中，控温5℃，加完后在5℃条件下继续搅拌6小时。过滤，滤饼1用适量乙酸乙酯淋洗后于70ml乙酸乙酯中，5℃条件下搅洗5小时。过滤，滤饼2于40℃下真空干燥，得类白色固体11.8g，摩尔收率93％，色谱纯度99.90％，XRPD、IR图分别与图1、图2一致。
实施例3氢溴酸沃替西汀晶体的制备
将10g沃替西汀游离碱溶于400ml的乙酸乙酯，30℃下搅拌溶解后过滤，滤液控温在15℃。量取7.7g氢溴酸(以42.3重量％水溶液实际含量折算)，匀速滴加到游离碱溶液中，控温15℃，加完后在15℃条件下继续搅拌8小时。过滤，滤饼1用适量乙酸乙酯淋洗后于90ml乙酸乙酯中，15℃条件下搅洗6小时。过滤，滤饼2于50℃下真空干燥，得类白色固体12.1g，摩尔收率95％，色谱纯度99.92％，XRPD、IR图分别与图1、图2一致。
实施例4氢溴酸沃替西汀α晶型的制备
将实施例1中制得的10g氢溴酸沃替西汀晶体于40ml甲基叔丁基醚/乙酸乙酯(v/v＝9/1)的混合溶液中，15℃下搅洗3小时。过滤，滤饼于200ml甲基叔丁基醚中，10℃下搅拌15小时。过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗3次，每次20ml。滤饼于45℃下真空干燥，得类白色固体8.9g，摩尔收率89％，色谱纯度99.95％。
实施例5氢溴酸沃替西汀α晶型的制备
将实施例2中制得的10g氢溴酸沃替西汀晶体于35ml甲基叔丁基醚/乙酸乙酯(v/v＝10/1)的混合溶液中，10℃下搅洗4小时。过滤，滤饼于250ml甲基叔丁基醚中，10℃下搅拌12小时。过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗3次，每次20ml。滤饼于45℃下真空干燥，得类白色固体9.0g，摩尔收率90％，色谱纯度99.94％。
实施例6氢溴酸沃替西汀α晶型的制备
将实施例3中制得的10g氢溴酸沃替西汀晶体于40ml甲基叔丁基醚/乙酸乙酯(v/v＝10/1)的混合溶液中，5℃下搅洗5小时。过滤，滤饼于200ml甲基叔丁基醚中，10℃下搅拌16小时。过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗3次，每次20ml。滤饼于45℃下真空干燥，得类白色固体9.2g，摩尔收率92％，色谱纯度99.96％。
实施例7氢溴酸沃替西汀β晶型的制备
将实施例1中制得的10g氢溴酸沃替西汀晶体于100ml乙酸乙酯中，25℃下搅洗12小时。过滤，滤饼于50℃下真空干燥，得类白色固体8.8g，摩尔收率88％，色谱纯度99.94％。
实施例8氢溴酸沃替西汀β晶型的制备
将实施例2中制得的10g氢溴酸沃替西汀晶体于100ml乙酸乙酯中，25℃下搅洗14小时。过滤，滤饼于50℃下真空干燥，得类白色固体8.9g，摩尔收率89％，色谱纯度99.95％。
实施例9氢溴酸沃替西汀β晶型的制备
将实施例3中制得的10g氢溴酸沃替西汀晶体于100ml乙酸乙酯中，25℃下搅洗16小时。过滤，滤饼于50℃下真空干燥，得类白色固体9.0g，摩尔收率90％，色谱纯度99.96％。
对比例1氢溴酸沃替西汀α晶型的制备(重复CN101472906A的制备方法)
将10.0克沃替西汀游离碱溶解于150ml热的乙酸乙酯中，加入3.65ml48％的氢溴酸，另外加入50ml的乙酸乙酯，室温下搅拌1小时。过滤，滤饼于20℃真空干燥过夜，得类白色固体。
对比例2氢溴酸沃替西汀β晶型的制备(重复CN101472906A的制备方法)
将10.0克沃替西汀游离碱溶解于100ml乙酸乙酯中，加入3.74ml 48％的氢溴酸，室温下搅拌过夜。过滤，滤饼于50℃真空干燥过夜，得类白色固体。
按实施例1-9及其对比例1-2方法制得样品进行各项检测，结果见表1。
表1：实施例1-9及其对比例1-2方法制得样品检测结果
由表1中的数据可知，按实施例1-3、实施例4-6、实施例7-9制得氢溴酸沃替西汀产品的摩尔收率分别为91％-95％、89％-92％、88％-90％，即由本发明方法制得α晶型、β晶型的摩尔总收率(摩尔总收率为实施例1或2或3的摩尔收率乘以实施例4-9中相应的摩尔收率的乘积)分别为81％-87％、80％-86％，按照对比例1、对比例2(CN101472906A的制备方法，重复10次)方法制备所得氢溴酸沃替西汀的收率分别为70％-80％、65％-78％；按实施例1-9制得氢溴酸沃替西汀产品的色谱纯度高达99.9％，未检出大于0.1％的杂质，而按对比例1、对比例2制得氢溴酸沃替西汀的色谱纯度在分别在96％-98.5％、95.5％-98.8％，有大于0.1％的杂质检出；按实施例1-3制得氢溴酸沃替西汀产品的XRPD图皆为图1，按实施例4-6、实施例7-9制得氢溴酸沃替西汀的分别为α晶型、β晶型，按对比例1制得的为氢溴酸沃替西汀为α晶型或乙酸乙酯溶剂化物与α晶型混合物，按对比例2制得的为氢溴酸沃替西汀为β晶型或乙酸乙酯溶剂化物与α晶型混合物。
本发明提供的氢溴酸沃替西汀晶体的具有纯度高、收率高等优点，其制备方法稳定、操作简便，适合工业化生产。更重要的是，该晶体可以在适当的条件下稳定、高收率、高色谱纯度地转化成α晶型和β晶型，解决了现有技术重复性、产品收率和质量差等缺点。
Claims (8)
1.一种氢溴酸沃替西汀晶体，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射谱图中，在8.55±0.2、13.05±0.2、13.44±0.2、14.46±0.2、15.20±0.2、16.63±0.2、16.94±0.2、17.22±0.2、17.85±0.2、19.83±0.2、20.43±0.2、21.33±0.2、23.14±0.2、23.60±0.2、24.77±0.2、26.25±0.2、26.72±0.2、26.96±0.2、29.69±0.2、30.52±0.2、33.33±0.2、33.89±0.2、34.89±0.2、35.54±0.2、37.03±0.2、和38.33±0.2处具有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的氢溴酸沃替西汀晶体，其粉末X-射线衍射数据为：
3.根据权利要求2所述的氢溴酸沃替西汀晶体，具有与图1本质上相同的粉末X-射线衍射图。
4.权利要求1-3中任一项所述氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法，包括下列步骤：
(a)将沃替西汀游离碱溶解于乙酸乙酯中，溶解温度为10-30℃；
(b)过滤步骤(a)得到的溶液，并将滤液冷却至0-20℃后，保温滴加氢溴酸，滴毕后继续保温搅拌2-10小时；
(c)过滤步骤(b)中搅拌后的混合物，得滤饼1，所述滤饼1用乙酸乙酯淋洗后，于乙酸乙酯中0-20℃下搅洗2-8小时；
(d)过滤步骤(c)中搅拌后的混合物，得滤饼2，所述滤饼2于30-50℃下真空干燥，即得产品。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述步骤(a)中得到的沃替西汀游离碱乙酸乙酯溶液，为每1g沃替西汀游离碱溶于20-70ml乙酸乙酯中，优选为30-50ml。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述步骤(b)中沃替西汀游离碱与氢溴酸的摩尔比为1:1-1:3，优选为1:1-1:2，更优选为1:1-1:1.5。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述步骤(c)中滤饼1淋洗后，于乙酸乙酯中搅洗，搅洗所用的乙酸乙酯的用量按4-10ml/1g沃替西汀游离碱计。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述步骤(b)中所用氢溴酸以氢溴酸水溶液剂计，重量百分比浓度为40％-50％，优选地为42.3％。
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