CN104447621A - 一种Vortioxetine的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新的Vortioxetine的制备方法，包括以下步骤：（1）、式Ⅰ化合物在碱和催化剂的催化下与2,4-二甲基苯硫酚生成式Ⅲ化合物；（2）式Ⅲ化合物与哌嗪反应得到产物Vortioxetine。本发明步骤简单，原料便宜，适用于工业生产。

Description

一种Vortioxetine的制备方法
技术领域
本发明涉及Vortioxetine的制备方法技术领域。
背景技术
Vortioxetine(1-[2-(2,4-甲基苯硫基)苯基]哌嗪)为一种血清素再摄取抑制剂，中国专利02819025用邻二氯苯的二茂铁络合物与树脂保护的哌嗪反应得到中间体，再与2,4-二甲基苯硫酚反应，然后通过光照解络合、树脂断裂得到产品。该方法步骤长，需要用到二茂铁等危险有毒试剂，而且收率很低，最后一步反应收率只有14%，不适合大规模生产。
中国专利02819025还提到类似物1-[2-(4-氯苯基硫基)苯基]-3-甲基哌嗪的合成，由2-(3-甲基哌嗪-1-基)苯胺重氮化后与4-氯硫代苯酚铜反应得到，但是收率很低，只有11%，也不适合大规模生产。
中国专利200780022338采用在膦配体、钯催化下2-溴碘苯(或1,2-二溴代苯)先与2,4-二甲基苯硫酚反应，再与哌嗪（或保护的哌嗪）反应得到产物。该方法需要用到昂贵的钯催化剂和膦配体，成本比较高。
因此需要一种方便、成本低廉的制备Vortioxetine的方法。
发明内容
本发明的目的就是提供一种新的Vortioxetine的制备方法。
该方法包括两步反应，或者一锅法制备，包括以下步骤：
（1）、式Ⅰ化合物（其中X为溴、碘）在碱、铜盐催化下与2,4-二甲基苯硫酚发生乌尔曼反应生成式Ⅲ化合物，
（2）、式Ⅲ化合物与哌嗪再次发生乌尔曼反应得到产物Vortioxetine。
或者步骤一反应完后加入哌嗪继续反应得到Vortioxetine。
其中步骤一所示的式Ⅰ化合物，X为溴、碘，优选溴；所用的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯，优选碳酸铯；所用催化剂为铜或铜盐，包括碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、溴化铜、氯化铜、铜粉，优选碘化亚铜、溴化亚铜；所用溶剂包括甲苯、二氧六环、二甲亚砜、DMF，优选二甲亚砜。
步骤二所示的式Ⅲ化合物在碱、铜盐催化下与哌嗪发生乌尔曼反应得到产物Vortioxetine，再与溴化氢成盐得到Vortioxetine氢溴酸盐。所用的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯，优选碳酸铯；所用催化剂为铜或铜盐，包括碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、溴化铜、氯化铜、铜粉，优选碘化亚铜、溴化亚铜；所用溶剂包括甲苯、二氧六环、二甲亚砜、DMF，优选二甲亚砜。
该两步反应液可以合并在一起反应，步骤一反应完全后不需分离，加入哌嗪后继续反应得到Vortioxetine，再成盐得到Vortioxetine氢溴酸盐。
本发明步骤简单，原料便宜，适用于工业生产。
附图说明
图1是本发明的步骤示意图。
具体实施方式
下面结合附图进一步阐述本发明的具体实施方式：
如图1所示，本发明公开一种Vortioxetine的制备方法，包括以下步骤：
（1）、式Ⅰ化合物在碱和催化剂的催化下与2,4-二甲基苯硫酚生成式Ⅲ化合物：
（2）式Ⅲ化合物与哌嗪反应得到产物Vortioxetine。
所述式Ⅰ化合物中为X为溴、碘。
所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或其组合。
所用催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、溴化铜、氯化铜、铜粉中的一种或其组合。
步骤（1）及（2）所用溶剂为甲苯、二氧六环、二甲亚砜、DMF中的一种。
实施例1
式Ⅲ化合物的制备：
邻二溴苯47.2g（0.20mol）、2,4-二甲基苯硫酚28.3g（0.20mol）、碳酸钾20.7g（0.15mmol）、碘化亚铜2.4g（12.6mmol）于二甲亚砜（250ml）中100℃搅拌12h至反应完全，加水（500ml），乙酸乙酯（150ml×3）提取，合并有机层，盐水洗，干燥，浓缩至干得油状物，放置后固化得棕黄色固体53.0g，收率90.3%。。
实施例2
Vortioxetine·HBr的制备：
将式Ⅲ化合物53.0g（0.18mol）、无水哌嗪46.5g（0.54mmol）、碳酸钾13.8g（0.10mmol）、碘化亚铜2.6g（13.7mmol）于二甲亚砜（300ml）中100℃搅拌10h至反应完全，冷却加水（500ml），乙酸乙酯（150ml×3）提取，合并有机层，盐水洗，干燥，过滤，滤液滴加40%氢溴酸至pH=1，加晶种搅拌，析出固体。过滤，乙酸乙酯（50ml×2）洗，烘干得类白色固体56.7g，收率82.7%。
实施例3
邻二溴苯47.2g（0.20mol）、2,4-二甲基苯硫酚28.3g（0.20mol）、碳酸铯78.2g（0.24mmol）、碘化亚铜4.7g（24.6mmol）于二甲亚砜（400ml）中100℃搅拌12h后反应完全，加入无水哌嗪51.7g（0.60mol）100℃继续搅拌12h至反应完全。冷却加水（1200ml），乙酸乙酯（200ml×3）提取，合并有机层，盐水洗，干燥，过滤，滤液滴加40%氢溴酸至pH=1，加晶种搅拌，析出固体。过滤，乙酸乙酯（100ml×2）洗，烘干得类白色固体64.4g，收率84.8%。

Claims (5)

1.一种Vortioxetine的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）、式Ⅰ化合物在碱和催化剂的催化下与2,4-二甲基苯硫酚生成式Ⅲ化合物；
（2）式Ⅲ化合物与哌嗪反应得到产物Vortioxetine。
2.根据权利要求1所述的Vortioxetine的制备方法，其特征在于，所述式Ⅰ化合物中为X为溴、碘。
3.根据权利要求1所述的Vortioxetine的制备方法，其特征在于，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或其组合。
4.根据权利要求1所述的Vortioxetine的制备方法，其特征在于，所用催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、溴化铜、氯化铜、铜粉中的一种或其组合。
5.根据权利要求1至4中任意一项所述的Vortioxetine的制备方法，其特征在于，步骤（1）及（2）所用溶剂为甲苯、二氧六环、二甲亚砜、DMF中的一种。
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