CN105367516A - 一种沃替西汀的新制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种沃替西汀的新制备方法，其特征在于将式2，4-二甲基苯硫酚（化合物A）与化合物2-溴碘苯（化合物B）在卤化亚铜、配体及碱存在下进行偶联反应得到化合物C；然后化合物C与哌嗪在卤化亚铜、配体及碱存在下反应得到沃替西汀，本发明的原料易得、工艺简洁、产品纯度高，副产物少，所用催化方法可降低沃替西汀的生产成本，有利于该原料药的工业化生产。

Description

一种沃替西汀的新制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体的，本发明涉及新型抗抑郁药物沃替西汀的新合成方法。
技术背景
沃替西汀(Vortioxetine)商品名为Brintellix，化学名为：1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪，其结构式为：
是由日本武田药品公司(TakedaPharmaceutical)丹麦灵北制药公司(Lundbeck)研发的一种新型抗抑郁药物。2013年9月该药获得美国食品药品管理局(FDA)的上市批准，此外，2013年12月27日，Brintellix(vortioxetine)在欧盟也获得了最终批准，在我国该药的进口注册申请氢溴酸沃赛汀片也于2014年6月递交到国家局药审中心。
该药被认为通过2种作用机制的联合发挥作用：受体活性调节和再摄取抑制。体外研究表明，沃替西汀是5-HT3和5-HT7受体拮抗剂、5-HT1B受体部分激动剂、5-HT1A受体激动剂、5-羟色胺转运蛋白(SERT)抑制剂。体内非临床研究表明，沃替西汀能增强大脑特定区域神经递质——血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、组胺的水平，用于治疗成人重性抑郁障碍。
目前文献报道的沃替西汀合成路线主要有如下几条：
路线1：WO2003029232：
路线2：WO2003029232
路线1和路线2为原研厂商灵北制药报道的专利合成路线，以2,4-二甲基苯硫酚、邻溴碘苯为起始原料合成出2-(2,4-二甲基苯基硫基)溴苯，然后再与单Boc保护的哌嗪发生Buchwald-Hartwig偶联反应，得到带有保护基的沃替西汀，另一条路线采用带保护的哌嗪与邻溴碘苯反应，再与2,4-二甲基苯硫酚反应获得带有保护基的沃替西汀。两条路线只是反应顺序不同，其中哌嗪基的保护和脱保护增加了工艺步骤，也增加了工艺的总成本。
路线3：CN02819025
路线3长达5步，操作复杂，成本高；需要使用到毒性较大的硼烷，不利于车间大生产，该路线不适合用于商业化生产沃替西汀。
路线4：WO2007144005
路线5：WO201302573
路线4与路线5均采用的一锅法反应，将三个起始原料直接加入同一催化反应体系中，直接反应得到沃替西汀。
这两条改进的路线与原研公司早期申请的的方法相比，由原来的两到三步反应减为一步反应，大幅度缩短反应周期，缺点容易产生更多的副反应杂质，这些杂质与沃替西汀结构相近，纯化困难，终产品难以达到药用要求，同时也会导致收率的大幅降低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种沃替西汀的制备新工艺，该工艺路线短，不涉及到苛刻的反应条件及贵金属原料的使用，工艺成本低，能够更好的适应工业生产。
1．本发明沃替西汀的制备方法包括步骤一，将式2，4-二甲基苯硫酚（化合物A）与化合物2-溴碘苯（化合物B）在卤化亚铜、配体及碱存在下进行偶联反应得到化合物C；步骤二，化合物C与哌嗪在卤化亚铜、配体及碱存在下反应得到沃替西汀，反应路线如下：
X=Cl、Br、I
Ligand=2-乙酰环己酮、2-异丙酰环己酮、2-环己酮甲酸乙酯
2.所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一与二所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种。优选条件为碳酸钾。
3.所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一与二所用的卤化亚铜为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜。优选条件为碘化亚铜。
4.所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一与二所用的配体为2-乙酰环己酮、2-异丙酰环己酮、2-环己酮甲酸乙酯。优选条件为2-乙酰环己酮。
5.所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一中反应物2,4-二甲基苯硫酚（化合物A）：2-溴碘苯（化合物B）：卤化亚铜：手性配体：碱的摩尔比例为1:0.8～1.2:0.05～0.25:0.1～0.5:2.0～4.5。优选条件为1:0.8:0.2:0.4:2。
6.所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一中反应温度为50～100℃。优选80℃。
7.所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一中反应时间为2～24小时。优选4小时。
8.所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤二中化合物C：哌嗪：卤化亚铜：手性配体：碱的摩尔比例为1:1～2:0.1～0.2:0.2～0.4:2.5～3.5。优选条件为1:1.5:0.2:0.4:3。
9.所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤二中反应温度为50～180℃。优选120℃。
10.所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤二中反应时间为2～24小时。优选8小时。
本发明与现有技术相比具有如下优点，本发明路线短，使用的配体价格低，催化效果好，不需要使用价格昂贵的钯催化剂及消旋1,1’-联萘-2,2’-二苯膦(BINAP)配体，从而大幅降低了沃替西汀的生产成本，本发明的工艺具有原料易得、成本低廉及工艺简洁的优点，符合大生产的要求。
具体实施方式
提供以下实施例描述以助于全面理解本发明的权利要求及其等同物限定，但不作为对本发明的限制。
实施例1：化合物C的合成
称取1.7g化合物A、2.8g化合物B、0.4g碘化亚铜和2.8g100~200目的碳酸钾加入100mL三口烧瓶中，量取50mLDMF加入烧瓶，搅拌下加入0.6g2-乙酰环己酮，开启加热至80℃，反应2h，TLC检测反应；反应结束后加入100mL乙酸乙酯和150mL水，抽滤后滤液分液，得有机相用100mL浓度为0.1N的氢氧化钠溶液洗涤两遍，得有机相用无水硫酸钠干燥2h后，于45℃浓缩得油状物；量取40mL石油醚加入油状物中搅拌析晶3h后，抽滤，滤饼用少许溶剂洗涤两遍，滤饼于40℃真空干燥12h，得淡黄色固体产物2.1g，TLC单点，收率72.4%。
实施例2：沃替西汀的合成
将实施例1中合成的2.1g化合物C加入100mL三口烧瓶，称取0.9g哌嗪、0.3g碘化亚铜、0.5g2-乙酰环己酮和3.0g100~200目的碳酸钾加入烧瓶，量取50mLDMF加入烧瓶，开启搅拌，加热至回流反应；TLC检测反应，至化合物C反应完全，加入100mL乙酸乙酯和150mL水，抽滤后滤液分液，有机相用100mL水洗的两遍，得有机相用无水硫酸钠干燥2h后，于45℃浓缩得油状物；量取30mL正己烷加入油状物中搅拌析晶3h后，抽滤，滤饼用少许溶剂洗涤两遍，滤饼于40℃真空干燥12h，得棕黄色固体产物2.2g，收率81.5%。

Claims (10)

1.一种沃替西汀的制备方法，其特征在于：
步骤一，将式2，4-二甲基苯硫酚(化合物A)与化合物2-溴碘苯(化合物B)在卤化亚铜、配体及碱存在下进行偶联反应得到化合物C；步骤二，化合物C与哌嗪在卤化亚铜、配体及碱存在下反应得到沃替西汀，反应路线如下：
。
2.如权利要求1所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一与二所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一与二所用的卤化亚铜为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜。
4.如权利要求1所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一与二所用的配体为2-乙酰环己酮、2-异丙酰环己酮、2-环己酮甲酸乙酯。
5.如权利要求1所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一中反应物2，4-二甲基苯硫酚(化合物A)：2-溴碘苯(化合物B)：卤化亚铜：手性配体：碱的摩尔比例为1:0.8～1.2:0.05～0.25:0.05～0.25:2.0～4.5。
6.如权利要求1所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一中反应温度为50～100℃。
7.如权利要求1所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一中反应时间为2～24小时。
8.如权利要求1所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤二中化合物C：哌嗪：卤化亚铜：手性配体：碱的摩尔比例为1:0.8～1.2:0.10～0.20:0.10～0.20:2.5～3.5。
9.如权利要求1所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤二中反应温度为50～180℃。
10.如权利要求1所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤二中反应时间为2～24小时。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104098530A (zh) * 2014-08-07 2014-10-15 段希福 一种沃替西汀的制备方法
CN104447621A (zh) * 2013-09-18 2015-03-25 上海华飞医药科技有限公司 一种Vortioxetine的制备方法
CN104650004A (zh) * 2015-03-06 2015-05-27 中山万汉医药科技有限公司 一种氢溴酸沃替西汀的制备方法
WO2015155153A1 (en) * 2014-04-07 2015-10-15 Lek Pharmaceuticals D.D. Synthesis of vortioxetine via (2,4-dimethylphenyl)(2-iodophenyl)sulfane intermediate

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104447621A (zh) * 2013-09-18 2015-03-25 上海华飞医药科技有限公司 一种Vortioxetine的制备方法
WO2015155153A1 (en) * 2014-04-07 2015-10-15 Lek Pharmaceuticals D.D. Synthesis of vortioxetine via (2,4-dimethylphenyl)(2-iodophenyl)sulfane intermediate
CN104098530A (zh) * 2014-08-07 2014-10-15 段希福 一种沃替西汀的制备方法
CN104650004A (zh) * 2015-03-06 2015-05-27 中山万汉医药科技有限公司 一种氢溴酸沃替西汀的制备方法

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