CN104447234A - (3r,4r)-4-(3,4-二甲氧基苄基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-二氢呋喃的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请描述了用适当的化学合成方法制备以下所示类型的（3R,4R）-4-(3,4-二甲氧基苄基）-3-（4-羟基-3-甲氧基苄基）-二氢呋喃及其中间体。此化合物可用作抗胰腺癌细胞。
Description
技术领域
本专利一般性的涉及制备（3R,4R）-4-(3,4-二甲氧基苄基）-3-（4-羟基-3-甲氧基苄基）-二氢呋喃的方法，和用于合成（3R,4R）-4-(3,4-二甲氧基苄基）-3-（4-羟基-3-甲氧基苄基）-二氢呋喃的中间体（3R,4R）-4-(3,4-二甲氧基苄基）-2-（4-羟基-3-甲氧基苄基）-3-羟甲基丁酸，4-(3,4-二甲氧基苄基）-2-（4-羟基-3-甲氧基苄基）-3-羟甲基仲丁-2-烯酸及其他相关中间体，这样的二苄基丁内酯类化合物可用于治疗胰腺癌等多种癌症。
背景技术
目前，临床正将CN20108001429所述的（3R,4R）-4-(3,4-二甲氧基苄基）-3-（4-羟基-3-甲氧基苄基）-二氢呋喃化合物作为抗胰腺癌细胞进行研究。临床试验需要实际的大规模的合成该活性药物，以及用于制备该活性药物的中间体；因此，需要找到制备（3R,4R）-4-(3,4-二甲氧基苄基）-3-（4-羟基-3-甲氧基苄基）-二氢呋喃的新合成方法。
发明内容
相应的，本专利涉及制备（3R,4R）-4-(3,4-二甲氧基苄基）-3-（4-羟基-3-甲氧基苄基）-二氢呋喃的新方法。
本专利涉及合成（3R,4R）-4-(3,4-二甲氧基苄基）-3-（4-羟基-3-甲氧基苄基）-二氢呋喃的新中间体。
以下涉及对式VIII化合物合成方法的详细描述，本发明的这些和其他目的将在描述过程中显而易见。
为此，第1个实施案例中，本专利提供了一个制备式II化合物的新方法，包括
（a）在甲醇钠作用下使化合物Ⅰ转变成化合物Ⅱ；
其中：
Z选自 OTs、 I 、OMs 、Br 、Cl
反应（a）中，化合物Ⅰ转变成化合物Ⅱ需加入所述的第一种碱
第一种碱选自，强碱：NaH, KH, LDA, LHMDS,NaHMDS，甲醇钠；弱碱：Na2CO3, K2CO3中的一种；
反应（a）中，化合物Ⅰ转变成化合物Ⅱ所用溶剂选自，非质子极性溶剂：DMF，DMSO ，质子溶剂：甲醇中的一种；
反应（a）中，化合物Ⅰ转变成化合物Ⅱ时的温度选自50℃ 至200℃。
第2个实施案例中，本专利提供了一个制备式IV化合物的新方法，包括
（b）在甲醛的作用下化合物III转变成化合物IV
其中：
甲醛与硝基化合物缩合，生成的α-羟基硝基化合物用第二种碱处理后，经第一种氧化剂氧化得羟基酮；
第二种碱选自Na2CO3, K2CO3，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂中的一种；
第一种氧化剂选自臭氧，过一硫酸氢钾，硫酸中的一种。
第3个实施案例中，本专利提供了一个制备式V化合物的新方法，包括
（c）在碱的催化下化合物IV与丙二酸缩合成烯烃；
（d）烯烃在加热条件下脱羧转变成化合物V；
其中：
反应（c）中，化合物IV在第三种碱催化下与丙二酸缩合转变烯烃；
第三种碱选自哌啶、吡啶、喹啉和其他一级胺、二级胺中的一种；
反应（c）中，脱羧的加热温度选自50℃ 至100℃。
第4个实施案例中，本专利提供了一个制备式VII化合物的新方法，包括
（e）式V与酸酐接触，使羟基转变成酯基；和
（f）在第四种碱和钯催化下与式VI化合物接触
其中：
反应（e）中的酸酐选自乙酸酐，柠檬酸酐，马来酸酐中的一种；
反应（f）中的第四种碱选自NaH, KH, LDA, LHMDS, NaHMDS，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，三乙胺、碳酸钾或乙酸钠中的一种；
反应（f）中的钯催化剂选自四(三苯基膦)合钯，氯化钯或乙酸钯中的一种。
第5个实施案例中，本专利提供了一个制备式VII化合物的新方法，包括
（g）在膦配体催化剂存在下，式VII化合物与氢气接触，不对称氢化生成式VIII化合物
其中：
膦配体催化剂选自
DEGPHOS,DuPHOS,PNNP,RROPHOS,NORPHOS,BPPFA,CYCPHOS,(R,R)-DIPAMP,(S,S)-CHIRAPHOS,(R)-BINAP,(S,S)-BPPM,DIOP,(R,R)-DPCP,(+)-DIPMC,(2R,3R)-NOFPHOS,(-)-MENO,BisP,ref,BIPHEMP,(S,S)-FerroPHOS中的一种；
反应（g）的溶剂优选选择THF和甲醇的混合溶剂，混合比例优选选自80:20；
反应（g）的温度选自20℃至50℃。
第6个实施案例中，本专利提供了一个制备式IX化合物的新方法，包括
（h）式VIII化合物在氢氧化钠的水溶液中水解成羟基；和
（i）羟基在第五种碱催化下与羧基环合成酯；
其中：
反应（i）中第五种碱选自三乙胺，吡啶，DIEA中的一种；
反应（i）中的反应温度选自20-50 ℃。
通过非限制性举例的方式，可由以下方案和描述进一步理解本发明。
中间体1:3-甲氧基-4-羟基苄氯的制备
本发明的中间体3-甲氧基-4-羟基-苄氯，可以4-甲氧基苯甲醇作为起始原料，亦可以苯甲醚作为起始原料，苯甲醚在干燥氯化氢、甲醛作用下，发生对位取代转变成对甲氧基苯甲醇，对甲氧基苯甲醇在碘化铝或者一些卤化氢如氢溴酸的作用下，甲氧基键断裂转变成羟基，生成对羟基苯甲醇，接着苯环上的羟基，及苄醇上的羟基都用酯基保护起来，然后在H2O2及质子I2作用下，苯环的3位发生亲电取代，生成3-碘取代物，3-碘取代物与甲醇钠接触，生成3-甲氧基-4-羟基苄醇，在浓盐酸的作用下，醇羟基被氯取代，生成4-羟基-3-甲氧基苄氯。
中间体2：4-（3,4-二甲氧基苯基）-3-羟甲基仲丁-2-烯酸的制备
本发明的中间体4-（3,4-二甲氧基苯基）-3-羟甲基仲丁-2-烯酸，可以3,4-二甲氧基苯乙胺作为起始原料，乙胺经氧化得到硝基，亦可以其他途径得要硝基化合物。硝基化合物与甲醛缩合生成的α-羟基硝基化合物用碱处理后，经过Nef反应可以得到羟基酮（式IV化合物），式IV化合物在碱性催化剂作用下，与丙二酸缩合成中间体4-（3,4-二甲氧基苯基）-3-羟甲基仲丁-2-烯酸。
中间体3：4-(3,4-二甲氧基苄基）-2-（4-羟基-3-甲氧基苄基）-3-羟甲基仲丁-2-烯酸
本发明的中间体4-(3,4-二甲氧基苄基）-2-（4-羟基-3-甲氧基苄基）-3-羟甲基仲丁-2-烯酸，是式VI化合物苄卤在钯催化下，与式V化合物烯酸发生偶联反应，生成烯烃取代物式VII化合物。
中间体4：（3R,4R）-4-(3,4-二甲氧基苄基）-2-（4-羟基-3-甲氧基苄基）-3-羟甲基丁酸
本发明的中间体（3R,4R）-4-(3,4-二甲氧基苄基）-2-（4-羟基-3-甲氧基苄基）-3-羟甲基丁酸，是式VII化合物在膦配体催化下，与H2接触，烯烃发生不对称还原反应，生成（3R,4R）-4-(3,4-二甲氧基苄基）-2-（4-羟基-3-甲氧基苄基）-3-羟甲基丁酸。
目标物：（3R,4R）-4-(3,4-二甲氧基苄基）-3-（4-羟基-3-甲氧基苄基）-二氢呋喃制备
本发明的目标物（3R,4R）-4-(3,4-二甲氧基苄基）-3-（4-羟基-3-甲氧基苄基）-二氢呋喃，是式VIII化合物在碱或酸催化剂作用下，分子内酯化而得。
具体实施例：
实施例1：3-甲氧基-4-羟基苄氯的制备
将125.4g 4-甲氧基苯甲醇加入500mL反应瓶中，加入150mL乙腈搅拌至溶清，20min内滴入新制碘化铝混悬液，25-30 ℃反应，TLC跟踪，约1.5 h原料完全转化成目标物，将反应液旋干，加入550 mL乙酸乙酯和200mL 1N盐酸，搅拌30min，分液，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥30min，无水硫酸钠从乙酸乙酯中分出，将乙酸乙酯倒入500mL反应瓶中，加入78.6g 乙酸酐，32.5g三乙胺，加热至回流，TLC跟踪，约3h原料完全转化成目标物，冷却至室温，向反应液中加入160mL纯化水，搅拌10min，分液，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥30min ，分出无水硫酸钠，50℃下减压蒸馏去除乙酸乙酯，得淡黄色油状物135g，向含有油状物的500mL反应瓶中加入150mL 二氯甲烷,150mL冰乙酸，10mL浓硫酸，35g碘，0℃下，20min内滴入90g双氧水,滴完双氧水后，TLC跟踪反应，约20min原料全部转化成碘代产物，向反应液中滴入150mL纯化水，分液，二氯甲烷层用150mL纯化水洗涤三次，分出二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥30min，分出无水硫酸钠，减压蒸馏除去二氯甲烷，向浓缩液中加入150 mL甲醇，0 ℃下30min内滴入180mL甲醇甲醇钠溶液，升至室温，TLC跟踪反应，约5h原料全部转化成目标物，向反应液中滴入650mL纯化水，下搅拌1h，抽滤的淡黄色固体，减压烘干，得淡黄色固体108.5g，收率 77%。
将100.8g 4-羟基-3-甲氧基苯甲醇加入500 mL反应瓶中，加入250mL二氯甲烷，0℃ 下滴入150mL浓盐酸，TLC跟踪反应，约30min原料全部转化成目标物，分出二氯甲烷层，低温减压蒸馏出去二氯甲烷，得淡黄色油状物115.6g。
实施例2：4-（3,4-二甲氧基苯基）-3-羟甲基仲丁-2-烯酸的制备
将（90.5g ；0.501mol）3,4-二甲氧基苯乙胺加入1000mL反应瓶中，加入450mL三氯甲烷，加入142.3g 硫酸钠，间氯过氧苯甲酸（202.3 g；1.002 mol）用200mL三氯甲烷溶清，0 ℃ 下缓慢滴入反应液中，滴完搅拌1 h，升温至回流反应2 h，将反应液冷却至室温，抽滤除去硫酸钠，滤液倒回1000 mL反应瓶中，滴入200mL 10%的氢氧化钠溶液，搅拌30min，分出有机层，有机层用200mL纯净水洗两次，用无水硫酸钠干燥有机层30min，减压蒸馏除去三氯甲烷，将（15.5g ；0.500mol）加入浓缩物中，加入180 mL甲醇搅拌10min ，室温下缓慢滴入30%甲醇钠甲醇溶液（360 mL ；2 eq），TLC跟踪反应，约2.5h，原料完全转化完，向反应液中加入50mL水，搅拌1 h，降温至0℃ ，缓慢滴入浓硫酸（200 mL；2eq），保持内温不超过5 ℃，滴完，反应3h，向反应液中缓慢滴入250 mL纯化水，保持内温不超过5℃，搅拌2h，抽滤得类白色固体，烘干得89.7g类白色固体，收率85%。
将（85.4g ；0.405 mol）上述类白色固体加入1000mL反应瓶中，加入425mL乙酸乙酯，加入（50.8 g；0.486mol）丙二酸，升温至回流，加入（122g；3 eq）三乙胺，TLC跟踪反应，约5 h原料完全转化成目标物。将反应液冷却至室温，向反应液中加入250mL纯化水，搅拌 2 h，抽滤得黄色固体，烘干得80 .5g黄色固体，收率80%。
实施例3：4-(3,4-二甲氧基苄基）-2-（4-羟基-3-甲氧基苄基）-3-羟甲基仲丁-2-烯酸
将（75.8 g；0.300 mol) 烯酸化合物加入至1000 mL反应瓶中，加入450 mL乙酸乙酯，加入（60.6 g；2 eq）三乙胺，室温下滴入36.7 g乙酸酐，升温至回流，2 h反应完全，反应液冷却至室温，向反应液中加入100 mL纯化水，搅拌10 min，分出乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥30 min，分出无水硫酸钠，减压蒸馏出去乙酸乙酯，得黄色油状物；向该黄色油状物中加入450 mL甲苯，（55.4 g；0.36 mol） 苄氯化合物，（121.2 g；4 eq）三乙胺，（17.3g；0.05 eq）四（三苯基膦）钯，升温至回流，4.5 h反应完全，将反应液冷却至室温，向反应液中加入200 mL1N盐酸溶液，搅拌2 h，抽滤得淡黄色固体，烘干得116.8 g，收率90%。
实施例4：中间体（3R,4R）-4-(3,4-二甲氧基苄基）-2-（4-羟基-3-甲氧基苄基）-3-羟甲基丁酸
将（110.7 g；0.257 mol）式VII化合物加入 氢化釜中，加入440 mL THF，110 mL甲醇，加入（17.2 g；0.1 eq）(+)- 1 - [（R）-2 - （2' -二苯膦苯基）二茂铁基]乙基苯基膦，将搅拌速度设置为120 RPM，将该反应液温度稳定在25 ℃，将搅拌速度减至90 RPM，加入氢气。将氢气压力设置为3100 mmHg，将夹套温度冷却至20 ℃，将搅拌速度上升至150 RPM，经大约30 min，将夹套温度上升至45 ℃，将该反应液在此温度下反应，约6 h原料完全转化为目标物。将反应液从氢化釜中转移出来，减压蒸馏除去溶剂，向浓缩物中加入110 mL甲醇，搅拌溶清，滴入550 mL纯化水，0 ℃下搅拌2 h，抽滤得类白色固体，烘干得类白色固体96.5 g，收率87%。
实施例5：（3R,4R）-4-(3,4-二甲氧基苄基）-3-（4-羟基-3-甲氧基苄基）-二氢呋喃制备
将（90.2g；0.209mol）上述类白色固体加入500mL反应瓶中，加入450mL乙酸乙酯，加入（63g；3eq)三乙胺，25-30 ℃反应，TLC跟踪反应，约3h反应完全，减压蒸馏除去溶剂，将浓缩物降至室温，加入270mL乙醇，0℃下搅拌2h，抽滤得类白色固体，烘干得类白色固体 81.5g，收率90%。
Claims (10)
1.一种制备式Ⅱ化合物的合成方法，包括：
（a）在甲醇钠作用下使化合物Ⅰ转变成化合物Ⅱ。
2.权利要求1的方法中，其中：Z选自 OTs、 I 、OMs 、Br 、Cl；反应（a）中，化合物Ⅰ转变成化合物Ⅱ需加入所述的第一种碱；第一种碱选自，强碱：NaH, KH, LDA, LHMDS,NaHMDS，甲醇钠；弱碱：Na2CO3, K2CO3中的一种；反应（a）中，化合物Ⅰ转变成化合物Ⅱ所用溶剂选自，非质子极性溶剂：DMF，DMSO ，质子溶剂：甲醇中的一种；反应（a）中，化合物Ⅰ转变成化合物Ⅱ时的温度选自50℃ 至200℃ 。
3.一种制备式IV化合物的合成方法，包括：
（b）在甲醛的作用下化合物III转变成化合物IV。
4.权利要求3的方法中，其中：反应（b）中，甲醛与硝基化合物缩合，生成的α-羟基硝基化合物用第二种碱处理后，经第一种氧化剂氧化得羟基酮；第二种碱选自Na2CO3, K2CO3，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂中的一种；第一种氧化剂选自臭氧，过一硫酸氢钾，硫酸中的一种。
5.一种制备式V化合物的合成方法，包括：
（c）在碱的催化下化合物IV与丙二酸缩合成烯烃；
（d）烯烃在加热条件下脱羧转变成化合物V。
6.权利要求5的方法中，其中：反应（c）中，化合物IV在第三种碱催化下与丙二酸缩合转变烯烃；第三种碱选自哌啶、吡啶、喹啉和其他一级胺、二级胺中的一种；反应（c）中，脱羧的加热温度选自50℃ 至100℃。
7.一种制备式VI化合物的合成方法，包括：
（e）式V与酸酐接触，使羟基转变成酯基；和
（f）在第四种碱和钯催化下与式VI化合物接触。
8.权利要求7的方法中，其中：反应（e）中的酸酐选自乙酸，柠檬酸酐，马来酸酐中的一种；反应（f）中的第四种碱选自NaH, KH, LDA, LHMDS, NaHMDS，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，三乙胺、碳酸钾或乙酸钠中的一种；反应（f）中的钯催化剂选自四(三苯基膦)合钯，氯化钯或乙酸钯中的一种。
9.一种制备式VIII化合物的合成方法，包括：
（g）在膦配体催化剂存在下，式VII化合物与氢气接触，不对称氢化生成式VIII化合物。
10.权利要求9的方法中，其中：膦配体催化剂选自
DEGPHOS,DuPHOS,PNNP,RROPHOS,NORPHOS,BPPFA,CYCPHOS,(R,R)-DIPAMP,(S,S)-CHIRAPHOS,(R)-BINAP,(S,S)-BPPM,DIOP,(R,R)-DPCP,(+)-DIPMC,(2R,3R)-NOFPHOS,(-)-MENO,BisP,ref,BIPHEMP,(S,S)-FerroPHOS中的一种；反应（g）的溶剂优选选择THF和甲醇的混合溶剂，混合比例优选选自80:20；反应（g）的温度选自20℃至30℃。
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|---|---|
| CN (1) | CN104447234A (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105001090A (zh) * | 2015-07-01 | 2015-10-28 | 安徽万邦医药科技有限公司 | 一种4-乙酰氧基-3-（3,4-二甲氧基-苄基）-2-（4-羟基-3-甲氧基-苄基）-丁-2-烯酸甲酯的制备方法 |
| CN106800569A (zh) * | 2016-12-12 | 2017-06-06 | 上海中医药大学附属龙华医院 | Atg类似物及其制备方法和应用 |
| WO2018090717A1 (zh) * | 2016-11-16 | 2018-05-24 | 上海中医药大学附属龙华医院 | Atg类似物及其制备方法和应用 |
| CN108349894A (zh) * | 2015-11-06 | 2018-07-31 | 第三共株式会社 | 除去二甲氧基苄基的方法 |
| CN109824486A (zh) * | 2019-03-28 | 2019-05-31 | 三峡大学 | 一种对甲氧基苯甲醇的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030041391A1 (en) * | 2000-12-13 | 2003-03-06 | David Rozzell | Agent and method for dyeing keratin fibres |
| CN101693649A (zh) * | 2009-11-02 | 2010-04-14 | 山东海王化工股份有限公司 | 一种1.3.5-三甲氧基苯的制备方法 |
| CN102050705A (zh) * | 2010-11-02 | 2011-05-11 | 北京赛科药业有限责任公司 | 一种脱羰基heck反应制备白藜芦醇及其衍生物的新方法 |
| CN103145655A (zh) * | 2013-01-09 | 2013-06-12 | 南京海昌中药集团有限公司 | 一种高纯度牛蒡苷元的制备方法 |
-
2014
- 2014-12-08 CN CN201410734153.9A patent/CN104447234A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030041391A1 (en) * | 2000-12-13 | 2003-03-06 | David Rozzell | Agent and method for dyeing keratin fibres |
| CN101693649A (zh) * | 2009-11-02 | 2010-04-14 | 山东海王化工股份有限公司 | 一种1.3.5-三甲氧基苯的制备方法 |
| CN102050705A (zh) * | 2010-11-02 | 2011-05-11 | 北京赛科药业有限责任公司 | 一种脱羰基heck反应制备白藜芦醇及其衍生物的新方法 |
| CN103145655A (zh) * | 2013-01-09 | 2013-06-12 | 南京海昌中药集团有限公司 | 一种高纯度牛蒡苷元的制备方法 |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105001090A (zh) * | 2015-07-01 | 2015-10-28 | 安徽万邦医药科技有限公司 | 一种4-乙酰氧基-3-（3,4-二甲氧基-苄基）-2-（4-羟基-3-甲氧基-苄基）-丁-2-烯酸甲酯的制备方法 |
| CN108349894A (zh) * | 2015-11-06 | 2018-07-31 | 第三共株式会社 | 除去二甲氧基苄基的方法 |
| WO2018090717A1 (zh) * | 2016-11-16 | 2018-05-24 | 上海中医药大学附属龙华医院 | Atg类似物及其制备方法和应用 |
| CN106800569A (zh) * | 2016-12-12 | 2017-06-06 | 上海中医药大学附属龙华医院 | Atg类似物及其制备方法和应用 |
| CN106800569B (zh) * | 2016-12-12 | 2019-04-16 | 上海中医药大学附属龙华医院 | Atg类似物及其制备方法和应用 |
| CN109824486A (zh) * | 2019-03-28 | 2019-05-31 | 三峡大学 | 一种对甲氧基苯甲醇的制备方法 |
| CN109824486B (zh) * | 2019-03-28 | 2021-10-19 | 三峡大学 | 一种对甲氧基苯甲醇的制备方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150325 |