CN106279047B - 一种前列环素受体激动剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及前列环素受体激动剂2‑{4‑[N‑(5，6‑二苯基吡嗪‑2‑基)‑N‑异丙基氨基]丁氧基}‑N‑(甲基磺酰基)乙酰胺的制备方法，还涉及其中间体的制备方法。所述制备方法操作简便，产物收率良好、纯度高，环境友好，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域。具体而言，涉及一种前列环素受体激动剂2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺的制备方法。
背景技术
2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺，英文名Selexipag，别名ACT-293987或NS-304(为了方便，在本申请中也称其为NS-304)，其结构式如下所示：
NS-304化合物由日本新药株式会社发明，它具有良好的前列环素(PGI2)受体激动作用，显示抑制血小板凝集、扩张血管、扩张支气管肌、抑制脂质沉积和抑制白血球活化等功效。瑞士爱可泰隆制药公司(Actelion Pharmace)已经向美国FDA提交了NS-304作为肺动脉高压(PAH)药物的新药申请，其III期临床数据显示，这款口服药物与安慰剂相比，能使肺动脉高压患者的发病率/死亡率下降39％。
专利文献WO2002088084A1最先报道了NS-304的制备方法，包括以下步骤：(1)2-氯-5,6-二苯基吡嗪与4-异丙基氨基-1-丁醇反应，得到4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇；(2)4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇与溴乙酸叔丁酯反应，得到2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯；(3)2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯水解得到2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸；(4)2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸先与羰基二咪唑(CDI)反应，然后在1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)存在下与甲基磺酰胺反应，得到NS-304。反应式如下所示：
该制备方法以2-氯-5,6-二苯基吡嗪为起始原料经多步反应得到NS-304，总摩尔收率仅为26％。特别是步骤(1)反应选择性差，纯化困难，摩尔收率仅为56％。步骤(1)的产物4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇作为制备NS-304的重要中间体，其收率和纯度很大程度上影响了最终产物NS-304的收率和纯度，难以达到药物制剂对原料药的高质量要求。此外，步骤(1)、(2)、(4)都需要硅胶柱色谱法进行精制，成本高，效率低，三废严重，不适合产业化生产。
专利文献CN102459198A报道了NS-304的另一种制备方法，包括以下工序：(1)2-氯-5,6-二苯基吡嗪与碘化钠反应，制得2-碘-5,6-二苯基吡嗪；(2)2-碘-5,6-二苯基吡嗪与4-异丙基氨基-1-丁醇在碱存在下、在有机溶剂(例如环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基咪唑啉酮、二甲亚砜或它们的混合溶剂)中，于170-200℃反应5-9小时，得到4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇；(3)4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇与N-(氯乙酰基)甲磺酰胺反应，得到NS-304。反应式如下所示：
CN102459198A没有提供具体的制备实施例。本发明人研究发现，该制备方法存在缺陷：工序(2)使用了高沸点强极性有机溶剂，这些溶剂在170-200℃高温下长时间反应不稳定，发生副反应，后处理困难，溶剂和产物难以分离，需要大量水淬灭，废水难以处理；2-碘-5,6-二苯基吡嗪在高温、碱性环境中会发生缩合反应，生成大量杂质S(杂质S的结构式如下所示)；工序(2)反应选择性差，收率低，后处理需要柱层析分离，生产成本高，不适合产业化。此外，工序(3)中过量的N-(氯乙酰基)甲磺酰胺不易去除，产物纯化困难。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供NS-304的新的制备方法，还涉及其中间体的制备方法。所述制备方法操作简便，产物收率良好、纯度高，环境友好，适合工业化生产。
根据本发明目的，本发明提供NS-304中间体4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇的一种制备方法，将2-碘-5,6-二苯基吡嗪与4-异丙基氨基-1-丁醇反应，得到4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇，
其特征在于，所述反应在无溶剂且无缚酸剂的条件下进行。
所述缚酸剂是本领域技术人员公知的，通常是指能结合反应生成的小分子酸性物质、使反应正向进行的试剂。常用的缚酸剂为碱性物质，例如碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或它们的混合物或有机胺，具体实例有碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺或异丙胺。
优选地，4-异丙基氨基-1-丁醇与2-碘-5,6-二苯基吡嗪的摩尔比为1:1～20:1；更优选地，4-异丙基氨基-1-丁醇与2-碘-5,6-二苯基吡嗪的摩尔比为5:1～15:1。
上述反应的反应温度为130～200℃，反应时间为2～10小时；优选地，反应温度为150～180℃，反应时间为3～6小时。
反应完成后，通过减压蒸馏回收4-异丙基氨基-1-丁醇，产物4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇的HPLC纯度即可达96.0％以上。进一步地，产物可通过重结晶纯化，HPLC纯度可达99.0％以上，摩尔收率超过85％。
与现有技术相比，本发明4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇的制备方法具有显著的优点：由于没有使用溶剂和缚酸剂，反应选择性好，后处理简便，无需采用现有技术的复杂的纯化操作(例如硅胶柱色谱法)；没有杂质S生成，产物收率高、纯度高，三废很少，适合工艺放大和产业化生产。特别是，由本发明制备方法得到的具有高收率和高纯度的4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇适合作为制备NS-304的中间体。
根据本发明目的，本发明提供2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺的一种制备方法，包括以下步骤：
(1)在无溶剂且无缚酸剂的条件下，2-碘-5,6-二苯基吡嗪与4-异丙基氨基-1-丁醇反应，其中4-异丙基氨基-1-丁醇与2-碘-5,6-二苯基吡嗪的摩尔比为1:1～20:1，反应温度为130～200℃，反应时间为2～10小时，反应完成后通过减压蒸馏回收4-异丙基氨基-1-丁醇，得到4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇；
(2)由步骤(1)得到的4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇制备得到2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-甲基磺酰基)乙酰胺。
上述缚酸剂的定义和实例，与本说明书之前的描述相同。
优选地，上述步骤(1)中4-异丙基氨基-1-丁醇与2-碘-5,6-二苯基吡嗪的摩尔比为5:1～15:1，反应温度为150～180℃，反应时间为3～6小时。
优选地，上述步骤(2)中包括以下的步骤(2a)～(2c)：
(2a)将步骤(1)得到的4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇与溴乙酸叔丁酯在有机溶剂和碱金属氢氧化物的水溶液中、在相转移催化剂存在下反应，得到2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯，其中4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇与溴乙酸叔丁酯的摩尔比为1:1～1:5，其中，有机溶剂选自卤代烷烃或芳香烷烃，碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或其混合物，相转移催化剂选自硫酸氢四正丁基铵、四丁基溴化铵或十六烷基三甲基溴化铵；
(2b)2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯水解得到2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸；
(2c)2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸与甲基磺酰胺在缩合剂和缚酸剂存在下进行反应，得到2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺。
步骤(2a)中：有机溶剂优选自二氯甲烷或甲苯。碱金属氢氧化物的摩尔用量为4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇的10～50倍。反应温度优选为0～50℃。反应完成后，通过常规的后处理方法分离产物，例如萃取、浓缩脱溶剂，不必采用硅胶柱色谱法精制，可得到高纯度的NS-304。
步骤(2b)的水解反应是本领域技术人员公知的。优选在碱性条件下水解。具体操作例如：使2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯与碱金属氢氧化物在醇水混合溶剂中反应，然后酸化得到使2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸。2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯与碱金属氢氧化物的摩尔比为1:1.1～1:5.0，碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂。反应完成后通过加酸中和过量的碱，酸例如盐酸、硫酸、乙酸。
步骤(2c)中，2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸先与氯化试剂反应得到活性酰氯中间体，该中间体不经分离直接与甲基磺酰胺反应，得到2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺。优选地，氯化试剂选自三氯氧磷、二氯亚砜、固体光气或乙二酰氯。2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸与氯化试剂的用量摩尔比为1:1-1:2。2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸与甲基磺酰胺的用量摩尔比为1:1-1:3。该反应的溶剂选自卤代烷烃、醚、芳香烷烃或乙腈，优选选自二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈。反应完成后，通过常规的后处理方法分离和精制产物，例如萃取，浓缩脱溶剂，得到的粗品不必采用硅胶柱色谱法精制、可直接重结晶，得到高纯度的NS-304。
步骤(2c)中所述缚酸剂的定义和实例，与本说明书之前的描述相同。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但不用于限制本发明内容。
实施例中使用的各种试剂都是商购获得。
实施例中所述“室温”是指10℃～30℃。
实施例中的测试分析仪器和条件：
AV-400核磁共振仪(德国Bruker公司)；
LC-20AT型高效液相色谱仪(日本岛津公司)；
HPLC测试条件：Phenomenon luna色谱柱C18，5μm，4.6mm×250mm；检测波长(UV)290nm；检测时间15min；流动相为乙腈:水(0.05％三氟乙酸)＝85％:15％。
实施例1
(1)4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇的制备
在500mL烧瓶中，加入2-碘-5,6-二苯基吡嗪35.8g(0.1mol)，104g 4-异丙氨基-1-丁醇(0.8mol)，氮气保护，升温到150℃，保温反应10小时，冷却到120℃，减压蒸馏回收4-异丙氨基-1-丁醇80g，残余物冷却，取样检测，产物HPLC纯度达95.3％，加入300mL95％的乙醇重结晶，得到30.7g白色固体4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇，摩尔收率85％，HPLC纯度99.3％，不含杂质S。
核磁数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.46(d,2H，J＝7.6Hz),7.36(d,2H，J＝7.2Hz),7.28-7.22(m,6H),4.80-4.78(m,1H),3.71(t,2H,J＝6.4Hz),3.45(t,2H,J＝7.6Hz),1.77-1.74(m,2H),1.66-1.64(m,2H),1.29(d,6H,J＝6.8Hz).
(2)2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯的制备
在500mL烧瓶中，加入4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇18.5g(0.05mol)，200mL二氯甲烷，40g浓度45％的氢氧化钠水溶液，2g四丁基溴化铵，冰水浴冷却到5℃，滴加19.5g(0.1mol)溴乙酸叔丁酯，然后保温反应2小时，HPLC显示原料反应完全。
静置分层，水相再用100mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，回收二氯甲烷，得到2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯23g，摩尔收率：97％，HPLC纯度95％。
(3)2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸的制备
在500mL烧瓶中加入2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯23g(上一步所制)，115mL甲醇，冷却到0℃，滴加8g浓度50％的氢氧化钠水溶液，保温反应2小时，反应完成。
用2N的盐酸调节pH为1-2，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，得到粗品，粗品用异丙醇100mL重结晶，得到17.4g 2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸，摩尔收率83％，HPLC纯度：98.9％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.35(d,2H，J＝7.2Hz),7.24(d,2H，J＝7.2Hz),7.17-7.15(m,6H),4.80-4.77(m,1H),4.0(s，2H),3.56(t,2H,J＝6.0Hz),3.38(t,2H,J＝6.4Hz),1.71-1.66(m,4H),1.20(d,6H,J＝6.8Hz).
(4)NS-304的制备
在100mL烧瓶中加入2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸8.4g(0.02mol)，乙腈60mL，冷却到5℃，滴加乙二酰氯3.8g(0.03mol)，然后室温下保温2小时，浓缩干溶剂，加入50mL乙腈溶解，得溶液X1,备用。
在另一烧瓶中加入甲基磺酰胺2.85g，20mL乙腈，3g三乙胺，冷却到10℃，滴加上述制备的溶液X1。然后保温反应5小时。反应完成。
反应完成液倒入100mL冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩干溶剂，残余物用乙醇重结晶，得到8.5g类白色晶体NS-304，摩尔收率：86％。HPLC纯度：99.5％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.19(s,1H),7.44(m,2H),7.35(m,2H),7.30-7.21(m,6H),3.97(s,2H),3.59(t,J＝6.0Hz,2H),3.45(t,J＝6.8Hz,2H),3.29(s,3H),1.75-1.70(m,4H).
实施例2
(1)4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇的制备
在500mL烧瓶中，加入2-碘-5,6-二苯基吡嗪35.8g(0.1mol)，197g4-异丙氨基-1-丁醇(1.5mol)，氮气保护，升温到180℃，保温反应2小时，冷却到120℃，减压蒸馏回收4-异丙氨基-1-丁醇150g，残余物冷却，取样检测，产物HPLC纯度达96.2％，乙腈重结晶，得到29.2g白色固体4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇，摩尔收率81％，HPLC纯度99.2％，不含杂质S。
核磁数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.46(d,2H，J＝7.6Hz),7.36(d,2H，J＝7.2Hz),7.28-7.22(m,6H),4.80-4.78(m,1H),3.71(t,2H,J＝6.4Hz),3.45(t,2H,J＝7.6Hz),1.77-1.74(m,2H),1.66-1.64(m,2H),1.29(d,6H,J＝6.8Hz).
(2)2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯的制备
在500mL烧瓶中，加入4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇18.5g(0.05mol)，200mL甲苯，40g浓度45％的氢氧化钾水溶液，2g四丁基溴化铵，冰水浴冷却到5℃，滴加50g(0.25mol)溴乙酸叔丁酯，然后保温反应2小时，HPLC显示原料反应完全。
静置分层，水相再用100mL甲苯萃取一次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，回收甲苯，得到2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯23.8g，摩尔收率：100％，HPLC纯度94％。
(3)2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸的制备
在500mL烧瓶中加入2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯23.8g(上一步所制)，115mL无水乙醇，冷却到0℃，滴加20g浓度50％的氢氧化钠水溶液，保温反应2小时，反应完成。
用2N的硫酸调节pH为1-2，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，得到粗品，粗品用异丙醇100mL重结晶，得到16.7g 2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸，摩尔收率80％，HPLC纯度：99.2％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.35(d,2H，J＝7.2Hz),7.24(d,2H，J＝7.2Hz),7.17-7.15(m,6H),4.80-4.77(m,1H),4.0(s，2H),3.56(t,2H,J＝6.0Hz),3.38(t,2H,J＝6.4Hz),1.71-1.66(m,4H),1.20(d,6H,J＝6.8Hz).
(4)NS-304的制备
在100mL烧瓶中加入2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸8.4g(0.02mol)，乙腈60mL，冷却到5℃，滴加三氯氧磷6g(0.04mol)，然后在回流反应2小时，得溶液X2,备用。
在另一烧瓶中加入甲基磺酰胺2.85g，20mL乙腈，6g三乙胺，冷却到10℃，滴加上述制备的溶液X2。然后保温反应5小时。反应完成。
反应完成液倒入100mL冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩干溶剂，残余物用乙醇重结晶，得到8.5g类白色晶体NS-304，摩尔收率：86％。HPLC纯度：99.0％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.19(s,1H),7.44(m,2H),7.35(m,2H),7.30-7.21(m,6H),3.97(s,2H),3.59(t,J＝6.0Hz,2H),3.45(t,J＝6.8Hz,2H),3.29(s,3H),1.75-1.70(m,4H).
实施例3
(1)4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇的制备
在500mL烧瓶中，加入2-碘-5,6-二苯基吡嗪35.8g(0.1mol)，67g 4-异丙氨基-1-丁醇(0.5mol)，氮气保护，升温到180℃，保温反应10小时，取样检测产物HPLC纯度：95.2％,冷却到20℃，加入200mL乙酸乙酯和100mL水，搅拌10分钟，分层，乙酸乙酯层浓缩干溶剂，残余物用环己烷重结晶，得到27.4g白色固体4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇，摩尔收率76％，HPLC纯度98.7％，不含杂质S。
核磁数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.46(d,2H，J＝7.6Hz),7.36(d,2H，J＝7.2Hz),7.28-7.22(m,6H),4.80-4.78(m,1H),3.71(t,2H,J＝6.4Hz),3.45(t,2H,J＝7.6Hz),1.77-1.74(m,2H),1.66-1.64(m,2H),1.29(d,6H,J＝6.8Hz).
(2)2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯的制备
在500mL烧瓶中，加入4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇18.5g(0.05mol)，200mL甲苯，80g浓度45％的氢氧化钠水溶液，2g十六烷基三甲基溴化铵，冰水浴冷却到5℃，滴加20g(0.10mol)溴乙酸叔丁酯，然后保温反应5小时，HPLC显示原料反应完全。
静置分层，水相再用100mL甲苯萃取一次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，回收甲苯，得到2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯23.8g，摩尔收率：100％，HPLC纯度96％。
(3)2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸的制备
在500mL烧瓶中加入2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯23.8g(上一步所制)，115mL无水乙醇，冷却到0℃，滴加40g30％的氢氧化锂水溶液，保温反应2小时，反应完成。
用2N的硫酸调节pH为1-2，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，得到粗品，粗品用异丙醇100mL重结晶，得到18.9g 2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸，摩尔收率90％，HPLC纯度：99.2％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.35(d,2H，J＝7.2Hz),7.24(d,2H，J＝7.2Hz),7.17-7.15(m,6H),4.80-4.77(m,1H),4.0(s，2H),3.56(t,2H,J＝6.0Hz),3.38(t,2H,J＝6.4Hz),1.71-1.66(m,4H),1.20(d,6H,J＝6.8Hz).
(4)NS-304的制备
在100mL烧瓶中加入2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸8.4g(0.02mol)，氯仿60mL，1mL DMF,冷却到5℃，滴加固体光气6g(0.02mol)的20mL氯仿溶液，然后回流反应2小时，得溶液X3,备用。
在另一烧瓶中加入甲基磺酰胺2.85g，20mL乙腈，8g三乙胺，冷却到10℃，滴加上述制备的溶液X3。然后保温反应5小时。反应完成。
反应完成液倒入100mL冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩干溶剂，残余物用乙醇重结晶，得到8.0g类白色晶体NS-304，摩尔收率：80％。HPLC纯度：99.1％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.19(s,1H),7.44(m,2H),7.35(m,2H),7.30-7.21(m,6H),3.97(s,2H),3.59(t,J＝6.0Hz,2H),3.45(t,J＝6.8Hz,2H),3.29(s,3H),1.75-1.70(m,4H).
实施例4
(1)4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇的制备
在500mL烧瓶中，加入2-碘-5,6-二苯基吡嗪35.8g(0.1mol)，105g4-异丙氨基-1-丁醇(0.8mol)，氮气保护，升温到170℃，保温反应4小时，冷却到120℃，减压蒸馏回收4-异丙氨基-1-丁醇80g，残余物冷却，取样检测，产物HPLC纯度达96.0％，乙腈重结晶，得到31.8g白色固体4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇，摩尔收率88％，HPLC纯度99.3％，不含杂质S。
核磁数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.46(d,2H，J＝7.6Hz),7.36(d,2H，J＝7.2Hz),7.28-7.22(m,6H),4.80-4.78(m,1H),3.71(t,2H,J＝6.4Hz),3.45(t,2H,J＝7.6Hz),1.77-1.74(m,2H),1.66-1.64(m,2H),1.29(d,6H,J＝6.8Hz).
(2)2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯的制备
在500mL烧瓶中，加入4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇18.5g(0.05mol)，200mL甲苯，40g浓度45％的氢氧化钾水溶液，2g四丁基溴化铵，冰水浴冷却到5℃，滴加30g(0.15mol)溴乙酸叔丁酯，然后保温反应4小时，HPLC显示原料反应完全。
静置分层，水相再用100mL甲苯萃取一次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，回收甲苯，得到2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯23.5g，摩尔收率：99％，HPLC纯度95％。
(3)2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸的制备
在500mL烧瓶中加入2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯23.8g(上一步所制)，115mL无水乙醇，冷却到10℃，滴加20g50％的氢氧化钠水溶液，保温反应2小时，反应完成。
用浓盐酸调节pH为1-2，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，得到粗品，粗品用异丙醇100mL重结晶，得到17.9g 2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸，摩尔收率85％，HPLC纯度：99.3％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.03(s,1H),7.35(d,2H，J＝7.2Hz),7.24(d,2H，J＝7.2Hz),7.17-7.15(m,6H),4.80-4.77(m,1H),4.0(s，2H),3.56(t,2H,J＝6.0Hz),3.38(t,2H,J＝6.4Hz),1.71-1.66(m,4H),1.20(d,6H,J＝6.8Hz).
(4)NS-304的制备
在100mL烧瓶中加入2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸8.4g(0.02mol)，二氯甲烷60mL，冷却到5℃，滴加乙二酰氯3.8g(0.03mol)，然后在室温下保温2小时，浓缩干溶剂，加入50mL乙腈溶解，得溶液X4，备用。
在另一烧瓶中加入甲基磺酰胺2.85g，20mL乙腈，3g三乙胺，冷却到10℃，滴加上述制备的溶液X4。然后保温反应5小时。反应完成。
反应完成液倒入100mL冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩干溶剂，残余物用乙醇重结晶，得到8.8g类白色晶体，摩尔收率：88％。HPLC纯度：99.5％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.19(s,1H),7.44(m,2H),7.35(m,2H),7.30-7.21(m,6H),3.97(s,2H),3.59(t,J＝6.0Hz,2H),3.45(t,J＝6.8Hz,2H),3.29(s,3H),1.75-1.70(m,4H).
对比例1(参照专利文献CN102459198A的制备方法)
4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇的制备
在500mL烧瓶中，加入2-碘-5,6-二苯基吡嗪35.8g(0.1mol)，180mL二甲基亚砜，39.4g 4-异丙氨基-1-丁醇(0.3mol)，碳酸氢钠25g(0.3mol)，氮气保护，升温到180℃，保温反应7小时，冷却，取样检测，产物HPLC纯度达76.0％，杂质S含量：13％，将反应液倒入1L冰水中，用乙酸乙酯200mL×3萃取，合并有机相，浓缩干溶剂，残余物柱层析，得到22.7g4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇，HPLC纯度：97.6％，摩尔收率63％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.46(d,2H，J＝7.6Hz),7.36(d,2H，J＝7.2Hz),7.28-7.22(m,6H),4.80-4.78(m,1H),3.71(t,2H,J＝6.4Hz),3.45(t,2H,J＝7.6Hz),1.77-1.74(m,2H),1.66-1.64(m,2H),1.29(d,6H,J＝6.8Hz).
对比例2(参照专利文献WO2002088084A1的制备方法)
(1)4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇的制备
在500mL烧瓶中，加入2-氯-5,6-二苯基吡嗪30g，131.22g 4-异丙氨基-1-丁醇(0.3mol)，升温到190℃，保温反应10小时，冷却，取样检测，产物HPLC纯度63.5％，将反应液倒入1L冰水中，用乙醚200mL×3萃取，合并有机相，浓缩干溶剂，残余物柱层析，得到22.96g4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇，HPLC纯度：97.2％，摩尔收率56％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.46(d,2H，J＝7.6Hz),7.36(d,2H，J＝7.2Hz),7.28-7.22(m,6H),4.80-4.78(m,1H),3.71(t,2H,J＝6.4Hz),3.45(t,2H,J＝7.6Hz),1.77-1.74(m,2H),1.66-1.64(m,2H),1.29(d,6H,J＝6.8Hz).
(2)2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯的制备
在500mL烧瓶中，加入4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇22.84g，160mL甲苯，160mL浓度40％的氢氧化钾水溶液，10.73g四丁基硫酸氢铵，冰水浴冷却到5℃，滴加10.73g溴乙酸叔丁酯，然后保温反应45分钟，再室温反应1小时，水稀释，乙醚萃取，硅胶柱层析精制，得到2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯21.7g，摩尔收率：72.3％，HPLC纯度97％。
(3)2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸的制备
在500mL烧瓶中加入2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯21.7g，200mL甲醇，60mL1N氢氧化钠水溶液，回流反应2小时，浓缩干溶剂，残余物加水溶解，用乙醚萃取杂质，水相用60mL1N盐酸中和，乙酸乙酯萃取，得到的固体用异丙醚洗涤，干燥，得到18.82g 2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸，摩尔收率85％，HPLC纯度：97.3％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.35(d,2H，J＝7.2Hz),7.24(d,2H，J＝7.2Hz),7.17-7.15(m,6H),4.80-4.77(m,1H),4.0(s，2H),3.56(t,2H,J＝6.0Hz),3.38(t,2H,J＝6.4Hz),1.71-1.66(m,4H),1.20(d,6H,J＝6.8Hz).
(4)NS-304的制备
氮气保护下，在25mL烧瓶中加入2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸300mg，四氢呋喃5mL，128mg CDI(羰基二咪唑)，室温搅拌30分钟，再回流30分钟，冷却到室温，加入69mg甲基磺酰胺，搅拌10分钟，再加入0.11mL DBU(1,8-二氮杂-双环-[5.4.0]-十一碳-7-烯),室温搅拌过夜，反应液加水稀释，乙醚萃取，硫酸镁干燥有机相，浓缩干溶剂，残余物柱层析精制，得到272mg类白色晶体NS-304，摩尔收率：76％。HPLC纯度：98.1％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.19(s,1H),7.44(m,2H),7.35(m,2H),7.30-7.21(m,6H),3.97(s,2H),3.59(t,J＝6.0Hz,2H),3.45(t,J＝6.8Hz,2H),3.29(s,3H),1.75-1.70(m,4H).
Claims (7)
1.一种4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇的制备方法，将2-碘-5,6-二苯基吡嗪与4-异丙基氨基-1-丁醇反应，得到4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇，
其特征在于，所述反应在无溶剂且无缚酸剂的条件下进行，并且
4-异丙基氨基-1-丁醇与2-碘-5,6-二苯基吡嗪的摩尔比为5∶1～15∶1；
反应温度为150～180℃，反应时间为2～10小时。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为150～180℃，反应时间为3～6小时。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，反应完成后通过减压蒸馏回收4-异丙基氨基-1-丁醇。
4.一种2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)在无溶剂且无缚酸剂的条件下，2-碘-5,6-二苯基吡嗪与4-异丙基氨基-1-丁醇反应，其中4-异丙基氨基-1-丁醇与2-碘-5,6-二苯基吡嗪的摩尔比为1∶1～20∶1，反应温度为130～200℃，反应时间为2～10小时，反应完成后通过减压蒸馏回收4-异丙基氨基-1-丁醇，得到4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇；
(2)由步骤(1)得到的4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇制备得到2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，4-异丙基氨基-1-丁醇与2-碘-5,6-二苯基吡嗪的摩尔比为5∶1～15∶1，反应温度为150～180℃，反应时间为3～6小时。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中包括以下步骤(2a)～(2c)：
(2a)将步骤(1)得到的4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇与溴乙酸叔丁酯在有机溶剂和碱金属氢氧化物的水溶液中、在相转移催化剂存在下反应，得到2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯，其中4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇与溴乙酸叔丁酯的摩尔比为1∶1～1∶5，其中，有机溶剂选自卤代烷烃或芳香烷烃，碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或其混合物，相转移催化剂选自四丁基溴化铵、硫酸氢四正丁基胺或十六烷基三甲基溴化铵；
(2b)2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯水解得到2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸；
(2c)2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸与甲基磺酰胺在氯化试剂和缚酸剂存在下进行反应，得到2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2c)中，氯化试剂选自三氯氧磷、二氯亚砜、固体光气或乙二酰氯。
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