CN109384733B - 一种温和条件下高收率制备赛乐西帕中间体化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种温和条件下高收率制备赛乐西帕中间体化合物的方法。该方法利用安息香醇与氢卤酸卤代、和N‑氨基乙酰基‑N‑异丙基正丁醇缩合、氨氧化成环得到2‑(N‑异丙基‑N‑4‑羟基丁基)胺基‑5,6‑二苯基吡嗪。该化合物用于赛乐西帕的制备。本发明所用原料价廉易得，操作简便安全，反应选择性好，产品收率和纯度高，成本低。
Description
技术领域
本发明涉及一种温和条件下高收率制备赛乐西帕中间体化合物的方法，属于医药化学技术领域。
背景技术
赛乐西帕(Ⅰ)，化学名为2-[4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-丙-2-基氨基]丁氧基]-N-甲基磺酰基乙酰胺，英文名为Selexipag，由爱可泰隆(Actelion)公司开发的前列环素受体(IP-受体)激动药，于2015年12月21日获得美国FDA批准用于治疗肺动脉高压(PAH),以延缓疾病进展和减少PAH住院风险。其结构式如下：
世界专利WO2011024874和WO2010150865使用5-氯-2,3-二苯基吡嗪为原料，经过碘取代得到5-碘-2,3-二苯基吡嗪，然后和4-N-异丙基胺基丁醇经过取代反应得到N-异丙基-N-(4-羟基)丁基胺基-2,3-二苯基吡嗪，然后和N-氯乙酰基甲磺酰胺缩合得到赛乐西帕，描述为合成路线1如下：
合成路线1
合成路线1的方法使用原料5-氯-2,3-二苯基吡嗪价格较高，不易获得，并且反应活性较低，需要转化为活性较高的5-碘-2,3-二苯基吡嗪，即使使用较高活性的5-碘-2,3-二苯基吡嗪和4-N-异丙基胺基丁醇反应，也需使用较为苛刻的反应条件(反应温度为170-200℃)，操作要求高，工艺繁琐，不利于工业化生产。
另外，文献J Heterocyclic Chem.19,465(1982)报道了一种5-氯-2,3-二苯基吡嗪的制备方法，以二苯基乙二酮和乙二胺缩合得到2,3-二氢-5,6-二苯基吡嗪，然后用硫磺140℃氧化得到2,3-二苯基吡嗪，再利用90％双氧水氧化得到2,3-二苯基吡嗪-N-氧化物，三氯氧磷氯代制备5-氯-2,3-二苯基吡嗪，反应方程式为以下合成路线2。
合成路线2
该方法制备过程繁琐，用硫磺氧化产生硫化氢，气味毒性大，操作要求高；原料二苯基乙二酮由安息香醇经硝酸或硫磺等氧化剂氧化而得，氧化过程产生的大量亚硝酸、硫化氢等高危险物质，N-氧化所用的90％双氧水均属于易爆品，安全隐患大，不易工业化。
文献J.Am.Chem.Soc.1952,74,1580-1584对5-氯-2,3-二苯基吡嗪的制备进行了改进，以二苯基乙二酮和氨基乙酰胺缩合得到5-羟基-5,6-二苯基吡嗪，然后三氯氧磷氯代制备5-氯-2,3-二苯基吡嗪，反应方程式为以下合成路线3。
合成路线3
尽管该方法可以制备5-氯-2,3-二苯基吡嗪，但是仍具有原料二苯基乙二酮操作要求高、价格较高以及5-氯-2,3-二苯基吡嗪活性低的弊端，无工业化价值。
为了寻求一种环保安全、易于操作、反应活性高的赛乐西帕中间体的生产方法，特提出本发明。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种简便、安全环保、高收率的高纯度赛乐西帕中间体化合物的制备方法。该方法反应条件温和、反应活性高、产物收率和纯度高，特别适于工业化生产。
术语说明：
安息香醇：又名二苯基乙酮醇，其结构如式Ⅲ所示。
式Ⅱ化合物：2-(N-异丙基-N-4-羟基丁基)胺基-5,6-二苯基吡嗪，本发明的目标化合物，是制备赛乐西帕的中间体。
式Ⅳ化合物：N-氨基乙酰基-N-异丙基正丁醇。
本发明技术方案如下：
一种式Ⅱ所示的赛乐西帕中间体化合物的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂中，使安息香醇和氢卤酸经卤代反应，制得1,2-二苯基-2-卤代乙酮；
(2)所得1,2-二苯基-2-卤代乙酮和N-氨基乙酰基-N-异丙基正丁醇在碱存在下进行缩合反应；
(3)缩合结束后，直接向反应体系中加入氨、铵盐和氧化剂，经氨氧化成环得式Ⅱ化合物：2-(N-异丙基-N-4-羟基丁基)胺基-5,6-二苯基吡嗪；
根据本发明的方法，各步骤中优选工艺条件及量比如下：
优选的，步骤(1)中所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷或其任意比例的混合物。
优选的，步骤(1)中所述溶剂和安息香醇的重量比为(5～15):1。
优选的，步骤(1)中所述氢卤酸为氢溴酸、盐酸或氢碘酸；所述氢卤酸和安息香醇的摩尔比为(1～5):1，进一步优选的，所述氢卤酸和安息香醇的摩尔比为(1～3):1。优选的，所用氢卤酸质量分数为30～45％。
优选的，步骤(1)中，所述卤代反应温度为20～40℃。反应时间1～8小时。进一步优选，所述卤代反应温度为20～25℃或30～35℃；优选的，反应时间2-4小时。
步骤(1)的卤代反应完毕，分层，有机相直接用于步骤(2)。分层后所述水层用二氯甲烷萃取2-3次，合并有机相，将所得有机相转移至恒压滴液漏斗中，待用。
优选的，步骤(2)中，所述碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱土金属碳酸氢盐氢；进一步优选的，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述碱与安息香醇的的摩尔比为1～3:1。
优选的，步骤(2)中，缩合反应温度为20～60℃。反应2～8小时。进一步优选，缩合反应温度为30～35℃或35～40℃。反应时间优选4-5小时。
优选的，步骤(3)中：所述氨、铵盐作为NH3的供体，用于成环得到二氢吡嗪环；所述氨是氨气或氨水，所述铵盐为氯化铵、碳酸铵、碳酸氢铵、硝酸铵、硫酸铵或硫酸氢铵。优选所述氨与铵盐所含NH3的摩尔数之和与安息香醇的摩尔比为1～8:1；进一步优选，1.2～3:1。优选的，所述氨水的质量分数为20～30％。利用氨、铵盐的缓冲体系使缩醛变为醛，同时和NH3作用形成亚胺。
优选的，步骤(3)中，所述氧化剂为双氧水；双氧水和安息香醇的摩尔比为1～2:1。进一步优选，所述双氧水的质量分数为30～45％。
优选的，步骤(3)中，所述氨氧化环合反应温度为10～60℃；反应时间为3～8小时。进一步优选，所述氨氧化环合反应温度为20～40℃；更优选的，氨氧化环合反应温度为20～25℃或30～35℃；优选的，反应时间4-5小时。
产物后处理可按现有技术即可。本发明提供以下后处理方法：步骤(3)所述氨氧化环合反应后，分层，水层用二氯甲烷萃取2-3次，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷，向剩余物中加入甲基叔丁醚，活性炭，80～82℃下搅拌脱色，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃，过滤，干燥，得到2-(N-异丙基-N-4-(羟基)丁基)胺基-5,6-二苯基吡嗪。
经以上后处理本发明的终产物2-(N-异丙基-N-4-(羟基)丁基)胺基-5,6-二苯基吡嗪为白色固体，熔点为102-103℃，液相纯度99.6～99.9％。
本发明方法的反应式描述为以下合成路线4：
安息香醇N-氨基乙酰基-N-异丙基正丁醇
以上反应式的1)HX中，X＝Cl、Br或I。
以上方法“一锅法”完成，所得产品为2-(N-异丙基-N-4-羟基丁基)胺基-5,6-二苯基吡嗪(Ⅱ)，用于制备赛乐西帕(Ⅰ)。
本发明的技术特点和优益效果：
1、本发明提供了一种新的合成路线，利用安息香醇与氢卤酸卤代、再与N-氨基乙酰基-N-异丙基正丁醇氨氧化缩合成环得到2-(N-异丙基-N-4-羟基丁基)胺基-5,6-二苯基吡嗪，该化合物可用于赛乐西帕的制备。
2、本发明利用安息香醇的羟基高度活泼的特点，使之和氢卤酸于温和条件下卤代得到1,2-二苯基-2-卤代乙酮；卤代反应温度不易过高，最好不超过40℃，如反应温度高，则卤代物容易分解，导致产物收率降低。
3、本发明的方法反应条件温和，基本都是在室温～35℃条件下进行，可降低能耗，降低成本，提高生产安全性。
4、本发明工艺流程短，通过优选控制反应条件，反应选择性好，产品纯度高，便于后处理，产物收率好，收率可90％以上。
5、本发明所用原料安息香醇价廉易得，操作简便，成本低。有利于赛乐西帕的绿色工业化生产应用。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用N-氨基乙酰基-N-异丙基正丁醇可以通过市售获得，或通过乙酸酯和4-N-异丙基氨基正丁醇酰胺化得到4-N-异丙基-N-乙酰基氨基正丁醇、氯代得到4-N-异丙基-N-氯乙酰基氨基正丁醇、氨水氨化获得，其余原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为重量百分比(％wt.),特别说明的除外。
实施例1：2-(N-异丙基-N-4-(羟基)丁基)胺基-5,6-二苯基吡嗪(Ⅱ)的制备
向接有搅拌、温度计和冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入120克二氯甲烷，21.0克(0.1摩尔)安息香醇，25.0克(0.12摩尔)40％的氢溴酸，20～25℃搅拌反应4小时，得1,2-二苯基-2-溴代乙酮溶液，反应完成后，分层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次10克)，合并有机相，将所得有机相转移至恒压滴液漏斗中，待用。向另一个带有搅拌、温度计和冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入30克二氯甲烷，20克(0.11摩尔)N-氨基乙酰基-N-异丙基正丁醇，15.0克碳酸钾，30～35℃之间，滴加恒压滴液漏斗中的溶液，约1小时滴毕，此后30～35℃反应4小时。稍冷却，加入5克25％氨水，5.0克氯化铵，13.0克40％的双氧水，20～25℃搅拌反应5小时，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次20克，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷，向剩余物中加入50克甲基叔丁醚，0.3克活性炭，80～82℃下搅拌脱色1小时，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃，过滤，干燥，得到31.6克白色固体2-(N-异丙基-N-4-(羟基)丁基)胺基-5,6-二苯基吡嗪。所得产品熔点为102-103℃，收率87.7％，液相纯度99.6％。产品的核磁数据如下：
1HNMR(400兆赫兹，DMSO-D6)：1.28d 6H,1.4-1.8m 5H,3.5t 2H,3.68m 2H,4.78t1H,7.21-7.52m 10H,8.12s 1H。
实施例2：2-(N-异丙基-N-4-(羟基)丁基)胺基-5,6-二苯基吡嗪(Ⅱ)的制备
向接有搅拌、温度计和冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入120克氯仿，21.0克(0.1摩尔)安息香醇，15.6克(0.15摩尔)35％的盐酸，30～35℃搅拌反应3.5小时，得1,2-二苯基-2-氯代乙酮溶液，反应完成后，分层，水层用氯仿萃取两次(每次10克)，合并有机相，将所得有机相转移至恒压滴液漏斗中，待用。向另一个带有搅拌、温度计和冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入30克氯仿，20克(0.11摩尔)N-氨基乙酰基-N-异丙基正丁醇，12.0克碳酸钠，30～35℃之间，滴加恒压滴液漏斗中的溶液，约1小时滴毕，此后30～35℃反应4小时。稍冷却，加入5克25％氨水，5.0克氯化铵，13.0克40％双氧水，30～35℃搅拌反应5小时，分层，水层用氯仿萃取两次，每次20克，合并有机相，蒸馏回收氯仿，向剩余物中加入50克甲基叔丁醚，0.3克活性炭，80～82℃下搅拌脱色1小时，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃，过滤，干燥，得到30.2克白色固体2-(N-异丙基-N-4-(羟基)丁基)胺基-5,6-二苯基吡嗪，熔点为102-103℃，收率83.8％，液相纯度99.7％。
实施例3：2-(N-异丙基-N-4-(羟基)丁基)胺基-5,6-二苯基吡嗪(Ⅱ)的制备
向接有搅拌、温度计和冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入120克二氯甲烷，21.0克(0.1摩尔)安息香醇，38.5克(0.12摩尔)40％氢碘酸，20～25℃搅拌反应3小时，得1,2-二苯基-2-碘代乙酮溶液，反应完成后，分层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次10克)，合并有机相，将所得有机相转移至恒压滴液漏斗中，待用。向另一个带有搅拌、温度计和冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入30克二氯甲烷，20克(0.11摩尔)N-氨基乙酰基-N-异丙基正丁醇，15.0克碳酸钾，30～35℃之间，滴加恒压滴液漏斗中的溶液，约1小时滴毕，此后30～35℃反应4小时。稍冷却，加入5克25％氨水，5.0克氯化铵，13.0克40％双氧水，20～25℃搅拌反应5小时，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次20克，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷，向剩余物中加入50克甲基叔丁醚，0.3克活性炭，80～82℃下搅拌脱色1小时，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃，过滤，干燥，得到32.5克白色固体2-(N-异丙基-N-4-(羟基)丁基)胺基-5,6-二苯基吡嗪，熔点为102-103℃，收率90.2％，液相纯度99.5％。
实施例4：2-(N-异丙基-N-4-(羟基)丁基)胺基-5,6-二苯基吡嗪(Ⅱ)的制备
向接有搅拌、温度计和冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入120克1,2-二氯乙烷，21.0克(0.1摩尔)安息香醇，25.0克(0.12摩尔)40％氢溴酸，30～35℃搅拌反应2.5小时，得1,2-二苯基-2-溴代乙酮溶液，反应完成后，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取两次(每次10克)，合并有机相，将所得有机相转移至恒压滴液漏斗中，待用。向另一个带有搅拌、温度计和冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入30克1,2-二氯乙烷，20克(0.11摩尔)N-氨基乙酰基-N-异丙基正丁醇，15.0克碳酸钾，30～35℃之间，滴加恒压滴液漏斗中的溶液，约1小时滴毕，此后30～35℃反应4小时。稍冷却，加入5克25％氨水，5.0克碳酸铵，15.0克40％双氧水，20～25℃搅拌反应5小时，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取两次，每次20克，合并有机相，蒸馏回收1,2-二氯乙烷，向剩余物中加入50克甲基叔丁醚，0.3克活性炭，80～82℃下搅拌脱色1小时，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃，过滤，干燥，得到31.3克白色固体2-(N-异丙基-N-4-(羟基)丁基)胺基-5,6-二苯基吡嗪，熔点为102-103℃，收率86.9％，液相纯度99.9％。
Claims (16)
1.一种式Ⅱ所示的赛乐西帕中间体化合物的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂中，使安息香醇和氢卤酸进行卤代反应，制得1,2-二苯基-2-卤代乙酮；
所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷之一或其组合；
(2)所得1,2-二苯基-2-卤代乙酮和N-氨基乙酰基-N-异丙基正丁醇在碱存在下进行缩合反应；
所述碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱土金属碳酸氢盐；
(3)缩合结束后，直接向反应体系中加入氨、铵盐和氧化剂，所述氧化剂为双氧水，经氨氧化成环得式Ⅱ化合物：2-(N-异丙基-N-4-羟基丁基)胺基-5,6-二苯基吡嗪；
2.如权利要求1所述赛乐西帕中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂和安息香醇的重量比为(5～15):1。
3.如权利要求1所述赛乐西帕中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述氢卤酸为氢溴酸、盐酸或氢碘酸。
4.如权利要求1所述赛乐西帕中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述氢卤酸和安息香醇的摩尔比为(1～5):1。
5.如权利要求1所述赛乐西帕中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述卤代反应温度为20～40℃。
6.如权利要求1所述赛乐西帕中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述卤代反应温度为20～25℃或30～35℃。
7.如权利要求1所述赛乐西帕中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
8.如权利要求1所述赛乐西帕中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碱与安息香醇的摩尔比为1～3:1。
9.如权利要求1所述赛乐西帕中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，缩合反应温度为20～60℃。
10.如权利要求1所述赛乐西帕中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，缩合反应温度为30～35℃或35～40℃。
11.如权利要求1所述赛乐西帕中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述氨是氨气或氨水，所述铵盐为氯化铵、碳酸铵、碳酸氢铵、硝酸铵、硫酸铵或硫酸氢铵；所用氨与铵盐之NH3的总摩尔数和安息香醇的摩尔比为1～8:1。
12.如权利要求1所述赛乐西帕中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述双氧水和安息香醇的摩尔比为1～2:1。
13.如权利要求1所述赛乐西帕中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述氨氧化环合反应温度为10～60℃。
14.如权利要求1所述赛乐西帕中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述氨氧化环合反应温度为20～40℃。
15.如权利要求1所述赛乐西帕中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述氨氧化环合反应温度为20～25℃或30～35℃。
16.如权利要求1所述赛乐西帕中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
向接有搅拌、温度计和冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入120克二氯甲烷，21.0克安息香醇，38.5克的40％wt.氢碘酸，20～25℃搅拌反应3小时，得1,2-二苯基-2-碘代乙酮溶液，反应完成后，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次10克，合并有机相，将所得有机相转移至恒压滴液漏斗中，待用；向另一个带有搅拌、温度计和冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入30克二氯甲烷，20克N-氨基乙酰基-N-异丙基正丁醇，15.0克碳酸钾，30～35℃之间，滴加恒压滴液漏斗中的溶液，约1小时滴毕，此后30～35℃反应4小时；稍冷却，加入5克25％wt.氨水，5.0克氯化铵，13.0克40％wt.双氧水，20～25℃搅拌反应5小时，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次20克，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷，向剩余物中加入50克甲基叔丁醚，0.3克活性炭，80～82℃下搅拌脱色1小时，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃，过滤，干燥，得到32.5克白色固体2-(N-异丙基-N-4-(羟基)丁基)胺基-5,6-二苯基吡嗪，熔点为102-103℃。
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Non-Patent Citations (2)
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Also Published As
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Denomination of invention: A method for preparing the intermediate compound of celecoxib with high yield under mild conditions Effective date of registration: 20221213 Granted publication date: 20200428 Pledgee: Guangdong Development Bank Co.,Ltd. Dongying Branch Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2022980026441 |
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