CN110818643B - 一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法 - Google Patents
一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种2‑氨基‑4,6‑二甲氧基嘧啶的制备方法。以丙二酸二酯(Ⅱ)和二取代基甲叉基胍盐(Ⅲ)为原料，于碱作用下进行环合反应，然后和甲基化试剂进行甲基化反应制备2‑二取代基甲叉基氨基‑4,6‑二甲氧基嘧啶(Ⅳ)，再于酸性水溶液中水解制备2‑氨基‑4,6‑二甲氧基嘧啶(I)。本发明方法所用原料廉价易得，成本低；制备方法简单，步骤少，条件易于实现，操作安全性好；产物收率和纯度高，废水产生量少，绿色环保，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，属于医药农药化学技术领域。
背景技术
2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶是一种重要的嘧啶类化合物，也是一种重要的医药和农药中间体，可用于超高效磺酰脲类除草剂烟喃磺隆(Nicosulfuron)等农药的合成，2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶需求量大(年需求量约4000-6000吨),其结构式如下：
目前众多关于2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的合成技术报道，概括为以下三种:
1、文献“有机化学，2003年，23卷1期，106-109页”和文献“精细与专用化学品，2006年，12卷15期，11-12页”以丙二酸二酯为原料，于醇钠作用下和硝酸胍或盐酸胍经环合反应制备2-氨基-4,6-二羟基嘧啶，再和三氯氧磷/N,N-二甲基苯胺等氯化试剂经氯化反应得到2-氨基-4,6-二氯嘧啶，最后和甲醇钠经甲氧基取代反应制备2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶，描述为如下合成路线1。
上述合成路线1使用了大量的三氯氧磷、N,N-二甲基苯胺和醇钠，废水量大，操作繁琐，操作安全性差，不适于工业化生产。
2、文献“精细化工中间体，2005年，35卷3期，9-10页”和文献“农药，2002年，41卷6期，15-18页”以丙二酸二酯为原料，和硫脲经过环合、甲基化、氧化成砜再氨基取代来制备2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶，描述为如下合成路线2。
上述合成路线2工艺步骤多，总收率低，产品成本高，不利于经济效益的提高；并且废水量大，不利于环保。
3、专利文献EP476554、2006MU00152、US4310470、US4412957、US449510、DE2426913A1、DE3935278、CN103159684A和CN105130909A以丙二腈为原料，经过醇解成亚胺盐、氰胺取代、芳香化环合三步反应制备2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶。中国专利文献CN103159684A以丙二腈为原料，于金属氧化物或金属盐酸盐催化剂、氯化氢气体催化下和醇经过亚胺化反应得到二甲氧基丙二脒盐酸盐，再于缓冲盐(磷酸氢二钠和碳酸氢钠)作用下和氰胺经取代制备氰基丙二酰亚胺二甲酯，最后经酸催化环合或于高沸点体系中高温(120-130℃)环合制备2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶，三步反应总收率为61.5-71.1％。上述合成路线均描述为如下合成路线3。
中国专利文献CN105130909A对以上合成路线3进行了优化，在合成路线3最后一步反应中，以高温熔融的产物2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶为溶剂，进行环合反应，三步反应总收率可提高到83.1-84.6％。
尽管合成路线3是目前生产2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的主要方法，但是所用丙二腈价格高，所涉及中间体热稳定性差，容易分解和聚合；第一步反应需要与干燥氯化氢反应，要求绝对无水条件，对生产环境、设备材质要求高，工业化实现难度大。
以上合成路线1和合成路线2因为三废量大，环境污染严重，都面临限产、停产等问题，直接影响市场供应；并且操作繁琐，操作安全性差，总收率低，产品成本高，不利于工业化生产。而合成路线3产品成本高，导致其下游产品价格高，不利于进行大量推广应用。因此，开发一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的低成本、简便、高收率的绿色生产工艺，不仅具有显著的环保意义，还具有重大的经济效益。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法。本发明方法所用原料廉价易得，成本低；制备方法简单，步骤少，条件易于实现，操作安全性好；产物收率和纯度高，废水产生量少，绿色环保，适合工业化生产。
术语说明：
式Ⅱ化合物：丙二酸二酯；
式Ⅲ化合物：二取代基甲叉基胍盐；
式Ⅳ化合物：2-二取代基甲叉基氨基-4,6-二甲氧基嘧啶；式Ⅳ化合物结构式中Me代表甲基；
式Ⅰ化合物：2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶。
本发明的技术方案如下：
一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经环合反应、甲基化反应制备式Ⅳ化合物；
其中，式Ⅱ化合物结构式中，R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；式Ⅲ和式Ⅳ化合物结构式中，R1、R2独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；式Ⅲ化合物结构式中，HA为HCl、HNO3或HBr；
(2)通过使式Ⅳ化合物经水解反应制备2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶。
根据本发明优选的，步骤(1)中，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的环合反应是于溶剂和碱的作用下进行的。
优选的，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中的一种或两种以上的组合；所述溶剂的质量和式Ⅱ化合物的质量比为(3.0-20.0)：1；进一步优选的，所述溶剂的质量和式Ⅱ化合物的质量比为(7.0-11.0)：1。
优选的，所述碱是使用甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠乙醇溶液、异丙醇钠异丙醇溶液或叔丁醇钾叔丁醇溶液；所述碱和式Ⅱ化合物的摩尔比为(3.0-4.0):1；进一步优选的，所述碱和式Ⅱ化合物的摩尔比为(3.1-3.3):1。
优选的，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的环合反应包括步骤：将式Ⅱ化合物、式Ⅲ化合物和溶剂混合均匀，于20-80℃下滴加碱，1-3小时滴加完毕后，于30-90℃下进行环化反应。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述式Ⅲ化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.9-1.2):1；优选的；所述式Ⅲ化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.1):1。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述环化反应温度为30-90℃；优选的，所述环化反应温度为50-70℃。环化反应时间为2-8小时；优选的，环化反应时间为3-5小时。
根据本发明优选的，步骤(1)中，甲基化反应是在甲基化试剂存在下进行的。
优选的，所述甲基化试剂为碳酸二甲酯或硫酸二甲酯，优选为碳酸二甲酯；所述甲基化试剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(2.0-10.0):1；进一步优选的，所述甲基化试剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(4.0-7.0):1。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述甲基化反应温度为50-120℃，反应压力为0.2-0.8MPa；优选的，所述甲基化反应温度为70-100℃，反应压力为0.4-0.7MPa。甲基化反应时间为2-8小时；优选的，甲基化反应时间为4-6小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中，式Ⅳ化合物的水解反应是于水存在下，酸催化剂的作用下进行的。
优选的，所述水和式Ⅱ化合物的质量比为(3.0-20.0)：1；进一步优选的，所述水和式Ⅱ化合物的质量比为(5.0-10.0)：1。
优选的，所述酸催化剂为盐酸、硫酸或磷酸；所述酸催化剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.1-0.8):1；进一步优选的，所述酸催化剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.3-0.6):1。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述水解反应温度为30-100℃；优选的，所述水解反应温度为40-85℃。水解反应时间为1-8小时；优选的，水解反应时间为3-5小时。
本发明的方法描述为以下合成路线4：
其中，式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ化合物结构式中，R、R1、R2独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；式Ⅲ化合物结构式中，HA为HCl、HNO3或HBr。
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明以丙二酸二酯(Ⅱ)和二取代基甲叉基胍盐(Ⅲ)为原料，于碱作用下进行环合反应，然后和甲基化试剂进行甲基化反应制备2-二取代基甲叉基氨基-4,6-二甲氧基嘧啶(Ⅳ)，再于酸性水溶液中水解制备2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶(I)。
2、本发明方法不使用丙二腈等价格较高的原料，原料价廉易得，成本低；反应步骤简短，只需要两步就可制备得到目标产物；反应条件温和、易于实现，操作简便、安全性好；本发明方法不使用三氯氧磷等试剂，三废产生量少，绿色环保；本发明方法中间产物稳定，反应选择性好，收率和纯度高，总收率可达91.3％，经济效益高，适于工业化生产。
3、本发明所用原料二取代基甲叉基胍盐稳定性好，与丙二酸二酯环合反应选择性高，二取代基甲叉基胍盐中的二取代基甲叉基对氮原子进行保护，成环产物在无水体系下稳定；随后反应液体直接和甲基化试剂进行甲基化的过程中，二取代基甲叉基胍盐中二取代基甲叉基保护的氨稳定，成惰性，避免了于2-位氨基的甲基化副反应，使得中间体2-二取代基甲叉基氨基-4,6-二甲氧基嘧啶收率和纯度高；此后于酸性水溶液中高选择性地水解脱除保护基，保证了目标产物2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的高纯度和高收率。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为重量百分比，特别说明的除外。实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1：2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入180克甲醇，26.4克(0.2摩尔)丙二酸二甲酯，27.1克(0.2摩尔)二甲基甲叉基胍盐酸盐，搅拌加热，于内温50-55℃之间滴加125.0克(0.63摩尔)27％甲醇钠甲醇溶液，2小时滴加完毕，此后60-65℃回流搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，将所得反应液体转移至1升不锈钢压力釜中，并用90.0克(1.0摩尔)碳酸二甲酯洗涤四口烧瓶，将洗涤液一并转移至压力釜中，密闭压力釜，90-95℃搅拌反应5小时，釜内压力为0.4-0.6MPa，冷却至30-40℃，减压蒸馏回收甲醇和过量的碳酸二甲酯(经精馏分离后可以套用于下批反应)，向剩余物中加入220克水，12.0克35％盐酸，40-45℃搅拌反应4小时(回收副产的丙酮)，水解反应完毕，用20％氢氧化钠水溶液调节体系pH值为8-9，加入100克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取2次，每次50克，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷，得到28.3克白色粉末固体2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶，收率91.3％，液相纯度99.6％。
所得产物的核磁数据如下：
1H NMR(氘代DMSO,δ,ppm):3.75(s,6H),4.76(b,2H),5.36(s,1H)
实施例2：2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入180克甲醇，26.4克(0.2摩尔)丙二酸二甲酯，37.0克(0.21摩尔)甲基乙基甲叉基胍硝酸盐，搅拌加热，于内温55-60℃之间滴加125.0克(0.63摩尔)27％甲醇钠甲醇溶液，2小时滴加完毕，此后60-65℃回流搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，将所得反应液体转移至1升不锈钢压力釜中，并用90.0克(1.0摩尔)碳酸二甲酯洗涤四口烧瓶，将洗涤液一并转移至压力釜中，密闭压力釜，95-100℃搅拌反应4小时，釜内压力为0.5-0.7MPa，冷却至30-40℃，减压蒸馏回收甲醇和过量的碳酸二甲酯(经精馏分离后可以套用于下批反应)，向剩余物中加入220克水，10.0克35％盐酸，60-65℃搅拌反应3小时(回收副产的丁酮)，水解反应完毕，用20％氢氧化钠水溶液调节体系pH值为8-9，加入100克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取2次，每次50克，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷，得到28.1克白色粉末固体2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶，收率90.6％，液相纯度99.8％。
实施例3：2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入180克甲醇，32.0克(0.2摩尔)丙二酸二乙酯，27.1克(0.2摩尔)二甲基甲叉基胍盐酸盐，搅拌加热，于内温60-65℃之间滴加125.0克(0.63摩尔)27％甲醇钠甲醇溶液，2小时滴加完毕，此后60-65℃回流搅拌反应3小时，冷却至20-25℃，将所得反应液体转移至1升不锈钢压力釜中，并用90.0克(1.0摩尔)碳酸二甲酯洗涤四口烧瓶，将洗涤液一并转移至压力釜中，密闭压力釜，90-95℃搅拌反应5小时，釜内压力为0.4-0.6MPa，冷却至30-40℃，减压蒸馏回收甲醇、乙醇和过量的碳酸二甲酯(经精馏分离后可以套用于下批反应)，向剩余物中加入220克水，12.0克35％盐酸，55-60℃搅拌反应3小时(回收副产的丙酮)，水解反应完毕，用20％氢氧化钠水溶液调节体系pH值为8-9，加入100克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取2次，每次50克，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷，得到27.9克白色粉末固体2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶，收率90.0％，液相纯度99.3％。
对比例：2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入180克甲醇，26.4克(0.2摩尔)丙二酸二甲酯，27.1克(0.2摩尔)二甲基甲叉基胍盐酸盐，搅拌加热，于内温50-55℃之间滴加125.0克(0.63摩尔)27％甲醇钠甲醇溶液，2小时滴加完毕，此后60-65℃回流搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，将所得反应液体转移至1升不锈钢压力釜中，并用45.0克(0.5摩尔)碳酸二甲酯洗涤四口烧瓶，将洗涤液一并转移至压力釜中，密闭压力釜，90-95℃搅拌反应5小时，釜内压力为0.4-0.6MPa，冷却至30-40℃，减压蒸馏回收甲醇和过量的碳酸二甲酯(经精馏分离后可以套用于下批反应)，向剩余物中加入220克水，12.0克35％盐酸，40-45℃搅拌反应4小时(回收副产的丙酮)，水解反应完毕，用20％氢氧化钠水溶液调节体系pH值为8-9，加入100克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取2次，每次50克，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷，得到26.8克白色粉末固体，经液相外标法和LC-MS分析，其中含有21.2克2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶和5.6克2-氨基-4-羟基-6-甲氧基嘧啶。将所得26.8克白色粉末固体加到200克二氯甲烷中，加入10克20％氢氧化钠水溶液，常温搅拌1小时，分层，有机相用20克水洗涤一次，有机相蒸馏回收二氯甲烷，得到20.7克白色粉末固体2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶，收率66.8％，液相纯度99.2％。
由本对比例对比可知，尽管所需甲基化试剂和丙二酸二酯的理论摩尔比为2：1，但是过量的甲基化试剂才能保障甲基化反应充分进行，从而提高目标产物的收率。
Claims (10)
1.一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经环合反应、甲基化反应制备式IV化合物；式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的环合反应是于溶剂和碱的作用下进行的；甲基化反应是在甲基化试剂存在下进行的；
所述甲基化试剂为碳酸二甲酯或硫酸二甲酯；所述甲基化试剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(4.0-7.0):1；所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中的一种或两种以上的组合；所述碱是使用甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠乙醇溶液、异丙醇钠异丙醇溶液或叔丁醇钾叔丁醇溶液；所述环合反应温度为30-90℃；所述甲基化反应温度为50-120℃，反应压力为0.2-0.8MPa；
其中，式Ⅱ化合物结构式中，R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；式Ⅲ和式IV化合物结构式中，R1、R2独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；式Ⅲ化合物结构式中，HA为HCl、HNO3或HBr；
(2)通过使式IV化合物经水解反应制备2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶；所述式IV化合物的水解反应是于水存在下，酸催化剂的作用下进行的；
所述酸催化剂为盐酸、硫酸或磷酸；所述水解反应温度为30-100℃。
2.根据权利要求1所述的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂的质量和式Ⅱ化合物的质量比为(3.0-20.0)：1；
b、所述碱和式Ⅱ化合物的摩尔比为(3.0-4.0):1；
c、式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的环合反应包括步骤：将式Ⅱ化合物、式Ⅲ化合物和溶剂混合均匀，于20-80℃下滴加碱，1-3小时滴加完毕后，于30-90℃下进行环合反应。
3.根据权利要求1所述的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述式Ⅲ化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.9-1.2):1。
4.根据权利要求3所述的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于，所述式Ⅲ化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.1):1。
5.根据权利要求1所述的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于，所述环合反应温度为50-70℃。
6.根据权利要求1所述的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于，所述甲基化试剂为碳酸二甲酯。
7.根据权利要求1所述的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于，所述甲基化反应温度为70-100℃，反应压力为0.4-0.7MPa。
8.根据权利要求1所述的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述水和式Ⅱ化合物的质量比为(3.0-20.0)：1；
b、所述酸催化剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.1-0.8):1。
9.根据权利要求8所述的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述水和式Ⅱ化合物的质量比为(5.0-10.0)：1；
b、所述酸催化剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.3-0.6):1。
10.根据权利要求1所述的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于，所述水解反应温度为40-85℃。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A preparation method of 2-amino-4,6-dimethoxypyrimidine Effective date of registration: 20231130 Granted publication date: 20210416 Pledgee: Dongying Branch of China CITIC Bank Co.,Ltd. Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2023980068537 |
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