CN103172574A - 一种2-取代-4,6-二烷氧基嘧啶的合成新工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2-取代-4,6-二烷氧基嘧啶的合成新工艺，它是以丙二腈为原料，采用特殊溶剂，在特定催化剂作用下，经过亚胺化、醇解得到六烷氧基丙烷，该中间体与脲/硫脲/胍进行亲核加成完成嘧啶环骨架的构建，再经过消除、芳香化重排得到目标系列化合物2-取代-4,6-二烷氧基嘧啶。本发明的合成方法具有原料廉价易得，所有的步骤无苛刻条件，操作步骤流畅安全，三废量少，产品纯度高，生产成本较低的特点，适合应用于工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及一类医药和农药重要中间体2-取代-4,6-二烷氧基嘧啶的合成方法和生产工艺，本发明的方式是以丙二腈为原料，采用特殊溶剂，在特定催化剂作用下，经过亚胺化、醇解得到六烷氧基丙烷，该中间体与脲/硫脲/胍进行亲核加成完成嘧啶环骨架的构建，再经过消除、芳香化重排得到目标系列化合物2-取代-4,6-二烷氧基嘧啶，产品纯度大于99%，总收率55%以上，本发明的合成方法具有原料廉价易得，所有的步骤无苛刻条件，操作步骤流畅安全，对环境友好，产品纯度高，生产成本较低的特点，适合应用于工业生产。
背景技术
嘧啶类化合物是一类重要的生物活性物质，随着该系列农药和医药的深入开发，它被广泛用作杀虫剂、除草剂、杀菌剂和医药中间体而倍受人们的关注。2-取代-4,6-二烷氧基嘧啶是这种嘧啶类化合物的优秀代表之一，是合成磺酰脲类、嘧啶磺草胺类等除草剂的重要中间体，后者正是当今世界农药市场除草剂的主要品种。目前国外农药大公司如杜邦、拜耳，国内的相关原药生产企业都在中国采购关键中间体来进行生产加工和最后的原药合成，因此2-取代-4,6-二烷氧基嘧啶的市场需求非常旺盛，仅其中的一种化合物2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶（ADMP）的年需求量就在4000～6000吨，而整体的市场前景和经济效益显而易见。
因此，开发一种通用的制备2-取代-4,6-二烷氧基嘧啶的新型工艺，不仅具有显著的创新意义和科研价值，后续还能带来极为可观的产业利润回报。
目前关于2-取代-4,6-二烷氧基嘧啶的合成报道有很多，以2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶（ADMP）为例，相关文献的要点主要集中于反应条件的优化，合成路线根据报道，主要有以下三种：
其一：以丙二酸二甲(乙)酯和胍盐为原料，经过取代环合、氯化及甲氧基取代三步反应合成(Xibei Daxue Xuebao, Ziran Kexueban, 32(2), 145-147， 2002; Youji Huaxue, 23(1), 106-109, 2003; Jingxi Yu Zhuanyong Huaxuepin，12(15), 11-12, 23, 2006)。该方法采用原料简单易得，操作简单，副反应较少，成本较低，但是存在醇钠用量较大、三废量较多及叔胺类催化剂的回收套用不完善等问题。
其二：以丙二酸二甲(乙)酯和硫脲为原料，经过取代环合、甲基化、氧化成砜再氨基取代来制备(Jingxi Huagong Zhongjianti, 35(3), 9-10, 2005; Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 49(4), 339-343, 2006; Nongyao, 41(6), 15-18, 2002)。该方法醇钠用量少，并且避开了传统的氯化步骤，三废量大为减少，同时无需引入叔胺类催化剂，可以说很好的弥补了路线一的缺点，但是该路线长，总收率低，生产成本高，会使用毒性大的硫酸二甲酯，不具有路线竞争性。
其三：以丙二腈为原料，经过醇解成盐、氰胺取代、芳香化环合等反应合成(Ger.Offen., 3935278, 25 Apr 1991; Eur.Pat.Appl., 476554， 25 Mar 1992; Indian Pat.Appl., 2006MU00152， 05 May 2006)。该方法路线简单，产品品质好。但由于丙二腈成本高，中间体二甲氧基丙二脒盐酸盐及取代氰胺酸碱及温度不稳定，容易分解和聚合等问题，因此该路线目前存在收率较低，成本较高，操作条件比较苛刻的缺陷，难以实现工业化生产等问题。
发明内容
本发明的目的是克服现有合成方法所存在的缺点，提供一种合成路线长度适中、原料易得、条件相对温和、操作简便、三废少的2-取代-4,6-二烷氧基嘧啶的全新工艺。该方法采用常见的丙二腈为原料，在特定条件下，经过亚胺化、醇解得到关键的六烷氧基丙烷，该中间体和脲/硫脲/胍进行亲核加成完成嘧啶环骨架的构建，再经过消除、芳香化重排得到目标系列化合物2-取代-4,6-二烷氧基嘧啶，该工艺所有的步骤无苛刻条件，操作简便，对环境友好，产品纯度高，生产成本较低的特点，适合应用于工业生产。
为实现上述目的，本发明提供的一种2-取代-4,6-二烷氧基嘧啶的合成方法包括以下步骤：
2-取代-4,6-二烷氧基嘧啶的结构式如下：
其中，X=OH,SH,NH2，R=CH3,C2H5
其合成路线为：
具体操作步骤如下：
步骤一：在温度为-15～45℃的条件下，向丙二腈/烷基醇/有机溶剂-1的混合液中加入催化剂Cat-1，然后通入干燥的氯化氢气体，保持0.1～0.5MPa压力，搅拌4～10小时，停止反应，脱气，然后过滤，滤饼烘干得二烷基氧基丙二脒盐酸盐。
本发明所述步骤一中，有机溶剂-1可为乙酸乙酯、乙酸甲酯、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁醚、1,4-二氧六环等中的一种，或两种及两种以上的混合溶剂，用量为丙二腈质量数的3～5倍，优选乙酸甲酯。
本发明所述步骤一中，催化剂Cat-1可为DCC、CaO、CoCl2、TiCl4、ZrCl4、ZrO2、Bi(NO3)3，用量为丙二腈质量数的0.5～1.0％，优选TiCl4。
本发明所述步骤一中，反应可在-15～45℃的温度范围内进行，优选25～35℃。
步骤二：室温条件下，将二烷基氧基丙二脒盐酸盐和烷基醇(无水处理)混匀，控制体系温度为25～60℃，pH为2～6，持续反应24～40小时，降至室温，过滤脱溶，浓缩液加入有机萃取剂提取，再用碱水、饱和食盐水依次洗涤，有机相干燥后过滤脱溶，得中间体六烷氧基丙烷。
本发明所述步骤二中，反应可在25～60℃的温度范围内进行，优选40～45℃。
本发明所述步骤二中，反应可在2～6的pH范围内进行，优选3.5～4。
本发明所述步骤二中，有机萃取剂可为乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯，优选乙酸乙酯。
本发明所述步骤二中，后处理萃取步骤可为常温(25℃)萃取，保温45℃萃取，优选保温45℃萃取。
步骤三：室温条件下，向六烷氧基丙烷、脲/硫脲/胍和有机溶剂-2的混合液中加入催化剂Cat-2和碱，加热至50～80℃，保温反应3～6小时，继续升温至70～120℃，保温反应5～8小时，降至室温，反应液用饱和食盐水洗涤，分液，有机相干燥后过滤脱溶，得到粗品，可进一步重结晶提纯，得到2-取代-4,6-二烷氧基嘧啶的精品。
本发明所述步骤三中，有机溶剂-2可为甲苯、二甲苯、氯苯、甲醇/乙醇，用量为六烷氧基丙烷质量数的6～10倍，优选氯苯。
本发明所述步骤三中，催化剂Cat-2可为CuCl、CoCl2、ZnCl2、MnSO4、NH4Fe(SO4)2，用量为六烷氧基丙烷质量数的1.0～1.5％，优选CoCl2，Cat-2有助于显著提高步骤三第一阶段的反应速率。
本发明所述步骤三中，加入的碱可为甲醇钠/乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、三乙胺，优选甲醇钠，碱有利于大幅提高步骤三第一阶段的反应转化率。
本发明所述步骤三中，第一阶段反应可在50～80℃的温度范围内进行，优选70～80℃。
本发明所述步骤三中，第二阶段反应可在70～120℃的温度范围内进行，优选110～120℃。
本发明是一种全新的2-取代-4,6-二烷氧基嘧啶的合成方法，技术要点是：
（1）在二烷氧基丙二脒的合成中，选择廉价的基本化工原料丙二腈和特殊催化剂Cat-1，实现亚胺化，高收率、高品质制备得到二烷氧基丙二脒盐酸盐。
（2）在六烷氧基丙烷的合成中控制反应体系维持恰当的温度、pH值以及严格控制水汽含量，一方面尽可能抑制底物脒盐的水解，提高原料利用率，另一方面又能显著促进其醇解速率，从而有效降低产物中不完全醇解杂质的含量比例，提高目标产物的转化率。
（3）在2-取代-4,6-二烷氧基嘧啶的合成中选择适当的催化剂Cat-2和碱，大幅提高了第一阶段的亲核加成合环的反应速率及转化率；通过两段式温控方案使得六烷氧基丙烷制备2-取代-4,6-二烷氧基嘧啶的两步反应得以“一锅法”完成，合理简化了操作流程，避免冗余的后处理环节所带来的收率损失。
本发明以廉价的化工基本原料丙二腈为起始底物，探索了一条具有普适性、可工业化的制备2-取代-4,6-二烷氧基嘧啶的路线，其总收率55%以上，产品纯度大于99%，该路线长度较短，所有步骤无苛刻条件、操作简单、对环境友好、溶剂易回收套用，具有重要的创新意义及经济价值。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下文中采用非限定性实施例作进一步说明。
实施例一：
（1）二甲氧基丙二脒盐酸盐的合成
室温条件下，于2L的四口烧瓶中加入丙二腈(132.0g/2.0mol)和甲醇(320.0g/10.0mol)的乙酸甲酯溶液(1000ml)和以及固体四氯化钛(2.6g)，搅拌混匀，向体系中通干燥的氯化氢气体，保持0.1～0.5MPa压力，于25～35℃保温反应搅拌4小时，停止反应，脱气，过滤，滤饼烘干得白色固体436.2g，含量91.3%(衍生化后GC-Area%)，单步收率98.1%，结构经1H-NMR确证。
（2）六甲氧基丙烷的合成
室温条件下，于2L的四口烧瓶中加入二甲氧基丙二脒盐酸盐(218.1g /0.98mol)、1300ml甲醇(以金属钠干燥)，搅拌混匀，控制混合液的pH值为3.5～4，于40～45℃保温反应24小时，降至室温，过滤脱溶，向浓缩液中加入550ml乙酸乙酯，升温至～45℃充分搅拌2小时，用饱和的碳酸钠水溶液洗涤直至pH值为8～9，再用600ml饱和食盐水分两次洗涤，静置后分液，有机相干燥后过滤，滤液浓缩得黄色粘稠液体144.1g，含量92.3%(GC-Area%),单步收率60.6%，结构经1H-NMR、MS确证。
（3）2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的合成
室温条件下，于2L的四口烧瓶中加入六甲氧基丙烷(144.1g/0.59mol)、硝酸胍(97.6g/0.8mol)、CoCl2(2.0g)、甲醇钠(55.0g/1.0mol)及900ml氯苯，搅拌混匀，于70～80℃保温反应3小时，继续加热至110～120℃保温反应5小时，降至室温，反应液用400ml饱和食盐水分两次洗涤，分液，有机相干燥后过滤脱溶，得熔融态粗品，用100ml热甲苯重结晶，可得白色晶体84.7g，含量99.5% (HPLC-Area%)，单步收率92.2%，结构经1H-NMR、MS确证。
三步总收率为54.8%。
实施例二：
（1）二甲氧基丙二脒盐酸盐的合成
于2L的四口烧瓶中加入丙二腈(132.0g/2.0mol) 和甲醇(320.0g/10.0mol)的乙酸甲酯溶液(1000ml)和氧化锆(3.0g)，冰盐浴降温至0～10℃,搅拌混匀，向体系中通干燥的氯化氢气体，保持0.1～0.5MPa压力，搅拌7小时，停止反应，脱气，过滤，滤饼烘干得白色固体417.5g，含量91.9%(衍生化后GC-Area%)，单步收率94.5%，结构经1H-NMR确证。
（2）六甲氧基丙烷的合成
室温条件下，于2L的四口烧瓶中加入二甲氧基丙二脒盐酸盐(220.9g /1.0mol)、1300ml甲醇(以金属钠干燥)，搅拌混匀，控制混合液的pH值为2～3，于40～45℃保温反应31小时，降至室温，过滤脱溶，向浓缩液中加入550ml乙酸乙酯，升温至～45℃充分搅拌2小时，用饱和的碳酸钠水溶液洗涤直至pH值为8～9，再用600ml饱和食盐水分两次洗涤，静置后分液，有机相干燥后过滤，滤液浓缩得黄色粘稠液体131.8g，含量93.3%(GC-Area%),单步收率54.9%，结构经1H-NMR、MS确证。
（3）2-羟基-4,6-二甲氧基嘧啶的合成
室温条件下，于2L的四口烧瓶中加入六甲氧基丙烷(131.8g/0.55mol)、脲(48.0g/0.8mol)、MnSO4(1.5g)、甲醇钠(25.0g/0.5mol)及900ml氯苯，搅拌混匀，于50～60℃保温反应5小时，继续加热至80～90℃保温反应6小时，降至室温，反应液用400ml饱和食盐水分两次洗涤，分液，有机相干燥后过滤脱溶，得熔融态粗品，用100ml热甲苯重结晶，可得白色晶体77.5g，含量99.1% (HPLC-Area%)，单步收率89.5%，结构经1H-NMR、MS确证。
三步总收率为46.4%。
实施例三：
（1）二甲氧基丙二脒盐酸盐的合成
室温条件下，于2L的四口烧瓶中加入丙二腈(132.0g/2.0mol)和甲醇(320.0g/10.0mol)的甲基叔丁醚溶液(1000ml)以及氯化钴(1.5g)，搅拌混匀，向体系中通干燥的氯化氢气体，保持0.1～0.5MPa压力，于25～35℃保温反应搅拌5小时，停止反应，脱气，过滤，滤饼烘干得白色固体421.0g，含量92.2%(衍生化后GC-Area%)，单步收率95.6%，结构经1H-NMR确证。
（2）六甲氧基丙烷的合成
于2L的四口烧瓶中加入二甲氧基丙二脒盐酸盐(210.5g /0.96mol)、1300ml甲醇(以金属钠干燥)，搅拌混匀，控制混合液的pH值为3.5～4，于20～25℃保温反应40小时，过滤脱溶，向浓缩液中加入550ml乙酸乙酯，升温至～45℃充分搅拌2小时，用饱和的碳酸钠水溶液洗涤直至pH值为8～9，再用600ml饱和食盐水分两次洗涤，静置后分液，有机相干燥后过滤，滤液浓缩得黄色粘稠液体125.2g，含量90.7%(GC-Area%),单步收率52.8%，结构经1H-NMR、MS确证。
（3）2-巯基-4,6-二甲氧基嘧啶的合成
室温条件下，于2L的四口烧瓶中加入六甲氧基丙烷(125.2g/0.51mol)、硫脲(76.0g/1.0mol)、CoCl2(2.0g)、甲醇钠(32.4g/0.6mol)及1100ml甲醇，搅拌混匀，于50～60℃保温反应6小时，升温至回流继续反应8小时，减压蒸除大部分溶剂，加入200ml甲苯，混合液用400ml饱和食盐水分两次洗涤，分液，有机相干燥后过滤脱溶，得熔融态粗品，用120ml热的二甲苯重结晶，可得淡黄色色晶体76.7g，含量98.5% (HPLC-Area%)，单步收率86.1%，结构经1H-NMR、MS确证。
三步总收率为43.5%。
实施例四：
（1）二乙氧基丙二脒盐酸盐的合成
室温条件下，于2L的四口烧瓶中加入丙二腈(132.0g/2.0mol)和乙醇(460.0g/10.0mol)的乙酸甲酯溶液(1000ml)和以及固体四氯化钛(2.6g)，搅拌混匀，向体系中通干燥的氯化氢气体，保持0.1～0.5MPa压力，于25～35℃保温反应搅拌4小时，停止反应，脱气，过滤，滤饼烘干得白色固体448.2g，含量91.3%(衍生化后GC-Area%)，单步收率97.1%，结构经1H-NMR确证。
（2）六乙氧基丙烷的合成
室温条件下，于2L的四口烧瓶中加入二乙氧基丙二脒盐酸盐(259.1g /0.98mol)、1300ml甲醇(以金属钠干燥)，搅拌混匀，控制混合液的pH值为3.5～4，于40～45℃保温反应24小时，降至室温，过滤脱溶，向浓缩液中加入550ml乙酸乙酯，升温至～45℃充分搅拌2小时，用饱和的碳酸钠水溶液洗涤直至pH值为8～9，再用600ml饱和食盐水分两次洗涤，静置后分液，有机相干燥后过滤，滤液浓缩得黄色粘稠液体154.77g，含量92.3%(GC-Area%),单步收率65.0%，结构经1H-NMR、MS确证。
（3）2-氨基-4,6-二乙氧基嘧啶的合成
室温条件下，于2L的四口烧瓶中加入六甲氧基丙烷(144.1g/0.59mol)、硝酸胍(97.6g/0.8mol)、CoCl2(2.0g)、乙醇钠(69.26g/1.0mol)及900ml氯苯，搅拌混匀，于70～80℃保温反应3小时，继续加热至110～120℃保温反应5小时，降至室温，反应液用400ml饱和食盐水分两次洗涤，分液，有机相干燥后过滤脱溶，得熔融态粗品，用100ml热甲苯重结晶，可得白色晶体118.57g，含量99.5% (HPLC-Area%)，单步收率92.2%，结构经1H-NMR、MS确证。
三步总收率为58.1%。
Claims (7)
1.要求保护一种通用的2-取代-4,6-二烷氧基嘧啶的合成新工艺，反应如下：
其中，X=OH,SH,NH2，R=CH3,C2H5
所述方法包括以下三个步骤：
步骤一：在温度为-15～45℃的条件下，向丙二腈/烷基醇/有机溶剂-1的混合液中加入催化剂Cat-1，然后通入干燥的氯化氢气体，保持0.1～0.5MPa压力，搅拌4～10小时，停止反应，脱气，然后过滤，滤饼烘干得二烷基氧基丙二脒盐酸盐；
步骤二：室温条件下，将二烷基氧基丙二脒盐酸盐和烷基醇(无水处理)混匀，控制体系温度为25～60℃，pH为2～6，持续反应24～40小时，降至室温，过滤脱溶，浓缩液加入有机萃取剂提取，再用碱水、饱和食盐水依次洗涤，有机相干燥后过滤脱溶，得中间体六烷氧基丙烷；
步骤三：室温条件下，向六烷氧基丙烷、脲/硫脲/胍和有机溶剂-2的混合液中加入催化剂Cat-2和碱，加热至50～80℃，保温反应3～6小时，继续升温至70～120℃，保温反应5～8小时，降至室温，反应液用饱和食盐水洗涤，分液，有机相干燥后过滤脱溶，得到粗品，可进一步重结晶提纯，得到2-取代-4,6-二烷氧基嘧啶的精品。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于所述步骤一中，有机溶剂-1可为乙酸乙酯、乙酸甲酯、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁醚、1,4-二氧六环等中的一种，或两种及两种以上的混合溶剂，用量为丙二腈质量数的3～5倍；催化剂Cat-1可为DCC、CaO、CoCl2、TiCl4、ZrCl4、ZrO2、Bi(NO3)3，用量为丙二腈质量数的0.5～1.0％；反应可在-15～45℃的温度范围内进行。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于有机溶剂－1为乙酸乙酯；催化剂Cat-1为TiCl4；反应在25～35℃的温度范围内进行。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于所述步骤二中，反应可在25～60℃的温度范围内进行；反应可在2～6的pH范围内进行；有机萃取剂可为乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯；后处理萃取步骤可为常温(25℃)萃取、保温45℃萃取。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于反应在40～45℃的温度范围内进行；反应pH范围3.5～4；有机萃取剂为乙酸乙酯；后处理萃取步骤保温45℃萃取。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于所述步骤三中，有机溶剂-2可为甲苯、二甲苯、氯苯、甲醇/乙醇，用量为六烷氧基丙烷质量数的6～10倍；催化剂Cat-2可为CuCl、CoCl2、ZnCl2、MnSO4、NH4Fe(SO4)2，用量为六烷氧基丙烷质量数的1.0～1.5％；加入的碱可为甲醇钠/乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、三乙胺；第一阶段反应可在50～80℃的温度范围内进行；第二阶段反应可在70～120℃的温度范围内进行。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于有机溶剂-2为氯苯；催化剂Cat-2为CoCl2；加入的碱为甲醇钠；第一阶段反应在70～80℃范围内进行；第二阶段反应在110～120℃温度范围内进行。
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