CN105037205B - 一种二甲氧基丙二亚胺二甲基硫酸氢盐的制备新方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种二甲氧基丙二亚胺二甲基硫酸氢盐的制备新方法，即采用廉价的丙二酰胺为原料，通过甲基化试剂硫酸二甲酯在Lewis酸催化条件下实现丙二酰胺的O‑甲基化，从而稳定地得到高产率的二甲氧基丙二亚胺二甲基硫酸氢盐，且生产成本低廉，操作简单，对环境、设备友好，适合工业化生产。用本发明制备的二甲氧基丙二亚胺二甲基硫酸氢盐可用于2‑氨基‑4,6‑二甲氧基嘧啶和2‑氯‑4,6‑二甲氧基嘧啶的生产，其反应活性与二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐相当，稳定性明显优于二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐。

Description

一种二甲氧基丙二亚胺二甲基硫酸氢盐的制备新方法

技术领域

本发明涉及农药技术领域，尤其是涉及一种二甲氧基丙二亚胺二甲基硫酸氢盐的制备新方法，属有机化学合成范畴。

背景技术

二甲氧基丙二亚胺盐是一种非常重要的有机合成中间体，主要用于磺酰脲类除草剂关键中间体2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶及嘧啶水杨酸类除草剂重要中间体2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶的合成。

二甲基丙二亚胺盐通常的制备方法是以丙二腈为原料，加入两倍量的甲醇，在有机溶剂(如：甲苯、乙酸甲酯、甲醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、三甲苯、甲基异丁基酮、二氧六环、氯仿等)，低温下通入干燥的氯化氢气体，例如美国专利USP4310470、USP4412957、USP4495108和德国专利DE2426913A1及国内文献《化学工业与工程技术》2006.27(5):24-25等。其反应方程式为：

此工艺中缺陷在于：

1)对无水要求极苛刻，氯化氢除水、干燥不彻底或反应体系不严密有潮湿空气进入等都可导致目标物产率不高，更有甚者完全丢料，造成较大的损失；

2)目标物的盐酸盐对潮湿空气及温度非常敏感，遇水溶化、见光变色，温度超过30℃时会加速分解变质，含量成正比例下降，最后趋向于零；

3)无水氯化氢的制备工艺繁琐，后处理装置比较多，部分设备必须定制加工和使用进口的才能达到比较好的效果，如除雾器、除沫器、酸雾分离器中的滤芯，国内设备阻截效果有限很容易达到饱和且使用寿命只有3个月；

4)无水氯化氢的检测、计量比较困难，生产上主要是凭经验操作，无法跟踪，容易造成目标物产率不稳定，还找不到原因；

5)该工艺中氯化氢气体过量很多，没参与反应的气体必须想办法处理掉，废气量大；

6)制备无水氯化氢气体工艺的设备要求较高，具备条件的企业采用氯气和氢气合成相对来说还容易点，没有条件的一般采用气体发生量较大的三氯化磷水解法，盐酸及含水较多的氯化氢对材质要求有讲究，塑料类的虽能防腐但易老化，焊缝不耐压，容易泄漏造成环境污染；钢衬PO、钢衬四氟属定制件，成本高；酚醛树脂玻璃钢的连接困难且成本也不低，压力对其也是一种考验。

7)目前丙二腈成熟的大生产工艺主要有两种：一是国内企业采用的氰基乙酰胺脱水法，如江苏南通纳百园化工、江苏南通佳园化工及湖北荆州和乐科技；二是瑞士龙沙公司采用的氯化氰与乙腈高温气相法。这两种方法生产的丙二腈价格较高，在生产二甲氧基丙二亚胺二盐中，丙二腈成本占比达到80％以上，导致相应的下游产品的成本增加。

8)丙二腈毒性类似于氰化物，属高毒危化品；丙二腈常温下为膏状固体，铁桶包装，投料前必须加温熔化，在开启或关闭桶盖时，如果安全防护措施不到位，非常容易造成吸入性中毒。

鉴于目前制备二甲基丙二亚胺盐的方法中存在的诸多问题，所以寻求一种工艺简单且能够工业化稳定生产，高产率、高纯度、绿色环保、安全的新方法是非常迫切的。

发明内容

本发明的目的是克服现有工艺的缺陷，旨在提供一种二甲氧基丙二亚胺盐的制备新方法，确切地说是一种二甲氧基丙二亚胺二甲基硫酸氢盐，采用本发明的方法能够稳定地得到高产率、高纯度的二甲氧基丙二亚胺二甲基硫酸氢盐，且生产成本低廉，操作简单，对环境、设备友好，适合工业化生产。

为了解决上述问题，本发明提供了一种二甲氧基丙二亚胺盐的制备新方法，即不采用丙二腈为原料，而是用廉价的大宗化学品丙二酰胺为原料，通过硫酸二甲酯在Lewis酸催化条件下实现丙二酰胺的O-甲基化，从而制备二甲氧基丙二亚胺二甲基硫酸氢盐。用本发明制备的二甲氧基丙二亚胺二甲基硫酸氢盐可用于2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶和2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶的生产，其反应活性与二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐相当，稳定性明显优于二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐。

合成路线为：

在合成路线的反应式中，cat-1是指第一催化剂；cat-2是指第二催化剂。

具体包括以下步骤：

步骤S1：将丙二酰胺悬浮于溶剂中，加入第一催化剂和第二催化剂，之后滴加甲基化试剂，滴加完毕升温、保温。

步骤S2：将上述溶液降温，固液分离，真空干燥得到白色粉末状的二甲氧基丙二亚胺二甲基硫酸氢盐，滤液循环套用。

进一步地，步骤S1所述的溶剂为甲苯、二甲苯、二氯乙烷、氯苯、甲基异丁基酮、二氧六环、氯仿等中的一种或多种，优选为甲苯；溶剂的用量为丙二酰胺的8～16倍(质量与体积之比)，量少，丙二酰胺分散效果不好，反应不彻底，量太多溶质浓度不够，且造成成本增加，回收量大，优选12～13倍量。

进一步地，步骤S1因丙二酰胺在所述的溶剂中溶解能力比较差，为固液非均相反应体系，为了提高其溶解性和增加反应几率，本领域的技术人员加入了第一催化剂，所述的第一催化剂为相转移催化剂，选自PEG400、PEG800、苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中的一种或多种，优选为PEG400和四丁基硫酸氢铵，用量为丙二酰胺量的0.75～1.5％。

进一步地，步骤S1所述的第二催化剂为Lewis酸，包括氯化镁、氯化锌、硫酸锌、氯化铝、氯化铁、硫酸铝、四氯化钛、四异丙基氧基，钛、三氟化硼、五氯化铌中的一种或多种，优选三氟化硼，用量为丙二酰胺量的0.5～1％。

进一步地，步骤S1所述甲基化试剂选自三氟甲磺酸甲酯、氟磺酸甲酯、硫酸二甲酯、碘甲烷、碳酸二甲酯、重氮甲烷、甲基三氮烯中的一种，因本发明的宗旨之一是成本低廉，原料易得，适合工业化生产，所以优选为硫酸二甲酯和碳酸二甲酯，但考虑到目标物成盐的稳定性及碳酸二甲酯在本方法中反应活性不够，故最终的甲基化试剂选硫酸二甲酯。硫酸二甲酯用量为丙二酰胺摩尔量的2～2.5倍，优选2.2倍。

进一步地，步骤S1所述的滴加温度为20～40℃，因本反应放热并不明显，优选常温滴加。

进一步地，步骤S1所述的反应温度为60～100℃；反应时间为10～15小时。如果温度低于60℃，会造成反应速率过慢，降低工艺效率；温度高于90℃，反应率提升不是很明显；同理，反应时间过长不利于生产工艺的高效运转；反应时间过短，会导致反应强度不够，进而不利于原料的充分转化。

进一步地，步骤S2所述将物料降温至-5～5℃；干燥温度为50～100℃。

进一步地，步骤S2所述固液分离的母液，可循环套用，达到十次时溶剂回收利用，以此降低成本、保护环境。

本发明提供了一种二甲氧基丙二亚胺二甲基硫酸氢盐的制备新方法，该二甲氧基丙二亚胺二甲基硫酸氢盐为采用上述任一种方法制备而成，基本无副反应，产率高。如果采用全新的原料直接生产，产率为93％左右，套用反应母液进行反应，产率可达98％左右。

应用本技术发明的方案，采用廉价的大宗化学品丙二酰胺为原料，通过硫酸二甲酯在Lewis酸催化条件下实现丙二酰胺的O-甲基化，从而创造性的制备出了一种新化合物二甲氧基丙二亚胺二甲基硫酸氢盐。本发明克服了现有技术中丙二腈成本高，无水条件下工艺苛刻，操作困难，氯化氢装置繁琐、设备腐蚀性大，氯化氢无法检测、计量、废气量大及二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐不稳定带来的产率低、纯度差等一系列问题。本发明所提供的方法不存在二甲氧基丙二亚胺盐不稳定的情况，适合于工业化生产。

综上所述，本发明提供了一种原料易得、操作简便、三废少、高产率制备二甲氧基丙二亚胺盐的工业化路线。本发明提供的方法步骤中无苛刻条件、操作简单且对环境友好，应用于2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶和2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶的生产中具有显著的社会和经济效益。

具体实施方式

为了更清楚地说明本发明，下文中采用非限定性实施例作进一步说明，并用实施例的结果运用到2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶和2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶的合成中加以验证，以充分地了解本发明的目的、技术特征和效果。

实施例1

用计量泵打入240L溶剂甲苯到500L搪玻璃釜中，开搅拌，加入98％丙二酰胺20kg，加入0.2kg第一催化剂PEG400和0.1kg第二催化剂三氟化硼，常温下通过高位槽向釜内滴加54kg硫酸二甲酯，滴加时间15分钟，开蒸汽缓慢升温，70℃保温反应15小时，气相跟踪检测丙二酰胺含量小于1％，降温至-5℃，用500L全封闭式多功能不锈钢双锥进行固液分离，并在真空度-0.095Mpa、温度60℃干燥得到66kg白色粉末状固体即为二甲氧基丙二亚胺二甲基硫酸氢盐，HPLC检测纯度为96.04％，以丙二酰胺计产率为93.22％。

实施例2

用泵打入240L溶剂甲苯到500L搪玻璃釜中，开搅拌，加入98％丙二酰胺20kg，加入0.3kg第一催化剂四丁基硫酸氢铵和0.2kg第二催化剂三氟化硼，常温下通过高位槽向釜内滴加54kg硫酸二甲酯，滴加时间15分钟，开蒸汽缓慢升温，80℃保温反应12小时，气相跟踪检测丙二酰胺含量小于1％，降温至-0℃，用全封闭式多功能不锈钢双锥进行固液分离，并在真空度-0.095Mpa、温度80℃干燥得到66kg白色粉末状固体即为二甲氧基丙二亚胺二甲基硫酸氢盐，HPLC检测纯度为96.55％，以丙二酰胺计产率为93.71％。

实施例3

用泵打入260L固液分离的母液到500L搪玻璃釜中，开搅拌，加入98％丙二酰胺20kg，加入0.2kg第一催化剂PEG400和0.1kg第二催化剂三氟化硼，常温下通过高位槽向釜内滴加54kg硫酸二甲酯，滴加时间15分钟，开蒸汽缓慢升温，90℃保温反应12小时，气相跟踪检测丙二酰胺含量小于1％，降温至-5℃，用全封闭式多功能不锈钢双锥进行固液分离，并在真空度-0.095Mpa、温度90℃干燥得到70kg白色粉末状固体即为二甲氧基丙二亚胺二甲基硫酸氢盐，HPLC检测纯度为95.44％，以丙二酰胺计产率为98.25％。

实施例4

用泵打入260L固液分离的母液到500L搪玻璃釜中，开搅拌，加入98％丙二酰胺20kg，加入0.3kg第一催化剂四丁基硫酸氢铵和0.2kg第二催化剂三氟化硼，常温下通过高位槽向釜内滴加54kg硫酸二甲酯，滴加时间15分钟，开蒸汽缓慢升温，80℃保温反应15小时，气相跟踪检测丙二酰胺含量小于1％，降温至-0℃，用全封闭式多功能不锈钢双锥进行固液分离，并在真空度-0.095Mpa、温度100℃干燥得到71kg白色粉末状固体即为二甲氧基丙二亚胺二甲基硫酸氢盐，HPLC检测纯度为94.63％，以丙二酰胺计产率为98.80％。

验证实施例1(2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的合成)

1)3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙亚胺甲酯的制备

常温下，向500L搪玻璃釜中加入240L水，70kg折纯的二甲氧基丙二亚胺二甲基硫酸氢盐，1kg磷酸二氢钠和25kg小苏打，开启搅拌，降温至5℃，通过高位槽滴加50kg单氰胺，滴加时间15分钟，调节pH值6.0～6.50之间，缓慢升温，20～25℃保温3小时，中控合格后，降温至10℃，离心机过滤，滤饼转入闪蒸干燥，得到27kg白色粉末3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙亚胺甲酯，含量97.13％，产率85.56％。

2)2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备

将折纯的60kg的3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙亚胺甲酯投入到200L常温甲苯中打浆30分钟，然后用氮气压控制流量，在1小时内滴加到200L沸腾的甲苯中进行环合反应，当温度至125℃时认为反应完毕，用真空将环合液抽入500L不锈钢精馏釜中，加入20kg分散剂PEG800，先低真空脱甲苯，再高真空精馏，得到的精馏物用新鲜的甲苯溶解后进入结晶釜，结晶、养晶，冷至5～20℃压入三合一不锈钢双锥中，过滤、干燥，得到纯白色片状结晶体2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶57kg，含量99.91％，产率94.91％。

验证实施例2(2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶的合成)

1)3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙亚胺甲酯的制备(同验证实施例1)

2)2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶的制备

将40kg折纯的3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙亚胺甲酯投入到250L甲苯中，然后在温度10～20℃通入干燥的氯化氢气体8～10小时，中控合格后，加入5％的150L冰碱水，循环分相、洗涤至反应液呈中性，然后控制温度在60℃左右减压浓缩至干，再加入50L新鲜甲苯、0.2kg活性炭进行重结晶，过滤、干燥得到白色针状结晶体2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶41kg，产率90.30％，含量99.11％。

以上实施例及验证实施例中结果见下表：

实施例	纯度	产率
			实施例1	96.04％	93.22％
实施例2	96.55％	93.71％
			实施例3	95.44％	98.25％
实施例4	94.63％	98.80％
			验证实施例1	99.91％	81.20％
验证实施例2	99.11％	77.26％

从上表中可以看出，用本发明的方法，实施例1～2中采用全新的原料直接生产二甲氧基丙二亚胺二甲基硫酸氢盐，产率为93％左右，套用反应母液进行反应，产率可达98％左右。用本发明的方法制备出的二甲氧基丙二亚胺二甲基硫酸氢盐运用到2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶和2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶的合成中，可得到高产率、高纯度的目标物。

Claims (9)

1.一种二甲氧基丙二亚胺二甲基硫酸氢盐的制备方法，其特征在于，即采用丙二酰胺为原料，通过甲基化试剂硫酸二甲酯在Lewis酸催化条件下实现丙二酰胺的O-甲基化，从而稳定地得到二甲氧基丙二亚胺二甲基硫酸氢盐；包括以下步骤：

步骤S1：将丙二酰胺悬浮于溶剂中，加入第一催化剂和第二催化剂，之后滴加甲基化试剂，滴加完毕升温、保温反应；所述的第一催化剂为相转移催化剂，所述的第二催化剂为Lewis酸；

步骤S2：将上述溶液降温，固液分离，真空干燥得到白色粉末状的二甲氧基丙二亚胺二甲基硫酸氢盐，滤液循环套用。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤S1所述的溶剂为甲苯、二甲苯、二氯乙烷、氯苯、甲基异丁基酮、二氧六环、氯仿中的一种或多种；溶剂的体积用量为丙二酰胺质量的8～16倍，体积单位为L，质量单位为kg。

3.根据权利要求1～2中任一项所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤S1所述的第一催化剂选自PEG400、PEG800、苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中的一种或多种，用量为丙二酰胺质量的0.75～1.5％。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤S1所述的第二催化剂选自氯化镁、氯化锌、硫酸锌、氯化铝、氯化铁、硫酸铝、四氯化钛、四异丙基氧基钛、三氟化硼、五氯化铌中的一种或多种，用量为丙二酰胺质量的0.5～1％。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤S1所述硫酸二甲酯用量为丙二酰胺摩尔量的2～2.5倍。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤S1所述的滴加温度为20～40℃。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤S1所述的反应温度为60～90℃；反应时间为10～15小时。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤S2所述将物料降温至-5～5℃；干燥温度为50～100℃。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤S2所述固液分离的母液，循环套用，达到十次时溶剂回收利用。