CN103709174A - 6-溴-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的一步合成法 - Google Patents

6-溴-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的一步合成法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成领域，特别涉及一种6-溴-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的一步合成法。该6-溴-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的一步合成法，以恶唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮和NCS(N-溴代丁二酰亚胺)在N,N-二甲基甲酰氨(DMF)溶剂中于适当温度下反应生成6-氯恶唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮。本发明的反应采用一步法制备6-溴-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，操作简便，产率可高达92%，同时又避免了使用液溴对设备造成的损害，生产成本低，储存、成产过程安全，易于工业化放大。

Description

6-溴-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的一步合成法
技术领域
本发明属于有机合成领域，特别涉及一种6-溴-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的一步合成法。
背景技术
6-溴-3H-恶唑[4,5-b]吡啶-2-酮是一个重要的有机合成中间体特别是在药物化学中的研究和应用。它的多功能团或潜在的多功能团性是其被用于有机合成的关键所在。例如，它通过Heck反应所形成的化合物被用于细菌感染的研究 (PCT Int., 2013042035)，通过Suzuki反应所形成的化合物不仅被用于代谢失序的研究(PCT Int., 2011151434, 08, Dec. 2011)，而且也被用于各种各样的激酶（kinase）的研究，如PI3，KIT，CSF-1R和FLT3等。 更加值得注意的是6-溴-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的五元杂环在碱作用下可水解形成2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶即为多功能团含吡啶环的杂环化合物。它的羟基，氨基，溴基可与许多有机化合物反应从而被用于许许多多的药物化学，农药，光化学和材料科学的研究和应用。因此，开发一种原料廉价易得，操作简便，反应条件温和，生产成本低，产率高，适合大规模生产，储存、生产过程安全的方法是完全必要的。
现有的合成方法主要是通过以3H-恶唑[4,5-b]吡啶-2-酮与液溴的反应来制备（WO2013042035，WO2010096389A1，WO2009100536，WO2007067416)。这些方法可得到中等到高产率的6-溴-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。然而，溴的使用不仅给操作带来很大的不便，而且其极强的腐蚀性及酸性（反应产生的溴化氢）给设备带来较大的损害。文献中亦有用以3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮和N-溴代丁二酰亚胺为原料反应来制备6-溴-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，但产率仅有55%。
发明内容
本发明为了弥补现有技术的缺陷，提供了一种能够应用于实验室及工业化合成的6-溴-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的一步合成法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种6-溴-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的一步合成法，其特征在于，包括以下步骤：
以恶唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮和N-溴代丁二酰亚胺为原料，在溶剂中于10~90℃温度反应1~36 小时生成6-溴-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮， 经提纯后得纯品6-溴-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
所述溶剂为二氯甲烷，乙腈与醋酸的混合物，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰氨(DMF)，N,N-二甲基乙酰氨(DMA)或者N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的任意一种或两种物质。
所述反应物与溶剂的投料量为恶唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮：N-溴代丁二酰亚胺：溶剂 = 5：6~6.3：30~34，以上为重量比。
所述反应条件采用如下方案中的一种：10~80℃下反应1~36 小时或者80~90℃下反应4~24 小时。
所述提纯步骤依次包括加水分液，过滤，水洗，干燥剂干燥，蒸发浓缩，溶剂重结晶。
所述重结晶溶剂为乙酸乙酯，乙醇，二氯甲烷，氯仿，正己烷中的任意一种物质。
本发明的有益效果是：本发明的反应采用一步法制备6-溴-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，操作简便，产率可高达92%，同时又避免了使用液溴对设备造成的损害，生产成本低，储存、成产过程安全，易于工业化放大。
具体实施方式
实施例1：
                                                 
在一个干燥的3000 mL单口圆底烧瓶中加入1500 mL乙腈和360 mL醋酸，然后加入42.8 g 2,3-二氢吡啶并[2,3-d][1,3]唑-2-酮。 待其完全溶解后分批加入64.2g NBS (N-溴代丁二酰亚胺。反应混合物在室温下搅拌14小时。TLC和GC确证反应完全后加入20 mL过二硫酸钠（24 g）溶液终止反应。旋蒸除去大部分溶剂，加水300 mL到反应瓶中，用300 mL乙酸乙酯萃取两次。合并有机相后，先用180 mL 2N氢氧化钠洗涤，然后用300 mL饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥过夜。过滤除去硫酸钠，旋蒸后得粗产品6-溴-3H-恶唑并[4,5-B]吡啶-2-酮64.1 g。粗产品从二氯甲烷和乙酸乙酯重结晶得纯产品6-溴-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮59.9 g，产率89%，纯度98.2%（GC）。熔点231℃~234℃(文献232℃~233℃)。核磁共振分析，1HNMR (DMSO-d6) 300MHz：δ12.652ppm (br, 1H); 8.180ppm(d, J =4Hz, 1H), 8.027 ppm(d, J =4Hz, 1H)。
实施例2：
在一个干燥的1500 mL单口圆底烧瓶中加入750 mL二氯甲烷,然后加入2,3-二氢吡啶并[2,3-d][1,3]唑-2-酮（21.4 g）。待其完全溶解后分批加入NBS (N-溴代丁二酰亚胺，32.1 g）。反应混合物在室温下搅拌14小时。TLC和GC确证反应完全后加入20 mL过二硫酸钠（12 g）溶液终止反应。旋蒸除去大部分溶剂，加水150 mL到反应瓶中，用乙酸乙酯（180 mL）萃取两次。合并有机相后，先用2N氢氧化钠（100 mL）洗涤，然后用饱和食盐水（160 mL）洗涤。无水硫酸钠干燥过夜。过滤除去硫酸钠，旋蒸后得粗产品6-溴-3H-恶唑并[4,5-B]吡啶-2-酮31.9 g。粗产品从二氯甲烷和乙酸乙酯重结晶得纯产品6-溴-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮（27.1 g），产率80%，纯度97.6%（GC）。熔点230℃~233℃(文献232℃~233℃)。
实施例3：
在一个干燥的1500 mL单口圆底烧瓶中加入750 mL四氢呋喃,然后加入2,3-二氢吡啶并[2,3-d][1,3]唑-2-酮（21.4 g）。待其完全溶解后分批加入NBS (N-溴代丁二酰亚胺, 32.1 g）。反应混合物在室温下搅拌24小时。TLC和GC确证反应完全后加入20 mL过二硫酸钠（12 g）溶液终止反应。旋蒸除去四氢呋喃溶剂，加水200 mL到反应瓶中，用乙酸乙酯（200 mL）萃取两次。合并有机相后，先用2N氢氧化钠（100 mL）洗涤，然后用饱和食盐水（150 mL）洗涤。无水硫酸钠干燥过夜。过滤除去硫酸钠，旋蒸后得粗产品6-溴-3H-恶唑并[4,5-B]吡啶-2-酮（21.9 g）。粗产品从二氯甲烷和乙酸乙酯重结晶得纯产品6-溴-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮（18.3 g），产率54.1%,纯度98.3%（GC）。熔点231℃~234℃(文献232℃~233℃)。
实施例4：
在一50 L的反应釜中加入DMF（8.5 L）。开动机械搅拌器并加入2,3-二氢吡啶并[2,3-d][1,3]唑-2-酮（4.0kg）。搅拌使2,3-二氢吡啶并[2,3-d][1,3]唑-2-酮全部溶解。N-溴代丁二酰亚胺（5.5 kg）溶解在DMF（15L）中。然后通过一恒压滴液漏斗，缓慢滴加N-溴代丁二酰亚胺到反应釜中，控制反应温度不超过40℃（必要时用冷水冷却-冷却循环泵）。待滴加完后，室温下搅拌过夜。用TLC和GC跟踪反应。分三次再加入N-溴代丁二酰亚胺（3x100 g）至反应完全。待反应完成后，在冷却下，加水得到沉淀。将反应混合物转入塑料桶中并用工业滤布通过滤桶过滤。经干燥得6-溴-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮（5.8kg），产率92%，纯度98.9%。熔点230℃~232℃(文献232℃~233℃)。
实施例5：
在一100 L的反应釜中加入DMF（17 L）。开动机械搅拌器并加入2,3-二氢吡啶并[2,3-d][1,3]唑-2-酮（8.0 kg）。搅拌使2,3-二氢吡啶并[2,3-d][1,3]唑-2-酮全部溶解。N-溴代丁二酰亚胺（11 kg）溶解在DMF（30 L）中。然后通过一恒压滴液漏斗，缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺到反应釜中，控制反应温度不超过40℃（必要时用冷水冷却-冷却循环泵）。待滴加完后，室温下搅拌过夜。用TLC和GC跟踪反应。分三次再加入N-溴代丁二酰亚胺（3x110 g）至反应完全。待反应完成后，在冷却下，加水得到沉淀。将反应混合物转入塑料桶中并用工业滤布通过滤桶过滤。经干燥得6-溴-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮（11.1 kg），产率88%，纯度98.1%。熔点231℃~233℃(文献232℃~233℃)。

Claims (6)

1.一种6-溴-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的一步合成法，其特征在于，包括以下步骤：
以恶唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮和N-溴代丁二酰亚胺为原料，在溶剂中于10~90℃温度反应1~36 小时生成6-溴-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，经提纯后得纯品6-溴-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
2.根据权利要求1所述的6-溴-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的一步合成法，其特征在于：所述溶剂为二氯甲烷，乙腈与醋酸的混合物，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰氨(DMF)，N,N-二甲基乙酰氨(DMA)或者N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的任意一种或两种物质。
3.根据权利要求1所述的6-溴-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的一步合成法，其特征在于：所述反应物与溶剂的投料量为恶唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮：N-溴代丁二酰亚胺：溶剂 = 5：6~6.3 ：30~34，以上为重量比。
4.根据权利要求1所述的6-溴-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的一步合成法，其特征在于：所述反应条件采用如下方案中的一种：10~80℃下反应1~36 小时或者80~90℃下反应4~24 小时。
5.根据权利要求1所述的6-溴-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的一步合成法，其特征在于：所述提纯步骤依次包括加水分液，过滤，水洗，干燥剂干燥，蒸发浓缩，溶剂重结晶。
6.根据权利要求5所述的6-溴-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的一步合成法，其特征在于：所述重结晶溶剂为乙酸乙酯，乙醇，二氯甲烷，氯仿，正己烷中的任意一种物质。
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