CN102924386B - 一种4-溴哒嗪的工业化制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种4-溴哒嗪的工业化制备方法，以3,6-二氯哒嗪为原料经过四步反应制备4-溴哒嗪，（一）3,6-二氯哒嗪氯化制备3,4,6-三氯哒嗪白色粉末；（二）3,4,6-三氯哒嗪制备3,6-二氯-4-羟基哒嗪；（三）3,6-二氯-4-羟基哒嗪制备4-羟基哒嗪；（四）4-羟基哒嗪制备4-溴哒嗪；本发明的方法高产率的合成4-溴哒嗪，步骤短、收率高，反应过程简单，原料易得，有较高的工业应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及化工中间体的制备方法，具体涉及一种4-溴哒嗪的工业化制备方法。
背景技术
哒嗪衍生物因其特有的降压、强心、抗病毒、抗癌等生理活性在医药、农药方面有广泛的应用，为了提高生物活性及选择性, 对其结构的衍生和修饰研究一直没有间断过。4-溴哒嗪是一种重要的哒嗪衍生物，其结构式如下：
分子式：C4H3BrN2；分子量：158.984
闪点：117.1℃；沸点：270℃ at 760 mmHg
4-溴哒嗪是多种药物的重要中间体，其合成困难，市场价格昂贵，缺少文献报道，以及相关专利。
发明内容
本发明为了克服上述现有技术的不足，提供一种4-溴哒嗪的工业化制备方法，以廉价、易得的3, 6-二氯哒嗪为原料，通过四步反应，高产率的合成4-溴哒嗪，步骤短、收率高，反应过程简单，原料易得，有较高的工业应用价值。
本发明为解决上述技术问题的不足，所采用的技术方案是：一种4-溴哒嗪的工业化制备方法，以3, 6-二氯哒嗪为原料经过四步反应制备4-溴哒嗪，具体制备方法如下：
（一）、取3, 6-二氯哒嗪放入容器中，搅拌下升温到80～160℃，使3, 6-二氯哒嗪全部溶化，然后向3, 6-二氯哒嗪溶液中通入氯气， 控制温度为80～160℃进行反应4～10h，反应结束后，将反应液倒入石油醚中，并在室温下结晶、抽滤、干燥后得到3,4,6-三氯哒嗪白色粉末，反应式如下：
（二）、按照3,4,6-三氯哒嗪与NaOH溶液的摩尔比为1:1～5，取步骤（一）中制得的3,4,6-三氯哒嗪白色粉末加入到浓度为5～15%的NaOH溶液中，加热溶解后在100℃下回流4～10h，反应液加入HCL调pH值为1.0，静置后结晶、抽滤、再用无水乙醇重结晶、再经真空干燥得到3, 6-二氯-4-羟基哒嗪淡黄色粉末，反应式如下：
（三）、将步骤（二）制得的3, 6-二氯-4-氨基哒嗪粉末加入高压反应釜中，先加入无水甲醇充分溶解，然后加入氢氧化钠和5%或10%的钯炭催化剂，密封反应釜，通入氢气置换反应釜内的空气，然后继续通入氢气使反应釜内的压力保持在1.0～2.0MPa，控制反应温度为20～80℃，反应4～10h，反应物进行抽滤，将滤液减压浓缩，再用无水乙醇重结晶、干燥，得4-羟基哒嗪淡黄色粉末，反应式如下：
（四）、按照4-羟基哒嗪与三溴氧磷的摩尔比为1:1～5，取步骤（三）中制得的4-羟基哒嗪加入三溴氧磷中，控制反应温度为60～120℃，反应0.5～5h，将反应液60℃减压浓缩至干，缓慢滴加冰水，彻底淬灭三溴氧磷，加入浓度为25%的浓氨水，将溶液pH值调至8.0，再用氯仿进行萃取，取有机相用无水硫酸镁进行干燥，干燥后进行抽滤，取滤液放入旋转蒸发器，减压蒸出氯仿，然后进行硅胶柱层析，使用石油醚溶剂洗脱，收集流出液进行减压蒸馏，再用环己烷重结晶，干燥，得到4-溴哒嗪淡黄色粉末，反应式如下：
所述的钯炭催化剂为钯含量为5%或10%的钯炭催化剂。
所述步骤（三）中每1kg的3, 6-二氯-4-氨基哒嗪加入200~600g氢氧化钠和10~100g钯炭催化剂。
有益效果：
1、原料廉价易得，本发明的制备方法使用的是3, 6-二氯哒嗪，3, 6-二氯哒嗪的价格便宜，且为国内产量非常大的化工原料。
2、发明的制备方法优化了溴代步骤的后处理工艺，避免了三溴氧磷等反应残留液用冰水淬灭时大量放热的风险，使该工艺更适用于规模化生产。
附图说明
图1是本发明实施例1所制备产物的核磁共振图谱。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1：
（一）、取3, 6-二氯哒嗪5.0g放入容器中，搅拌下升温到100℃，使3, 6-二氯哒嗪全部溶化，然后向3, 6-二氯哒嗪溶液中通入氯气， 控制温度为100℃进行反应6h，反应结束后，将反应液倒入200ml石油醚中，并在室温下结晶、抽滤、干燥后得到3,4,6-三氯哒嗪白色粉末5.65g，收率92.1%。
（二）、取步骤（一）中制得的3,4,6-三氯哒嗪白色粉末5.0g加入到30ml浓度为15%的NaOH溶液中，加热溶解后在100℃下回流8h，反应液加入HCL调pH值为1.0，静置后结晶、抽滤、再用无水乙醇重结晶、再经真空干燥得到3, 6-二氯-4-羟基哒嗪淡黄色粉末4.10g，收率91.1%。
（三）、取步骤（二）制得的3, 6-二氯-4-羟哒嗪粉末2.0g加入高压反应釜中，先加入30ml无水甲醇充分溶解，然后加入0.8g氢氧化钠和0.1g的10%钯炭催化剂，密封反应釜，通入氢气置换反应釜内的空气，然后继续通入氢气使反应釜内的压力保持在2.0MPa，控制反应温度为40℃，反应6h，反应物进行抽滤，将滤液减压浓缩，再用无水乙醇重结晶、干燥，得4-羟基哒嗪淡黄色粉末0.76g，收率65.1%。
（四）、取步骤（三）中制得的4-羟基哒嗪0.5g加入2.5g的三溴氧磷中，控制反应温度为80℃，反应1h，将反应液60℃减压浓缩至干，缓慢滴加冰水，彻底淬灭三溴氧磷，加入浓度为25%的浓氨水，将溶液pH值调至8.0，再用氯仿进行萃取，取有机相用无水硫酸镁进行干燥，干燥后进行抽滤，取滤液放入旋转蒸发器，减压蒸出氯仿，然后进行硅胶柱层析，使用石油醚溶剂洗脱，收集流出液进行减压蒸馏，再用环己烷重结晶，干燥，得到4-溴哒嗪淡黄色粉末0.48g，收率为58.2%，纯度为98.5%。
对产物进行400兆核磁共振确认为4-溴哒嗪，其1HNMR谱图在4-溴哒嗪 H NMR 谱图中, 1HNMR(400 MHz ,DMSO ) ,δ: 9.495 ( M ,1H , ) ; 9.133(M,1H,) ;8.11(M,1H) ,
实施例2：
（一）、取3, 6-二氯哒嗪10kg放入容器中，搅拌下升温到80℃，使3, 6-二氯哒嗪全部溶化，然后向3, 6-二氯哒嗪溶液中通入氯气， 控制温度为80℃进行反应4h，反应结束后，将反应液倒入4L石油醚中，并在室温下结晶、抽滤、干燥后得到3,4,6-三氯哒嗪白色粉末11.1kg，收率90.4%。
（二）、取步骤（一）中制得的3,4,6-三氯哒嗪白色粉末1kg加入到5l浓度为10%的NaOH溶液中，加热溶解后在100℃下回流6h，反应液加入HCL调pH值为1.0，静置后结晶、抽滤、再用无水乙醇重结晶、再经真空干燥得到3, 6-二氯-4-羟基哒嗪淡黄色粉末0.81kg，收率91.0%；
（三）、取步骤（二）制得的3, 6-二氯-4-羟哒嗪粉末0.8kg加入高压反应釜中，先加入2.4L无水甲醇充分溶解，然后加入320g氢氧化钠和40g的10%钯炭催化剂，密封反应釜，通入氢气置换反应釜内的空气，然后继续通入氢气使反应釜内的压力保持在1.5MPa，控制反应温度为20℃，反应10h，反应物进行抽滤，将滤液减压浓缩，再用无水乙醇重结晶、干燥，得4-羟基哒嗪淡黄色粉末0.3kg，收率64.9%。
（四）、取步骤（三）中制得的4-羟基哒嗪0.2kg加入1.25kg的三溴氧磷中，控制反应温度为60℃，反应5h，将反应液60℃减压浓缩至干，缓慢滴加冰水，彻底淬灭三溴氧磷，加入浓度为25%的浓氨水，将溶液pH值调至8.0，再用氯仿进行萃取，取有机相用无水硫酸镁进行干燥，干燥后进行抽滤，取滤液放入旋转蒸发器，减压蒸出氯仿，然后进行硅胶柱层析，使用石油醚溶剂洗脱，收集流出液进行减压蒸馏，再用环己烷重结晶，干燥，得到4-溴哒嗪淡黄色粉末232.5g，收率为56.2%，纯度为98.2%。
实施例3：
（一）、取3, 6-二氯哒嗪5kg放入容器中，搅拌下升温到160℃，使3, 6-二氯哒嗪全部溶化，然后向3, 6-二氯哒嗪溶液中通入氯气， 控制温度为160℃进行反应10h，反应结束后，将反应液倒入2L石油醚中，并在室温下结晶、抽滤、干燥后得到3,4,6-三氯哒嗪白色粉末5.6kg，收率91.2%。
（二）、取步骤（一）中制得的3,4,6-三氯哒嗪白色粉末2kg加入到12L浓度为5%的NaOH溶液中，加热溶解后在100℃下回流4h，反应液加入HCL调pH值为1.0，静置后结晶、抽滤、再用无水乙醇重结晶、再经真空干燥得到3, 6-二氯-4-羟基哒嗪淡黄色粉末1.65kg，收率91.8%；
（三）、取步骤（二）制得的3, 6-二氯-4-羟哒嗪粉末1.6kg加入高压反应釜中，先加入5L无水甲醇充分溶解，然后加入640g氢氧化钠和80g的5%钯炭催化剂，密封反应釜，通入氢气置换反应釜内的空气，然后继续通入氢气使反应釜内的压力保持在1.8MPa，控制反应温度为80℃，反应6h，反应物进行抽滤，将滤液减压浓缩，再用无水乙醇重结晶、干燥，得4-羟基哒嗪淡黄色粉末0.56kg，收率64.1%。
（四）、取步骤（三）中制得的4-羟基哒嗪0.4kg加入2.5kg的三溴氧磷中，控制反应温度为120℃，反应3h，将反应液60℃减压浓缩至干，缓慢滴加冰水，彻底淬灭三溴氧磷，加入浓度为25%的浓氨水，将溶液pH值调至8.0，再用氯仿进行萃取，取有机相用无水硫酸镁进行干燥，干燥后进行抽滤，取滤液放入旋转蒸发器，减压蒸出氯仿，然后进行硅胶柱层析，使用石油醚溶剂洗脱，收集流出液进行减压蒸馏，再用环己烷重结晶，干燥，得到4-溴哒嗪淡黄色粉末480g，收率为58.2%，纯度为99.1%。
Claims (1)
1.一种4-溴哒嗪的工业化制备方法，其特征在于：以3,6-二氯哒嗪为原料经过四步反应制备4-溴哒嗪，具体制备方法如下：
（一）、取3,6-二氯哒嗪放入容器中，搅拌下升温到160℃，使3,6-二氯哒嗪全部溶化，然后向3,6-二氯哒嗪溶液中通入氯气，控制温度为160℃进行反应10h，反应结束后，将反应液倒入石油醚中，并在室温下结晶、抽滤、干燥后得到3,4,6-三氯哒嗪白色粉末；
（二）、按照3,4,6-三氯哒嗪与NaOH的摩尔比为1:1～5，取步骤（一）中制得的3,4,6-三氯哒嗪白色粉末加入到浓度为5%的 NaOH溶液中，加热溶解后在100℃下回流4～10h，反应液加入HCl调pH值为1.0，静置后结晶、抽滤、再用无水乙醇重结晶、再经真空干燥得到3,6-二氯-4-羟基哒嗪淡黄色粉末；
（三）、将步骤（二）制得的3,6-二氯-4-羟基哒嗪粉末加入高压反应釜中，先加入无水甲醇充分溶解，然后加入氢氧化钠和钯炭催化剂，密封反应釜，通入氢气置换反应釜内的空气，然后继续通入氢气使反应釜内的压力保持在1.0～2.0MPa，控制反应温度为20～80℃，反应4～10h，反应物进行抽滤，将滤液减压浓缩，再用无水乙醇重结晶、干燥，得4-羟基哒嗪淡黄色粉末 ；
所述步骤（三）中每 1kg的3,6-二氯-4-羟基哒嗪加入100～400g 氢氧化钠和10～50g钯炭催化剂；
所述的钯炭催化剂为钯含量为5% 或10%的钯炭催化剂；
（四）、按照4-羟基哒嗪与三溴氧磷的摩尔比为1:1～5，取步骤（三）中制得的4-羟基哒嗪加入三溴氧磷中，控制反应温度为60～120℃，反应0.5～5h，将反应液60℃减压浓缩至干，缓慢滴加冰水，直至将三溴氧磷彻底淬灭，然后加入浓度为25%的浓氨水，将溶液pH值调至8.0，再用氯仿进行萃取，取有机相用无水硫酸镁进行干燥，干燥后进行抽滤，取滤液放入旋转蒸发器，减压蒸出氯仿，然后进行硅胶柱层析，使用石油醚溶剂洗脱，收集流出液进行减压蒸馏，再用环己烷重结晶，干燥，得到 4- 溴哒嗪黄色粉末。
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