CN110003119A - 一种5-甲基-5-苯基巴比妥酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种5‑甲基‑5‑苯基巴比妥酸的制备方法，该方法包括两个步骤：A、α‑甲基‑α‑苯基丙二酸二乙酯(简称化合物Ⅲ)在甲醇钠的甲醇溶液存在下，与尿素作用制得5‑甲基‑5‑苯基巴比妥酸钠(简称化合物Ⅱ)；化合物(Ⅱ)再经盐酸酸化制得化合物(Ⅰ)的粗品；B、将步骤A得到化合物(Ⅰ)的粗品在乙醇水溶液中重结晶得化合物(Ⅰ)的精品；该制备方法反应条件易于控制，产品质量稳定，所得粗品HPLC含量99.0％以上，经一次纯化后产品HPLC纯度＞99.8％，生产成本低，更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化工合成领域，涉及一种5-甲基-5-苯基巴比妥酸的制备方法。
背景技术
本发明参照发明人自己的发明专利ZL 2010 1 0211476.1一种5-乙基-5-苯基巴比妥酸(简称化合物Ⅰ)的制备方法，进行试验研究。最终提供了一种由α-甲基-α-苯基丙二酸二乙酯(简称化合物Ⅲ)，在甲醇钠的甲醇溶液存在下，与尿素作用，生成5-甲基-5-苯基巴比妥酸钠(简称化合物Ⅱ)，经盐酸酸化得化合物Ⅰ的粗品，再经乙醇水溶液重结晶，制备5-甲基-5-苯基巴比妥酸化合物Ⅰ的新工艺。
现有结构相似的相关文献报道的合成方法主要是以苯基乙基丙二酸二乙酯和硫脲为原料，在乙醇钠催化下缩合而得，但是由于大量副产物生成，导致收率较低，而且很难工业化生产。安徽化工，第33卷，第2期报道的论文苯巴比妥的合成研究，其合成方法是在50ml无水乙醇中52.8g(0.1998mol)苯基乙基丙二酸二乙酯和14g(0.2333mol)碳酰二胺在回流(80℃)，在4小时内滴加85.8g，6.7％(w/w)(0.0845mol)新配制乙醇钠溶液，但是由于在反应过程中首先生成的是苯巴比妥的钠盐，而该论文所使用的乙醇钠全部转化为苯巴比妥的钠盐，最多也只有42％的苯巴比妥钠生成，并且该反应是在乙醇钠的催化下才能进行，因此该方法工艺的缺点是，产品收率低，效率低，副产物多需用二甲苯萃取，能耗高，并且对乙醇钠在乙醇中的含量要求也较高，三废多，成本高。
发明内容
本发明提供了一种5-甲基-5-苯基巴比妥酸的化合物Ⅰ的制备方法，该方法包括两个步骤：
A、α-甲基-α-苯基丙二酸二乙酯(简称化合物Ⅲ)在甲醇钠的甲醇溶液存在下，与尿素作用制得5-甲基-5-苯基巴比妥酸钠(简称化合物Ⅱ)；化合物(Ⅱ)再经盐酸酸化制得化合物(Ⅰ)的粗品；
B、将步骤A得到化合物(Ⅰ)的粗品在乙醇水溶液中重结晶得化合物(Ⅰ)的精品。
其反应如下：
所述的制备方法，其特征是：在甲醇钠的甲醇溶液中，首先加入适量的乙酸乙酯，升温至回流消除其中的游离碱，甲醇钠甲醇溶液为工业品(甲醇钠含量为29％～31％w/w)；
所述的制备方法，其特征是：A步骤反应物的摩尔比为：化合物(Ⅲ)：甲醇钠：尿素＝1：1.8～2.2：1.8～2.5；生成化合物(Ⅱ)的反应是在蒸醇过程中完成，蒸醇温度终点控制在110～115℃；
所述的制备方法，其特征是：A步骤蒸醇结束后，降温至室温，加入0～5℃冷水溶解，过滤，滤液盐酸酸化析晶，过滤得化合物(Ⅰ)粗品；冷水：化合物(Ⅲ)＝3.5～4.5：1(w/w)；酸析终点PH值＝3.5～4.5；
所述的制备方法，其特征是：B步骤中化合物(Ⅰ)的粗品：乙醇水溶液＝1：3.5～4.5(w/w)；乙醇与水的体积比为1：0.5～1.0。
本发明提供的制备方法工艺稳定，反应条件易于控制，整个反应是在蒸醇过程中完成，操作简单，易于控制，三废少，产品质量稳定，所得粗品HPLC含量99.0％以上，经一次纯化后产品HPLC纯度＞99.8％，收率高，生产成本低，更适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步阐述：
实施例1：
步骤A：将313.5g甲醇钠(甲醇钠含量为31％w/w)甲醇溶液加入到反应瓶中，再加入3.5g乙酸乙酯，升温至微回流反应25min消除游离碱。然后加入尿素108.0g和250.3gα-甲基-α-苯基丙二酸二乙酯，升温蒸馏回收溶剂至内温115℃。将浓缩物减压为泡沫状，降温至30℃以下，加入5℃冷水876g搅拌溶解。再加入精制回收活性炭，过滤，滤液经盐酸酸化至析晶PH＝3.5，过滤、水洗、干燥得化合物(Ⅰ)的粗品208.2g，HPLC含量99.32％。
步骤B：将步骤A制得化合物(Ⅰ)的粗品加入到反应瓶中，再加入70％乙醇水溶液728.7g和活性炭，升温回流脱色0.5小时，滤液结晶，过滤洗涤，干燥得196.4g化合物(Ⅰ)精品，HPLC含量99.89％。
实施例2：
步骤A：将409.7g甲醇钠(甲醇钠含量为29％w/w)甲醇溶液加入到反应瓶中，再加入4.5g乙酸乙酯，升温至微回流反应30min消除游离碱。然后加入尿素108.0g和250.3gα-甲基-α-苯基丙二酸二乙酯，升温蒸馏回收溶剂至内温113℃。将浓缩物减压为泡沫状，降温至30℃以下，加入2℃冷水1001g搅拌溶解。再加入精制回收活性炭，过滤，滤液经盐酸酸化至析晶PH＝4，过滤、水洗、干燥得化合物(Ⅰ)的粗品208.6g，HPLC含量99.15％。
步骤B：将步骤A制得化合物(Ⅰ)的粗品加入到反应瓶中，再加入60％乙醇水溶液834.4g和活性炭，升温回流脱色0.5小时，滤液结晶，过滤洗涤，干燥得195.9g化合物(Ⅰ)精品，HPLC含量99.93％。
实施例3：步骤A：将396g甲醇钠(甲醇钠含量为30％w/w)甲醇溶液加入到反应瓶中，再加入4.0g乙酸乙酯，升温至微回流反应20min消除游离碱。然后加入尿素150.0g，再加入250.3gα-甲基-α-苯基丙二酸二乙酯，升温蒸馏回收溶剂至内温110℃。将浓缩物减压为泡沫状，降温至30℃以下，加入3℃冷水1126g溶解。再加入精制回收活性炭，过滤，滤液经盐酸酸化至析晶PH＝4.5，过滤、水洗、干燥得化合物(Ⅰ)的粗品210.6g，HPLC含量99.29％。
步骤B：将步骤A制得化合物(Ⅰ)的粗品加入到反应瓶中，再加入50％乙醇水溶液947.7g和活性炭，升温回流脱色0.5小时，滤液结晶，过滤洗涤，干燥得197.8g化合物(Ⅰ)精品，HPLC含量99.91％。
实施例4：步骤A：将335.2g甲醇钠(甲醇钠含量为29％w/w)甲醇溶液加入到反应瓶中，再加入4.0g乙酸乙酯，升温至微回流反应25min消除游离碱。然后加入尿素150g和250.3gα-甲基-α-苯基丙二酸二乙酯，升温蒸馏回收溶剂至内温112℃。将浓缩物减压为泡沫状，降温至30℃以下，加入0℃冷水1001g溶解。再加入精制回收活性炭，过滤，滤液经盐酸酸化至析晶PH＝4，过滤、水洗、干燥得化合物(Ⅰ)的粗品209.2g，HPLC含量99.19％。
步骤B：将步骤A制得化合物(Ⅰ)的粗品加入到反应瓶中，再加入60％乙醇水溶液836.8g和活性炭，升温回流脱色0.5小时，滤液结晶，过滤洗涤，干燥得197.3kg化合物(Ⅰ)精品，HPLC含量99.92％。
Claims (5)
1.一种5甲基-5-苯基巴比妥酸(简称化合物Ⅰ)的制备方法，其特征是：该方法包括两个步骤：
A、α-甲基-α-苯基丙二酸二乙酯(简称化合物Ⅲ)在甲醇钠的甲醇溶液存在下，与尿素作用制得5-甲基-5-苯基巴比妥酸钠(简称化合物Ⅱ)；化合物(Ⅱ)再经盐酸酸化制得化合物(Ⅰ)的粗品；
B、将步骤A得到化合物(Ⅰ)的粗品在乙醇水溶液中重结晶得化合物(Ⅰ)的精品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：在甲醇钠的甲醇溶液中，首先加入适量的乙酸乙酯，升温至回流消除其中的游离碱，甲醇钠甲醇溶液为工业品(甲醇钠含量为29％～31％w/w)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：A步骤反应物的摩尔比为：化合物(Ⅲ)：甲醇钠：尿素＝1：1.8～2.2：1.8～2.5；生成化合物(Ⅱ)的反应是在蒸醇过程中完成，蒸醇温度终点控制在110～115℃。
4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征是：A步骤蒸醇结束后，降温至室温，加入0～5℃冷水溶解，过滤，滤液盐酸酸化析晶，过滤得化合物(Ⅰ)粗品；冷水：化合物(Ⅲ)＝3.5～4.5：1(w/w)；酸析终点PH值＝3.5～4.5。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：B步骤中化合物(Ⅰ)的粗品：乙醇水溶液＝1：3.5～4.5(w/w)；乙醇与水的体积比为1：0.5～1.0。
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