CN105461630B - 鲁索替尼中间体(r)‑3‑（4‑溴‑1h‑吡唑‑1‑基）‑3‑环戊基丙腈的合成方法 - Google Patents

鲁索替尼中间体(r)‑3‑（4‑溴‑1h‑吡唑‑1‑基）‑3‑环戊基丙腈的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105461630B
CN105461630B CN201610008099.9A CN201610008099A CN105461630B CN 105461630 B CN105461630 B CN 105461630B CN 201610008099 A CN201610008099 A CN 201610008099A CN 105461630 B CN105461630 B CN 105461630B
Authority
CN
China
Prior art keywords
bromo
cyclopenta
yls
pyrazol
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201610008099.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105461630A (zh
Inventor
陈甫雪
夏定
邹万智
邹淑静
邹颖
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Binzhou Shuaibo Wood Industry Co.,Ltd.
Original Assignee
Wuhan Hengruida Biomedical Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wuhan Hengruida Biomedical Technology Co Ltd filed Critical Wuhan Hengruida Biomedical Technology Co Ltd
Priority to CN201610008099.9A priority Critical patent/CN105461630B/zh
Publication of CN105461630A publication Critical patent/CN105461630A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105461630B publication Critical patent/CN105461630B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及一种鲁索替尼中间体(R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊基丙腈的合成方法，以3‑环戊基‑2‑氰基丙烯酸酯(Ⅰ)为原料，与4‑溴‑1H‑吡唑(Ⅱ)在手性方酰胺催化剂(Ⅲ)存在下经Michael加成得到(R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑2‑氰基‑3‑环戊基丙酸烷基酯(Ⅳ)，(R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑2‑氰基‑3‑环戊基丙酸烷基酯水解、脱羧得(R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊基丙腈(Ⅴ)。本发明合成方法简单，产物收率可达80％以上，产物的对映选择性在90％以上，条件温和，操作简单，生产成本低，可用于工业化生产。

Description

鲁索替尼中间体(R)-3-（4-溴-1H-吡唑-1-基）-3-环戊基丙腈 的合成方法
技术领域
本发明涉及鲁索替尼中间体(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，它属于有机化学技术领域，也属于药物化学技术领域。
背景技术
(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈是合成鲁索替尼(ruxolitinib)重要中间体。2011年，FDA批准鲁索替尼用于患有中或高风险骨髓纤维化患者的治疗，2014年，FDA批准鲁索替尼用于治疗真性红细胞增多症。目前国外报道该药也可用于治疗斑秃，在这方面的研究工作在进一步开展中，因此，该药的研究具有重要意义。
(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的制备方法，文献报道(OrganicSyntheses,Coll.Vol.5,p.989(1973)；Vol.44,p.86(1964).)以3-环戊基丙烯醛为原料在手性脯氨醇硅醚催化下，与4-溴-1H-吡唑经不对称michael加成反应得到(R)-3-环戊基-4-溴-1H-吡唑基丙醛，所得手性醛与羟氨反应，再用碘氧化得到(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈，路线中采用手性催化剂制备条件苛刻，操作不便；路线也用了价昂的碘，制备成本相对较高，而且得到的手性产物的对映选择性不高，只有78％左右，不能用于工业化生产中。
文献(US2010\0190981A1)报道了鲁索替尼的方法，先制备混旋的鲁索 替尼，然后通过制备色谱分离得到鲁索替尼，该方法不能用于工业化生产；文献(US2010\0190981A1)也报道了不对称氢化的方法制备(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈，路线如下：
该路线长，不对称催化剂制备困难，条件要求苛刻，催化剂成本高。所以，人们一直在寻找简单、安全、成本低的生产方法，从而降低生产成本，造福人类。
发明内容
本发明的目的是提供一种方法简单、产率高、成本低的(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案是：(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，是以3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯为原料，在手性方酰胺催化剂存在下与4-溴-1H-吡唑经Michael加成、水解、脱羧得(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈。本发明的方法可用下述反应式表示：
(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，通过下述步骤实现：
1)手性方酰胺催化剂(Ⅲ)催化下，4-溴-1H-吡唑(Ⅱ)与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)在第一溶剂中进行不对称Michael加成反应得到(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸烷基酯(Ⅳ)，反应式为：
结构式(Ⅰ)和(Ⅳ)中的R是C1-C3的烷基；
在－70-50℃温度下反应6-10h，反应完毕蒸干溶剂得(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸烷基酯残留物，其可直接用于下步反应；
其中，4-溴-1H-吡唑(Ⅱ)与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)的摩尔比为1-3：1，手性方酰胺催化剂(Ⅲ)与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)的摩尔比为0.05-1：1，第一溶剂与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)的摩尔比为1-5：1；
2)碱催化下，步骤1)中的(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸烷基酯(Ⅳ)残留物在第二溶剂中发生水解反应，于25℃-100℃温度 下反应至TLC跟踪水解反应完成，将反应液用酸调PH至2-4，升温至80-120℃，持续反应至TLC跟踪脱羧完全，得到含(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(Ⅴ)的溶液，反应式为：
反应完成后，溶液经萃取、干燥、浓缩得粗品(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(Ⅴ)，粗品(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(Ⅴ)在重结晶溶剂中经重结晶得到高光学含量的(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(Ⅴ)；
其中，(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸烷基酯(Ⅳ)与碱的摩尔比是1：1.05-1.5，酸与碱的摩尔比是1-2.5：1；重结晶溶剂与(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(Ⅴ)的摩尔比是1-10：1。
具体的，所述手性方酰胺催化剂(Ⅲ)为化合物Ⅲa、Ⅲb或Ⅲc中的任一种，化合物Ⅲa、Ⅲb及Ⅲc的结构式如下：
其中，最优的手性方酰胺催化剂为化合物Ⅲc。
具体的，步骤1)中所述第一溶剂是极性溶剂或非极性溶剂，所述极性溶剂为乙腈、THF、DMF、丙酮和二氧六环中的任一种或多种的混合，非极性溶剂为苯、甲苯、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷和三氯甲烷中的任一种或多种的混合，步骤2)中所述第二溶剂是乙腈、THF、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、二氧六环和水中的任一种或任两种的混合。所述第一溶剂最佳为苯或甲 苯，所述第二溶剂最佳为水。
步骤1)的反应最佳反应温度为-20-20℃，最佳反应时间是7-9小时。
步骤1)中4-溴-1H-吡唑(Ⅱ)与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)的最佳摩尔比为1-1.5：1，手性方酰胺催化剂(Ⅲ)与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)的最佳摩尔比为0.1—0.5：1，溶剂与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯的最佳摩尔比为3-5：1。
步骤2)中最佳水解反应温度为50-80℃，最佳反应时间为8-10小时。
步骤2)中最佳脱羧反应温度为90-110℃，最佳反应时间为4-6小时。
步骤2)中所述的酸为有机酸或无机酸，所述有机酸为甲酸、冰乙酸、对甲苯磺酸和甲磺酸中的任一种或多种的混合，所述无机酸为盐酸、硫酸和磷酸中的任一种或多种的混合，所述酸最佳为无机酸中的盐酸或硫酸。
步骤2)中所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铵、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙中的任一种或多种的混合，最佳碱为氢氧化钠。
步骤2)中所述的重结晶溶剂为正己烷、石油醚、环己烷、乙醚、乙酸乙酯、氯仿和二氯甲烷中的任一种，最佳重结晶溶剂为正己烷。
采用本发明的方法可以分步从化合物3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)合成(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(Ⅴ)，也可以采用连续的一锅法直接合成化合物(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(Ⅴ)，方法简单、产率高、成本低，是一种从3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)合成(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(Ⅴ)的有效简易方法，具有工业实用价值。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但 本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
本发明中所使用的方法，如无特殊规定，均为常规方法，本发明所使用的试剂，如无特殊规定，均为市售产品。
实施例1：
(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，通过下述步骤实现：
1)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸乙酯的制备
向25ml单口瓶中加入3-环戊基-2-氰基丙烯酸乙酯1.93g(0.01mol)，手性方酰胺催化剂化合物Ⅲa 0.45g(0.001mol),4-溴-1H-吡唑1.59g(0.0108mol)，15mL干燥甲苯，﹣20℃下反应10小时左右，TLC跟踪反应，反应毕，减压浓缩移除溶剂，残留物直接用于下步反应。
2)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的制备
向步骤1)的残留物中加入质量分数为25％的氢氧化钠溶液2.1g(0.013molNaOH)，升温至65℃回流8小时左右至TLC跟踪反应至水解完全，用质量分数为35％的盐酸调pH至3左右，升温至100℃回流，至TLC跟踪反应脱羧完全，冷却至室温，加入10mL甲苯，静止分层，水层用甲苯(3*10mL)萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压回收甲苯得到(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈粗产品2.35g，对映体超量91％ee。粗产品用10mL正己烷重结晶得到白色针状结晶2.14g，产率为80％，对映体超量98％ee。
目标产物的氢谱、碳谱及高压液相色谱的检测数据如下：
1H NMR(400M Hz,CDCl3)δ(ppm):7.52-7.51(m,2H),4.12(d d d,J＝9.8,8.5,4Hz,1H),3.02(d d,J＝17.3,8.5Hz,1H),2.86(dd,J＝17.3,4.0Hz,1H),2.48(m,1H),1.96-1.88(m,1H),1.78-1.45(m,5H),1.19(m,2H)；
13C NMR(100.61M Hz,CDCl3)δ(ppm):140.8,129.3,116.8,93.4,64.5,30.2,30.0,25.5,24.9,23.5；
HPLC(Chiracel AD-H,λ＝210nm,n-Heptane:EtOH＝90:10,1.0ml/min):TR＝26.8min(major peak)and 22.3min；91％ee(98％ee after recrystalization)
实施例2：
(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，通过下述步骤实现：
1)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸甲酯的制备
向25ml单口瓶中加入3-环戊基-2-氰基丙烯酸甲酯1.79g(0.01mol)，手性方酰胺催化剂化合物Ⅲa 0.45g(0.001mol),4-溴-1H-吡唑1.61g(0.011mol)，15mL干燥甲苯，﹣50℃下反应10左右，TLC跟踪反应，反应毕，减压浓缩移除溶剂，残留物直接用于下步反应。
2)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的制备
向步骤1)残留物中加入质量分数25％的氢氧化钠溶液2.4g(0.015mol NaOH)，升温至65℃回流8小时左右，TLC跟踪反应至水解完全，用质量分数35％的盐酸调pH至2，升温至100℃回流，TLC跟踪反应至脱羧完全，冷却至室温，加入10mL甲苯，静止分层，水层用甲苯(3*10mL)萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压回收甲苯得到(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈2.25g,对映体超量95％ee。粗产品用10mL正己烷重结晶得到白色针状结晶2.18g，产率为81.5％，对映体超量99％ee。
实施例3：
(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，通过下述步骤实现：
1)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸丙酯的制备
向25ml单口瓶中加入3-环戊基-2-氰基丙烯酸乙酯1.93g(0.01mol)，手性方酰胺催化剂化合物Ⅲa 0.45g(0.001mol),4-溴-1H-吡唑1.64g(0.011mol)，15mL干燥甲苯，0℃下反应，TLC跟踪反应至反应毕，减压浓缩移除 溶剂，残留物直接用于下步反应。
2)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的制备
向残留物中加入质量分数25％的氢氧化钠溶液1.8g(0.011mol NaOH)，升温至65℃回流8小时左右，且TLC跟踪反应至水解完全，用质量分数35％的盐酸调pH至2，升温100℃回流，TLC跟踪至脱羧完全，冷却至室温，加入10mL甲苯，静止分层，水层用甲苯(3*10mL)萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压回收甲苯得到(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈粗产品2.35g，对映体超量90.5％ee。粗产品用10mL正己烷重结晶得到白色针状结晶2.20g，产率为82％，对映体超量96.8％ee。
实施例4：
(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，通过下述步骤实现：
1)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸乙酯的制备
向25ml单口瓶中加入3-环戊基-2-氰基丙烯酸乙酯1.93g(0.01mol)，手性方酰胺催化剂化合物Ⅲb 0.475g(0.001mol),4-溴-1H-吡唑1.76g(0.012mol)，15mL干燥甲苯，20℃下反应，TLC跟踪至反应毕，减压浓缩移除溶剂，残留物直接用于下步反应。
2)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的制备
向残留物中加入质量分数25％的氢氧化钠溶液2g(0.0125mol NaOH)，升温至65℃回流10小时左右，且TLC跟踪反应至水解完全，用质量分数35％的盐酸调pH至4，升温至100℃回流，TLC跟踪反应至脱羧完全，冷却至室温，加入10mL甲苯，静止分层，水层用甲苯(3*10mL)萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压回收甲苯得到(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈粗产品2.45g,对映体超量92％ee。粗产品用10mL正己烷重结晶得到白色针状结晶2.17g，产率80.8％，对映体 超量98％ee。
实施例5：
(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，通过下述步骤实现：
1)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸甲酯的制备
向25ml单口瓶中加入3-环戊基-2-氰基丙烯酸甲酯1.79g(0.01mol)，手性方酰胺催化剂化合物Ⅲc 0.489g(0.001mol),4-溴-1H-吡唑1.49g(0.0101mol)，15mL干燥甲苯，40℃下反应，TLC跟踪反应至反应毕，减压浓缩移除溶剂，残留物直接用于下步反应。
2)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的制备
向残留物中加入25％的氢氧化钠溶液2g(0.0125mol NaOH)，升温至65℃回流10小时左右，且TLC跟踪反应至水解完全，用35％的盐酸调pH至3左右，升温100℃回流至脱羧完全，冷却至室温，加入10mL甲苯，静止分层，水层用甲苯(3*10mL)萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压回收甲苯得到(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈2.50g,对映体超量91.8％ee。粗产品用10mL正己烷重结晶得到白色针状结晶2.20g,产率为82.3％，对映体超量98％ee。
实施例6：
(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，通过下述步骤实现：
1)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸异丙酯的制备
向25ml单口瓶中加入3-环戊基-2-氰基丙烯酸异丙酯2.07g(0.01mol)，手性方酰胺催化剂化合物Ⅲc 0.98g(0.002mol),4-溴-1H-吡唑1.53g(0.0104mol)，15mL干燥甲苯，50℃下反应，TLC跟踪反应至反应毕，减压浓缩移除溶剂，残留物直接用于下步反应。
2)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的制备
向残留物中加入质量分数25％的氢氧化钠溶液2g(0.0125mol NaOH)，升温至65℃回流8小时左右，且TLC跟踪反应至水解完全，用质量分数35％的盐酸调pH至3左右，升温至100℃回流，且TLC跟踪反应至脱羧完全，冷却至室温，加入10mL甲苯，静止分层，水层用甲苯(3*10mL)萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压回收甲苯得到(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈粗产品2.50g,对映体超量92.5％ee。粗产品用10mL正己烷重结晶得到白色针状结晶2.18g，产率81.2％，对映体超量98％ee。
实施例7
(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，通过下述步骤实现：
1)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸异丙酯的制备
向25ml单口瓶中加入3-环戊基-2-氰基丙烯酸异丙酯、手性方酰胺催化剂化合物Ⅲc、4-溴-1H-吡唑和苯，－70℃下反应10h左右，用TLC跟踪反应判别反应毕，减压浓缩移除溶剂苯，残留物直接用于下步反应。
其中，4-溴-1H-吡唑与3-环戊基-2-氰基丙烯酸异丙酯的摩尔比为3：1，手性方酰胺催化剂化合物Ⅲc与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯的摩尔比为1：1，苯与3-环戊基-2-氰基丙烯酸异丙酯的摩尔比为5：1；
2)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的制备
向(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸异丙酯残留物中加入水和碳酸钾，于25℃℃温度下反应10小时左右，至TLC跟踪水解反应完成，用9mol/L的硫酸调节pH至2，升温至80℃并回流，TLC跟踪反应至脱羧完全，冷却至室温，加入适量甲苯，静止分层，水层用甲苯萃取三次，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压回收甲苯得到(R)-3- (4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈粗产品。粗产品用环己烷重结晶得到白色针状结晶，即为鲁索替尼中间体(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈。
其中，(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸异丙酯与碳酸钾的摩尔比是1：1.5，硫酸与碳酸钾的摩尔比是2.5：1；环己烷与(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的摩尔比是10：1。
实施例8
(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，通过下述步骤实现：
1)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸异丙酯的制备
向25ml单口瓶中加入3-环戊基-2-氰基丙烯酸异丙酯、手性方酰胺催化剂化合物Ⅲc、4-溴-1H-吡唑和苯，50℃下反应6小时左右，TLC跟踪反应以判别反应毕，减压浓缩移除溶剂苯，残留物直接用于下步反应。
其中，4-溴-1H-吡唑与3-环戊基-2-氰基丙烯异丙酯的摩尔比为1：1，手性方酰胺催化剂化合物Ⅲc与3-环戊基-2-氰基丙烯酸异丙酯的摩尔比为0.05：1，苯与3-环戊基-2-氰基丙烯酸异丙酯的摩尔比为1：1；
2)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的制备
向(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸异丙酯残留物中加入水和碳酸钾，于100℃温度下反应8小时左右至TLC跟踪水解反应完成，用9mol/L的硫酸调节pH至4，升温至120℃并回流，TLC跟踪反应至脱羧完全，冷却至室温，加入适量甲苯，静止分层，水层用甲苯萃取三次，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压回收甲苯得到(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈粗产品。粗产品用环己烷重结晶得到白色针状结晶，即为鲁索替尼中间体(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈。
其中，(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸异丙酯与碳酸钾的摩尔比是1：1.05，硫酸与碳酸钾的摩尔比是1：1；环己烷与(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的摩尔比是1：1。
本发明各原料的上下限取值以及区间值都能实现本发明，以及所列举的各原料都能实现本发明，在此就不一一列举实施例。
需要说明的是在本发明中提及的所有文献在本申请中引为参考，就如同每一篇文献被单独引用为参考一样。此外应理解以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域的技术人员可以对本发明作各种改进和改动而不背离本发明的精神和范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。

Claims (9)

1.鲁索替尼中间体(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)手性方酰胺催化剂(Ⅲ)催化下，4-溴-1H-吡唑(Ⅱ)与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)在第一溶剂中进行不对称Michael加成反应得到(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸烷基酯(Ⅳ)，反应式为：
反应式中结构式(Ⅰ)和结构式(Ⅳ)中的R是C1-C3的烷基；
在－70-50℃温度下反应6-10h，反应完毕蒸干溶剂得(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸烷基酯残留物，其可直接用于下步反应；
其中，4-溴-1H-吡唑(Ⅱ)与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)的摩尔比为1-3：1，手性方酰胺催化剂(Ⅲ)与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)的摩尔比为0.05-1：1，第一溶剂与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)的摩尔比为1-5：1；
2)碱催化下，步骤1)中的(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸烷基酯(Ⅳ)残留物在第二溶剂中发生水解反应，于25℃-100℃温度下反应至TLC跟踪水解反应完成，将反应液用酸调pH至2-4，升温至80-120℃，持续反应至TLC跟踪脱羧完全，得到含(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(Ⅴ)的溶液，反应式为：
反应完成后，溶液经萃取、干燥、浓缩得粗品(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(Ⅴ)，粗品(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(Ⅴ)在重结晶溶剂中经重结晶得到(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(Ⅴ)；
其中，(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸烷基酯(Ⅳ)与碱的摩尔比是1：1.05-1.5，酸与碱的摩尔比是1-2.5：1；重结晶溶剂与(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(Ⅴ)的摩尔比是1-10：1；
所述手性方酰胺催化剂(Ⅲ)为化合物Ⅲa、Ⅲb或Ⅲc中的任一种，化合物Ⅲa、Ⅲb及Ⅲc的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的鲁索替尼中间体(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，其特征在于，步骤1)中反应温度为－20-20℃，反应时间为7-9h。
3.根据权利要求1所述的鲁索替尼中间体(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，其特征在于，步骤1)中4-溴-1H-吡唑(Ⅱ)与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)的摩尔比为1-1.5：1，手性催化剂(Ⅲ)与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)的摩尔比为0.1-0.5：1，第一溶剂与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)的摩尔比为3-5：1。
4.根据权利要求1所述的鲁索替尼中间体(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，其特征在于，步骤2)中水解反应的反应温度为50-80℃，水解反应的反应时间为8-10h。
5.根据权利要求1所述的鲁索替尼中间体(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，其特征在于，步骤2)中脱羧反应的反应温度为90-110℃，脱羧反应的反应时间为4-6h。
6.根据权利要求1至5任一项所述的鲁索替尼中间体(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，其特征在于，步骤2)中所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铵、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙中的任一种或多种的混合。
7.根据权利要求1至5任一项所述的鲁索替尼中间体(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，其特征在于，步骤2)中所述的酸为有机酸或无机酸，所述有机酸为甲酸、冰乙酸、对甲苯磺酸和甲磺酸中的任一种或多种的混合，所述无机酸为盐酸、硫酸和磷酸中的任一种或多种的混合。
8.根据权利要求1至5任一项所述的鲁索替尼中间体(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，其特征在于，步骤1)中所述第一溶剂是极性溶剂或非极性溶剂，所述极性溶剂为乙腈、THF、DMF、丙酮和二氧六环中的任一种或多种的混合，非极性溶剂为苯、甲苯、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷和三氯甲烷中的任一种或多种的混合，步骤2)中所述第二溶剂是乙腈、THF、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、二氧六环和水中的任一种或任两种的混合。
9.根据权利要求1至5任一项所述的鲁索替尼中间体(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，其特征在于，步骤2)中所述的重结晶溶剂为正己烷、石油醚、环己烷、乙醚、乙酸乙酯、氯仿和二氯甲烷中的任一种。
CN201610008099.9A 2016-01-07 2016-01-07 鲁索替尼中间体(r)‑3‑（4‑溴‑1h‑吡唑‑1‑基）‑3‑环戊基丙腈的合成方法 Expired - Fee Related CN105461630B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610008099.9A CN105461630B (zh) 2016-01-07 2016-01-07 鲁索替尼中间体(r)‑3‑（4‑溴‑1h‑吡唑‑1‑基）‑3‑环戊基丙腈的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610008099.9A CN105461630B (zh) 2016-01-07 2016-01-07 鲁索替尼中间体(r)‑3‑（4‑溴‑1h‑吡唑‑1‑基）‑3‑环戊基丙腈的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105461630A CN105461630A (zh) 2016-04-06
CN105461630B true CN105461630B (zh) 2017-12-19

Family

ID=55599848

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610008099.9A Expired - Fee Related CN105461630B (zh) 2016-01-07 2016-01-07 鲁索替尼中间体(r)‑3‑（4‑溴‑1h‑吡唑‑1‑基）‑3‑环戊基丙腈的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105461630B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109053532A (zh) * 2018-09-21 2018-12-21 武汉理工大学 R-3-氨基-2，5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的合成方法
CN114214375B (zh) * 2021-12-27 2024-03-19 江苏威凯尔医药科技有限公司 (r)-3-(4-卤代-1h-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯的制备方法
US20240166654A1 (en) * 2022-11-11 2024-05-23 Zhejiang Ausun Pharmaceutical Co., Ltd. Ruxolitinib crystal and pharmaceutical composition thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104496904B (zh) * 2014-11-28 2017-01-11 上海北卡医药技术有限公司 一种鲁索利替尼中间体的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN105461630A (zh) 2016-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8912341B2 (en) Enantioselective N-heterocyclic carbene-catalyzed annulation reactions with imidazolidinones
CN105461630B (zh) 鲁索替尼中间体(r)‑3‑（4‑溴‑1h‑吡唑‑1‑基）‑3‑环戊基丙腈的合成方法
RU2593752C1 (ru) Соединения, пригодные для синтеза бензамидных соединений
US20070149804A1 (en) Process for preparing enantiomerically enriched 2-alkoxy-3-phenylpropionic acids
CN109232311B (zh) 一种绿色高效的普瑞巴林合成方法
Rachwalski et al. Aziridine ring-containing chiral ligands as highly efficient catalysts in asymmetric synthesis
Wang et al. Synthesis of difluoroalkyl-γ-butyrolactones from iododifluoromethyl ketones and 4-pentenoic acids
CA2889650C (en) Process and intermediates for preparing lacosamide
CN103450092B (zh) 一类甲硝唑‑磺胺衍生物的合成方法
CN104974056A (zh) 一种用于制备曲贝替定的高纯度中间体的手性拆分方法
CA2491464A1 (en) Process for preparation of 1,3-benzodioxole-2-spiro- cycloalkane derivatives
Mazurkiewicz et al. Synthesis and decarboxylation of N-acyl-α-triphenylphosphonio-α-amino acids: a new synthesis of α-(N-acylamino) alkyltriphenylphosphonium salts
EP1732899B1 (en) Process for preparing cyclohexanediacetic acid monoamide
KR101613065B1 (ko) 다이하이드로퀴놀린 유도체의 제조방법
CN104177273B (zh) 一种合成手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物的方法
KR101374706B1 (ko) 키랄 락톤 유도체의 제조방법
JP5329462B2 (ja) 光学活性ジカルボン酸誘導体
JP6498614B2 (ja) 光学活性カルボン酸エステルの製造方法
WO2000056716A1 (en) Synthesis of 3-amino-3-aryl propanoates
Wang et al. Construction of chiral hydroxyl of the intermediate of Strictifolione by using Evans auxiliary
WO2018012425A1 (ja) カルボン酸又はその塩の製造方法
CN102786391A (zh) Vanol配体的手性拆分方法
Liu et al. Selective reduction of N-protected-α-amino lactones to lactols with lithium tri-tert-butoxyaluminohydride
KR20090128034A (ko) 2-아실-3-아미노-2-알케노에이트의 제조방법
KR20190033945A (ko) 테트라하이드로아이소퀴놀린 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20201231

Address after: 251800 ZhangGu village, Shuiluopo Town, Yangxin County, Binzhou City, Shandong Province

Patentee after: Binzhou Shuaibo Wood Industry Co.,Ltd.

Address before: 430000 Optical Valley bio City, 666 Gaoxin Avenue, Donghu hi tech Development Zone, Wuhan City, Hubei Province

Patentee before: WUHAN HENGRUIDA BIOMEDICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20171219

Termination date: 20210107

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee