KR20090128034A

KR20090128034A - 2-아실-3-아미노-2-알케노에이트의 제조방법

Info

Publication number: KR20090128034A
Application number: KR1020080054013A
Authority: KR
Inventors: 이상기
Original assignee: 이화여자대학교 산학협력단
Priority date: 2008-06-10
Filing date: 2008-06-10
Publication date: 2009-12-15
Also published as: KR100968576B1

Abstract

본 발명은 생리활성을 나타내는 헤테로고리 화합물의 합성을 위한 중요한 중간체로 사용될 수 있는 2-아실-3-아미노-2-알케노에이트의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법에 따르면, 블레이즈 반응 중간체를 이용하여 다양한 2-아실-3-아미노-2-알케노에이트를 용이하게 효과적으로 제조할 수 있다.

2-아실-3-아미노-2-알케노에이트, 제조방법, 블레이즈 반응 중간체

Description

2-아실-3-아미노-2-알케노에이트의 제조방법{Process of preparing 2-acyl-3-amino-2-alkenoate}

본 발명은 생리활성을 나타내는 헤테로고리 화합물의 합성을 위한 중요한 중간체로 사용될 수 있는 2-아실-3-아미노-2-알케노에이트의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 블레이즈 반응 중간체를 이용하여 다양한 2-아실-3-아미노-2-알케노에이트를 용이하게 효과적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.

하기 화학식 1 표시되는 2-아실-3-아미노-2-알케노에이트는 아민, 알켄 및 에스테르의 서로 다른 3종류의 작용기를 가지는 다작용기 화합물로서, 생리활성을 나타내는 많은 화합물들의 중요한 파마코포어(pharmacophore)로 이용되어지고 있는 피라졸(pyrazole), 피리미딘(pyrimidine) 및 옥사졸(oxazole)과 같은 헤테로고리 화합물의 합성을 위한 중요한 중간체로 이용되어질 가능성이 매우 높은 화합물이다.

그러나 지금까지 2-아실-3-아미노-2-알케노에이트를 제조하기 위한 방법은 베타-케토 에스테르(beta-keto ester)와 니트릴(nitrile)을 당량의 독성이 강한 SnCl₄의 존재하에서 반응시키는 방법만이 공지되어 있을 뿐[B. Corain, M. Basato, A. C. Veronese, J. Mol . Catalysis , 1993, 81, 133], 효과적으로 2-아실-3-아미노-2-알케노에이트를 제조하는 방법은 알려져 있지 않다.

한편, 블레이즈(Blaise) 반응은 약 100여년 전에 알려진 방법으로[E. E. Blaise, C. R. Hebd . Seances Acad . Sci . 1901, 132, 478; 1901, 132, 978], 하기 반응식 1에 제시된 바와 같이, 레포맷스키 시약(Reformatsky reagent)과 니트릴(nitrile)을 반응시켜 하기 화학식 4의 엔아미노진케이트(enaminozincate) 중간체를 합성하고, 상기 중간체를 산성 수용액에서 후처리(work-up)하면 베타-케토 에스테르(beta-keto ester)가 얻어지며, 중성 또는 알칼리성 수용액으로 처리하면 베타-엔아미노 에스테르(beta-enamino ester)가 합성되어지는 것으로 알려져 있다[R. Pcampo, W. R. Dolbier, Jr., Tetrhedron 2004, 60, 9325; J. Cason, K. L. Rinehart, Jr., S. D. Thornton, Jr., J. Org . Chem . 1953, 18, 1594; H. B. Kagan, Y. H. Suen, Bull . Soc . Chim , Fr . 1966, 1819; S. M. Hannick, Y. Kishi, J. Org . Chem . 1983, 48, 3833].

[반응식 1]

본 발명자는 2-아실-3-아미노-2-알케노에이트의 효과적인 제조방법을 개발하기 위해 예의 연구 검토한 결과, 블레이즈 반응에서 중간체로 생성되는 상기 화학식 4의 엔아미노진케이트를 직접 이용하여 다양한 2-아실-3-아미노-2-알케노에이트를 용이하게 효과적으로 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 2-아실-3-아미노-2-알케노에이트의 효과적인 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 하기 화학식 1의 2-아실-3-아미노-2-알케노에이트의 신규한 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은

(i) 하기 화학식 2의 니트릴 화합물을 하기 화학식 3의 알킬 브로모아세테이 트 및 아연과 반응시켜 하기 화학식 4의 엔아미노진케이트를 수득하는 단계; 및

(ii) 하기 화학식 4의 엔아미노진케이트를 염기의 존재하에 아실화제와 반응시키는 단계를 포함한다.

상기 식에서, R₁ 및 R₃는 각각 독립적으로 C₁-C₁₀의 알킬기, C₃-C₁₀의 사이클로알킬기 또는 아릴기이고,

R₂는 C₁-C₁₀의 알킬기이다.

본 명세서에서 사용되는 C₁-C₁₀의 알킬기는 탄소수 1 내지 10개로 구성된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용되는 C₃-C₁₀의 사이클로알킬기는 탄소수 3 내지 10개로 구성된 고리형 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이 클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용되는 아릴기는 아로메틱기와 헤테로아로메틱기 및 그들의 부분적으로 환원된 유도체를 모두 포함한다. 상기 아로메틱기는 5 내지 15각형으로 이루어진 단순 또는 융합 고리형이며, 헤테로아로메틱기는 산소, 황 또는 질소를 하나 이상 포함하는 아로메틱기를 의미한다. 대표적인 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 피리디닐(pyridinyl), 푸라닐(furanyl), 티오페닐(thiophenyl), 인돌릴(indolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 테트라히드로나프틸 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 C₁-C₁₀의 알킬기, C₃-C₁₀의 사이클로알킬기 및 아릴기는 한 개 또는 그 이상의 수소가 C₁-C₅의 알킬기, C₂-C₆의 알케닐기, C₂-C₆의 알키닐기, C₃-C₁₀의 시클로알킬기, C₁-C₅의 알콕시기, C₁-C₅의 티오알콕시기, 아릴기, 아실기, 히드록시, 티오(thio), 할로겐, 아미노, 알콕시카보닐, 카복시, 카바모일, 시아노, 니트로 등으로 치환될 수 있다.

상기 본 발명의 제조방법에 있어서, R₁ 및 R₃는 바람직하게는 각각 독립적으로 C₁-C₅의 알킬기, C₁-C₅의 알콕시기, 아릴기 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₁₀의 알킬기 또는 아릴기이다. 보다 바람직하게는, R₁ 및 R₃는 각각 독립적으로 치환되지 않은 C₁-C₁₀의 알킬기, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C₁-C₁₀의 알킬기,

이며, 상기 식에서 X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, C₁-C₅의 알킬기, C₁-C₅의 알콕시기 또는 할로겐이다.

이하, 본 발명의 제조방법을 하기 반응식 2를 참조로 보다 상세히 설명하고자 한다. 하기 반응식 2에 기재된 방법은 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 단위조작의 순서, 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.

[반응식 2]

블레이즈 반응 중간체인 엔아미노진케이트(4)는 니트릴 화합물(2)을 알킬 브로모아세테이트(3) 및 아연, 바람직하게는 아연 분말(zinc dust)과 반응시켜 제조한다.

반응용매로는 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르 등을 사용하는 것이 바람직하며, 반응온도는 가열환류 조건이 바람직하다.

엔아미노진케이트(4)는 분리 과정 없이 바로(in situ) 다음 공정에 사용할 수 있다.

2-아실-3-아미노-2-알케노에이트(1)는 엔아미노진케이트(4)를 염기의 존재하에 아실화제와 반응시켜 제조한다.

상기 염기로는 무기 또는 유기 염기를 모두 사용할 수 있다. 무기 염기의 구체적 예로는 CH₃Li, EtLi, n-BuLi, t-BuLi, s-BuLi 등과 같은 알킬리튬, PhLi 등과 같은 아릴리튬, CH₃MgBr, PhMgBr 등과 같은 그리나드 시약(Grignard reagent), 리튬 헥사메틸디실라자이드(lithium hexamethyldisilazide: LiHMDS), 소듐 헥사메틸디실라자이드(sodium hexamethyldisilazide: NaHMDS) 등과 같은 알칼리금속 헥사메틸디실라자이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 메톡사이드, 포타슘 메톡사이드 등과 같은 알칼리금속 알콕사이드, 소듐 하이드라드, 칼슘 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드 등과 같은 금속 하이드라이드 등을 들 수 있다. 유기 염기의 구체적인 예로는 트리에틸아민 등의 알킬 아민, 피리딘 등의 아릴 아민 등을 들 수 있다. 가장 바람직하게는 염기로서 n-BuLi을 사용한다. 염기의 사용량은 바람직하게는 0.1~1.2 당량, 보다 바람직하게는 약 1.0 당량이다.

본 발명의 제조방법에 따르면, 염기를 사용함으로써 아실화 반응의 반응성과 선택성을 현저히 증가시켜 N-아실화된 부산물 없이 C2-아실화된 생성물만을 고수율 로 선택적으로 합성할 수 있다.

상기 아실화제로는 (R₃CO)₂O로 표시되는 산무수물(acid anhydride) 또는 R₃COCl로 표시되는 산염화물(acid chloride)을 사용하는 것이 바람직하며, (R₃CO)₂O로 표시되는 산무수물을 사용하는 것이 가장 바람직하다.

아실화 반응 단계 후에 약산성, 중성 또는 알칼리성 수용액을 첨가하여 가수분해시키는 단계를 포함할 수도 있다.

본 발명의 제조방법에 따르면, 생리활성을 나타내는 헤테로고리 화합물의 합성을 위한 중요한 중간체로 사용될 수 있는 2-아실-3-아미노-2-알케노에이트를 블레이즈 반응 중간체를 이용하여 용이하게 효과적으로 제조할 수 있다. 특히, 엔아미노진케이트(4)의 아실화 반응시 염기를 사용함으로써 반응성과 선택성을 현저히 증가시켜 N-아실화된 부산물 없이 C2-아실화된 생성물만을 고수율로 선택적으로 합성할 수 있다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.

실시예 1: 2-아실-3-아미노-2- 알케노에이트(1a)의 제조

아연 분말 현탁액(Aldrich, 10 ㎛, 0.65 g, 10 mmol)에 THF(2.5 mL)에 용해된 5 몰%의 메탄술폰산을 교반시키면서 가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 가열환류시켰다. 반응 혼합물에 벤조니트릴(0.52 ml, 5 mmol)을 가한 다음, 에틸 브로모아세테이트(0.83 mL, 7.5 mmol)를 1시간 동안 실린지 펌프를 사용하여 적가하고 환류시켰다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 n-BuLi (시클로헥산 중 2M, 2.5 mL, 5 mmol)을 적가한 다음, 아세트산 무수물(0.62 mL, 6.5 mmol)을 가하였다. 반응온도를 상온이 되도록 방치하고 4시간 동안 교반한 다음, 포화 NH₄Cl 수용액을 가하여 반응을 중지시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 소금물로 세척하고 MgSO₄로 건조시킨 다음, 감압하에서 농축시켰다. 잔유물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Merck 60, 230-400 메쉬)하여 표제 화합물(0.93 g, 4 mmol, 80 %)을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, ppm) δ 11.00 (bs, 1H), 7.45 ~ 7.36 (m, 5H), 5.49 (bs, 1H), 3.76 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 0.71 (t, J = 7.2 Hz, 3H)

¹³C NMR (CDCl₃ _,ppm) δ 13.3, 29.4, 60.0, 104.1, 126.6, 128.6, 130.0, 138.4, 166.9, 169.8, 197.1

실시예 2-13: 2-아실-3-아미노-2- 알케노에이트(1b-1m)의 제조

벤조니트릴 대신 하기 표 1에 도시된 니트릴 화합물, 아세트산 무수물 대신에 하기 표 1에 도시된 산 무수물을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 하기 화학식 1b 내지 1m의 2-아실-3-아미노-2-알케노에이트를 하기 표 1에 기재된 수율로 수득하였다.

표 1

[a] 크로마토그래피후 분리된 생성물의 수율

[b] E/Z 혼합물의 수율

2-아실-3-아미노-2- 알케노에이트 (1b)

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 11.24 (bs, 1H), 7.29~7.11(m, J= 6.8 Hz , 4H), 5.52 (bs, 1H), 3.72 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.08 (s, 1H). 0.69 (t, J= 6.8Hz, 3H)

¹³C NMR (400MHz, CDCl₃) δ 13.30, 19.20, 30.00, 59.80, 103.30, 125.60, 128.90, 129.80, 130.10, 135.90, 137.70, 165.90, 168.30, 198.30

2-아실-3-아미노-2- 알케노에이트 (1c)

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 10.96 (bs, 1H), 7.37(dd, J= 8.0 Hz , 2H), 7.11(dd, J=8.0 Hz , 2H), 5.51 (bs, 1H), 3.80 (q, J= 8.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 0.81 (t, J= 8.0 Hz , 3H)

¹³C NMR (400MHz, CDCl₃) δ 14.10, 29.50, 53.50, 60.10, 104.30, 115.60, 116.20, 128.50, 116.00, 134.40, 165.70, 169.70, 197.00

2-아실-3-아미노-2- 알케노에이트 (1d)

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 10.99 (bs, 1H), 8.74(dd, J= 4.0 Hz , 1H), 8.61(d, 1H), 7.76(m, J= 4.0 Hz, 1H), 7.44 (m, J= 4.0 Hz , 1H), 6.00 (bs, 1H), 3.78 (q, J= 7.2Hz, 2H). 2.38 (s, 3H), 0.79 (t, J= 7.2 Hz , 3H)

¹³C NMR (400MHz, CDCl₃) δ 13.60, 30.00, 60.20, 104.50, 123.80, 134.90, 135.50, 147.10, 150.40, 163.00, 168.70, 197.80

2-아실-3-아미노-2- 알케노에이트 (1e)

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 11.26 (bs, 1H), 7.13(d, J= 8.4 Hz , 2H), 6.89(d, J= 7.2Hz, 2H), 5.57 (bs, 1H), 4.25 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). 1.33 (t, J= 7.2 Hz , 3H)

¹³C NMR (400MHz, CDCl₃) δ 14.20, 30.00, 39.70, 55.20, 60.30, 103.20, 114.50, 126.50, 130.80, 159.00, 168.70, 169.60, 196.80

2-아실-3-아미노-2- 알케노에이트 (1f)

¹H NMR (CDCl₃ _,ppm) δ 11.37 (bs, 1H), 7.41 ~ 7.21 (m, 5H), 5.56 (bs, 1H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H)

¹³C NMR (CDCl₃ _,ppm) δ 14.2, 30.1, 40.6, 60.3, 103.4, 127.6, 128.6, 129.8, 134.6, 168.0, 169.6, 196.9

2-아실-3-아미노-2- 알케노에이트 (1g)

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 11.23 (bs, 1H), 5.62 (bs, 1H), 4.23 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.53 (q, J= 6.8 Hz , 2H), 2.23 (s, 3H). 1.33 (t, J= 7.2 Hz , 3H), 1.18 (t, J= 7.2 Hz , 3H)

¹³C NMR (400MHz, CDCl₃) δ 12.50, 14.20, 28.90, 29.90, 60.30, 102.90, 169.80, 171.50, 197.00

2-아실-3-아미노-2- 알케노에이트 (1h)

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 11.26 (bs, 1H), 5.57 (bs, 1H), 4.24 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.12 (q, J= 6.8 Hz , 1H), 2.24 (s, 3H). 1.33 (t, J= 6.8 Hz , 3H), 1.19 (d, J= 6.8 Hz , 6H)

¹³C NMR (400MHz, CDCl₃) δ 14.20, 20.90, 29.90, 31.20, 60.00, 103.00, 170.10, 173.90, 196.30

2-아실-3-아미노-2- 알케노에이트 (1i)

¹H NMR (CDCl₃ _,ppm) δ 10.68 (bs, 1H), 7.76 ~ 7.73 (m, 2H), 7.54 ~ 7.20 (m, 8H), 5.72 (bs, 1H), 3.62 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.63 (t, J = 7.1 Hz, 3H) minor

¹H NMR (CDCl₃ _,ppm) δ 9.04 (bs, 1H), 7.76 ~ 7.73 (m, 2H), 7.54 ~ 7.20 (m, 8H), 5.27 (bs, 1H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H) - major

minor : major = 0.5 : 1.0

¹³C NMR (CDCl₃ _,ppm) δ 13.2, 13.9, 59.5, 60.2, 100.0, 103.7, 126.5, 126.8, 127.4, 127.9, 128.0, 128.6, 128.9, 129.9, 130.0, 130.1, 131.8, 137.0, 137.3, 140.7, 142.5, 164.7, 167.2, 168.8, 169.4, 194.6, 195.5

2-아실-3-아미노-2- 알케노에이트 (1j)

¹H NMR (CDCl₃ _,ppm) δ 10.74 (bs, 1H),7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 ~ 7.19 (m, 5H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.49 (bs, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.70 (t, J = 7.1 Hz, 3H) - minor

¹H NMR (CDCl₃ _,ppm) δ 8.96 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 ~ 7.19 (m, 5H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.18 (bs, 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.03(t, J = 7.1 Hz, 3H) - major

minor : major = 0.3 : 1.0

¹³C NMR (CDCl₃ _,ppm) δ 13.4, 14.1, 55.4, 59.5, 60.2, 99.9, 103.6, 113.1, 113.2, 126.8, 127.4, 128.5, 128.8, 130.0, 131.3, 133.4, 134.8, 137.0, 137.6, 161.4, 162.7, 163.5, 166.5, 168.7, 169.7, 193.5, 194.0

2-아실-3-아미노-2- 알케노에이트 (1k)

¹H NMR (CDCl₃ _,ppm) δ 11.22 (bs, 1H), 7.45 ~ 7.37 (m, 5H), 5.47 (bs, 1H), 3.75 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.35 ~ 3.24 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.72 (t, J = 7.2 Hz, 3H)

¹³C NMR (CDCl₃ _,ppm) δ 13.3, 19.6, 36.6, 60.2, 103.7, 126.6, 128.7, 130.0, 138.4, 166.4, 170.0, 203.5

2-아실-3-아미노-2- 알케노에이트 (1l)

¹H NMR (CDCl₃ _,ppm) δ 11.39 (bs, 1H), 7.47 ~ 7.35 (m, 5H), 5.58 (bs, 1H), 3.73 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.22 ~ 2.11 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.70 (t, J = 7.2 Hz, 3H)

¹³C NMR (CDCl₃ _,ppm) δ 13.3, 22.8, 25.5, 49.4, 60.1, 104.6, 126.6, 128.6, 130.0, 138.4, 166.4, 169.9, 199.1

2-아실-3-아미노-2- 알케노에이트 (1m)

¹H NMR (CDCl₃ _,ppm) δ 10.68 (bs, 1H), 7.51 ~ 7.35 (m, 5H), 6.15 (bs, 1H), 3.88 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H)

¹³C NMR (CDCl₃ _,ppm) δ 13.4, 61.2, 100.7, 126.1, 126.6, 128.9, 129.2, 131.0, 135.9, 166.9, 170.7

실시예 14-18: 2-아실-3-아미노-2- 알케노에이트(1a)의 제조

n-BuLi 대신 하기 표 2에 기재된 염기를 하기 표 2에 기재된 당량으로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 하기 표 2에 기재된 수율로 수득하였다.

표 2

[a] 크로마토그래피후 분리된 생성물의 수율

비교예 1: 2-아실-3-아미노-2- 알케노에이트(1a)의 제조

염기를 사용하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(18%)을 수득하였다. N-아실화된 부산물이 27% 생성되었다.

Claims

(i) 하기 화학식 2의 니트릴 화합물을 하기 화학식 3의 알킬 브로모아세테이트 및 아연과 반응시켜 하기 화학식 4의 엔아미노진케이트를 수득하는 단계; 및

(ii) 하기 화학식 4의 엔아미노진케이트를 염기의 존재하에 아실화제와 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 2-아실-3-아미노-2-알케노에이트의 제조방법:

상기 식에서, R₁ 및 R₃는 각각 독립적으로 C₁-C₁₀의 알킬기, C₃-C₁₀의 사이클로알킬기 또는 아릴기이고,

R₂는 C₁-C₁₀의 알킬기이다.
제1항에 있어서, R₁ 및 R₃가 각각 독립적으로 C₁-C₅의 알킬기, C₁-C₅의 알콕시기, 아릴기 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₁₀의 알킬기 또는 아릴기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, R₁ 및 R₃가 각각 독립적으로 치환되지 않은 C₁-C₁₀의 알킬기, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C₁-C₁₀의 알킬기,

이며, 상기 식에서 X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, C₁-C₅의 알킬기, C₁-C₅의 알콕시기 또는 할로겐인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 단계 (i)에서 수득된 화학식 4의 엔아미노진케이트를 분리 과정 없이 바로(in situ) 단계 (ii)에서 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 단계 (ii)에서 염기가 알킬리튬, 아릴리튬, 그리나드 시약(Grignard reagent), 알칼리금속 헥사메틸디실라자이드, 알칼리금속 알콕사이드, 금속 하이드라이드, 알킬 아민 또는 아릴 아민인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제5항에 있어서, 염기가 n-부틸리튬인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 단계 (ii)에서 아실화제가 (R₃CO)₂O로 표시되는 산무수물(acid anhydride) 또는 R₃COCl로 표시되는 산염화물(acid chloride) 인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제7항에 있어서, 아실화제가 (R₃CO)₂O로 표시되는 산무수물(acid anhydride)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 단계 (ii)에서 아실화제와 반응시킨 다음 약산성, 중성 또는 알칼리성 수용액을 첨가하여 가수분해시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.