CN103450092B - 一类甲硝唑‑磺胺衍生物的合成方法 - Google Patents

一类甲硝唑‑磺胺衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

一类甲硝唑‑磺胺衍生物的合成，其特征是它有如下通式：

Description

一类甲硝唑-磺胺衍生物的合成方法
技术领域
本发明的目的在于提供一类含甲硝唑-磺胺衍生物的合成方法.
背景技术
甲硝唑具广谱抗厌氧菌和抗原虫的作用，临床主要用于预防和治疗厌氧菌引起的感染，此外还广泛应用于预防和治疗口腔厌氧菌感染.目前甲硝唑还是在市场上的常用药物，但是近年来报道甲硝唑在临床上存在着耐药性和不良反应，如转氨酶升高、伪膜性肠炎、黑色尿、粒细胞减少、恶心、呕吐、腹泻、血栓性静脉炎、头疼、头晕、共济失调、皮疹等.所以对甲硝唑进行修饰，增强其抗菌作用，减少不良反应，是药物化学领域一个热门课题.
磺胺类药物具有多种生物活性，一直是药物化学领域研究的热点，在抗菌、降血压、利尿等方面有广泛应用，但是，该类药物是抑菌剂，而无杀菌作用，易产生耐药性以及经常使用会产生许多不良反应，从而使其应用范围受到了极大的限制.但是由于其易产生抗药性，使用范围已逐渐减小.
基于此，本发明将不同磺胺衍生物引入到甲硝唑衍生物中，设计合成合成了一系列结构新颖的甲硝唑-磺胺衍生物，期望具有更好的生物活性、更高的选择性、更低的毒性、更长或更短的残效期等.
发明内容
本发明的目的在于提供一类甲硝唑-磺胺衍生物的合成方法及用途.
本发明的技术方案如下：
1.一类甲硝唑-磺胺衍生物的合成，其特征是它有如下通式：
一类上述的甲硝唑-磺胺衍生物的合成，它由下列步骤组成：
步骤1：由化合物1甲硝唑得到化合物2。
步骤2.在搅拌下依次将化合物2、有机溶剂、碱以及羟基苯甲醛加入到反应容器中，在一定的温度下加热反应一段时间(TLC监测反应)，在反应结束后，减压除溶剂或加适量不良溶剂于剩余物中，用有机溶剂萃取，合并有机层用干燥剂干燥，减压蒸除溶剂得粗品，粗品经柱层析提纯得浅黄色色固体3.
步骤3.在反应容器中加入适量化合物3和适量的有机溶剂，在一定温度下搅拌使之溶解，然后按适量比例加入磺胺的衍生物，再滴加少量的酸，在适当的温度搅拌反应一段时间(TLC跟踪反应，直至至少一种原料很少甚至没有)，蒸去有机溶剂、向反应物中加适量的水或直接过滤得粗产品，粗品经柱层析或采用适当的有机溶剂重结晶提纯得目标化合物4.
具体实施方式
实施例一：3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛(化合物3)的制备
在搅拌下依次将3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-4-甲基苯磺酸酯(4.0g，12.1mmol)、DMF(150mL)、无水碳酸钾(8.0g，58mmol)、3-羟基苯甲醛(1.9g，15.7mmol)加入到250mL圆底烧瓶中，恒温80℃搅拌反应20小时后(TLC跟踪反应；展开剂：V二氯甲烷∶V乙酸乙酯＝2∶1)，将反应液倒入蒸馏水(300mL)中，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，柱层析(洗脱液：V二氯甲烷∶V乙酸乙酯＝2∶1)得浅黄色固体1.7g.产率51.3％.m.p.41～43℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：9.95(s，1H，CHO)，7.91(s，1H，CH)，7.96(s，1H，ArH)，7.47～7.05(m，3H，ArH)，4.75(t，J＝4.7Hz，2H，-CH2)，4.39(t，J＝5.0Hz，2H，-CH2)，2.64(s，3H，CH3).
实施例二：4-(3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛)缩-磺胺(化合物4)的制备
在搅拌下依次将化合物4-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛(0.25g，0.78mmol)、乙醇(15mL)、磺胺(0.22g，0.78mmol)，冰乙酸(0.3mL)加入到25mL的圆底烧瓶中，在50℃下加热8h(TLC监测反应；展开剂：V二氯甲烷∶V乙酸乙酯＝1∶1)，在反应结束后，减压除去部分溶剂，加入少量蒸馏水，过滤，烘干得橘黄色色固体0.21g，产率66.5％.m.p.195～197℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.52(s，1H，CH)，8.03(s，1H，CH)，7.88～7.03(m，8H，ArH)，7.04(s，1H，NH)，7.02(s，1H，NH)，4.75(t，J＝4.7Hz，2H，-CH2)，4.39(t，J＝5.0Hz，2H，-CH2)，2.48(s，3H，CH3).
实施例三：4-(3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛)缩-磺胺噻唑(化合物5)的制备
制备方法同实施例二 以磺胺噻唑代替磺胺，得到橘黄色目标化合物.产率50.0％.m.p.258～259℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.49(s，1H，CH)，8.02(s，1H，CH)，7.85～7.77(m，4H，ArH)，7.29(d，J＝5.0Hz，2H，ArH)，7.23(d，J＝2.7Hz，1H，CH)，7.02(d，J＝5.2Hz，2H，ArH)，6.81(d，J＝2.7Hz，1H，CH)，4.75(t，J＝4.7Hz，2H，-CH2)，4.39(t，J＝5.0Hz，2H，-CH2)，2.48(s，3H，CH3).
实施例四：4-(3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛)缩-磺胺胺胍(化合物6)的制备
制备方法同实施例二 以磺胺胍代替磺胺，得到橘黄色目标化合物.产率84.3％.m.p.235～237℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.43(s，1H，SO2NH)，8.49(s，1H，CH)，7.85～7.77(m，4H，ArH)，7.29(d，J＝5.0Hz，2H，ArH)，7.23(d，J＝2.7Hz，1H，CH)，7.02(d，J＝5.2Hz，2H，ArH)，6.80(s，3H，NH)，4.75(t，J＝4.7Hz，2H，-CH2)，4.39(t，J＝5.0Hz，2H，-CH2)，2.48(s，3H，CH3).
实施例五：4-(3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛)缩-磺胺二甲基嘧啶(化合物7)的制备
制备方法同实施例二 以磺胺二甲基嘧啶代替磺胺，得到橘黄色目标化合物.产率64.3％.m.p.235～237℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：9.02(s，1H，CH)，8.04(s，1H，CH)，8.00～6.75(m，8H，ArH)，6.55(s，1H，CH)，5.95(s，1H，SO2NH)，4.74(t，J＝4.9Hz，2H，-CH2)，4.45(t，J＝4.9Hz，2H，-CH2)，2.53(s，3H，CH3)，2.25(s，6H，CH3).
实施例六：4-(3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛)缩-磺胺二甲基嘧啶(化合物8)的制备
制备方法同实施例二 以磺胺二甲基嘧啶代替磺胺，得到橘黄色目标化合物.产率63.2％.m.p.207～209℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.12(s，1H，SO2NH)，9.02(s，1H，CH)，8.18(s，1H，CH)，8.04(d，J＝1.95Hz，1H，-CH)，8.00～6.75(m，8H，ArH)，6.55(d，J＝2.0Hz，1H，CH)，4.74(t，J＝4.9Hz，2H，-CH2)，4.45(t，J＝4.9Hz，2H，-CH2)，2.53(s，3H，CH3)，2.28(s，3H，CH3).
实施例七：4-(3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛)缩-磺胺甲噁唑(化合物9)的制备
制备方法同实施例二 以磺胺二甲基嘧啶代替磺胺，得到橘黄色目标化合物.产率61.8％.m.p.285～287℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.78(s，1H，SO2NH)，9.02(s，1H，CH)，8.18(s，1H，CH)，8.97～7.44(m，8H，ArH)，6.21(s，1H，CH)，4.74(t，J＝4.9Hz，2H，-CH2)，4.45(t，J＝4.9Hz，2H，-CH2)，2.53(s，3H，CH3)，2.23(s，3H，CH3).
实施例八：3-(3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛)缩-磺胺(化合物10)的制备
制备方法同实施例二 以3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛代替4-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛，得到橘黄色目标化合物.，产率64.3％.m.p.193～195℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.52(s，1H，CH)，8.03(s，1H，CH)，7.93～7.08(m，8H，ArH)，7.04(s，1H，NH)，7.02(s，1H，NH)，4.75(t，J＝4.7Hz，2H，-CH2)，4.39(t，J＝5.0Hz，2H，-CH2)，2.48(s，3H，CH3).
实施例九：3-(3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛)缩-磺胺噻唑(化合物11)的制备
制备方法同实施例三 以3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛代替4-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛，得到橘黄色目标化合物.产率68.9％.m.p.148～150℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：12.43(s，1H，SO2NH)，9.95(s，1H，CH)，8.04(s，1H，CH)，7.44～6.54(m，7.40，4H，ArH)，7.19(d，J＝5.0Hz，2H，ArH)，7.17(s，1H，CH)，7.02(d，J＝5.2Hz，2H，ArH)，6.58～6.54(m，4H，ArH)，，4.75(t，J＝4.7Hz，2H，-CH2)，4.39(t，J＝5.0Hz，2H，-CH2)，2.48(s，3H，CH3).
实施例十：3-(3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛)缩-磺胺胺胍(化合物12)的制备
制备方法同实施例四 以3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛代替4-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛，得到橘黄色目标化合物.产率65.9％.m.p.229～231℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.43(s，1H，SO2NH)，8.49(s，1H，CH)，7.85～7.77(m，4H，ArH)，7.29(d，J＝5.0Hz，2H，ArH)，7.23(s，1H，CH)，7.02(d，J＝5.2Hz，2H，ArH)，6.80(s，3H，NH)，4.75(t，J＝4.7Hz，2H，-CH2)，4.39(t，J＝5.0Hz，2H，-CH2)，2.48(s，3H，CH3).
实施例十一：3-(3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛)缩-磺胺二甲基嘧啶(化合物13)的制备
制备方法同实施例五 以3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛代替4-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛，得到橘黄色目标化合物.产率71.2％.m.p.226～228℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：9.02(s，1H，CH)，8.04(s，1H，CH)，8.00～6.75(m，8H，ArH)，6.55(s，1H，CH)，5.95(s，1H，SO2NH)，4.74(t，J＝4.9Hz，2H，CH2)，4.45(t，J＝4.9Hz，2H，CH2)，2.53(s，3H，CH3)，2.25(s，6H，CH3).
实施例十二：4-(3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛)缩-磺胺二甲基嘧啶(化合物14)的制备
制备方法同实施例六 以3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛代替4-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛，得到橘黄色目标化合物.产率62％.m.p.128～130℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：9.95(s，1H，CH)，8.31(d，J＝5.1Hz，2H，ArH)，8.03(s，1H，CH)，7.66～7.51(m，6H，ArH)，7.34(s，1H，SO2NH)，6.95(s，1H，CH)，6.88(s，1H，CH)，4.74(t，J＝4.9Hz，2H，-CH2)，4.45(t，J＝4.9Hz，2H，-CH2)，2.55(s，3H，CH3)，2.31(s，3H，CH3).
实施例十三：4-(3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛)缩-磺胺甲噁唑(化合物15)的制备
制备方法同实施例七 以3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛代替4-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛，得到橘黄色目标化合物.产率65.7％.m.p.88～90℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：9.31(s，1H，CH)，8.04～7.83(m，4H，ArH)，7.63(s，1H，CH)，7.33～6.74(m，4H，ArH)，6.55(s，1H，CH)，5.95(s，1H，SO2NH)，4.74(t，J＝4.92Hz，2H，-CH2)，4.45(t，J＝4.92Hz，2H，-CH2)，2.53(s，3H，CH3)，2.23(s，3H，CH3).

Claims (1)

1.一类含甲硝唑-磺胺衍生物的合成，其特征是它有如下通式：
一类上述的甲硝唑-磺胺衍生物的合成，它由下列步骤组成：
步骤1：由化合物1甲硝唑得到化合物2，
步骤2在搅拌下依次将化合物2、有机溶剂、碱以及羟基苯甲醛加入到反应容器中，在一定的温度下加热反应一段时间，在反应结束后，减压除溶剂或加适量不良溶剂于剩余物中，用有机溶剂萃取，合并有机层用干燥剂干燥，减压蒸除溶剂得粗品，粗品经柱层析提纯得浅黄色固体3，
步骤3.在反应容器中加入适量化合物3和适量的有机溶剂，在一定温度下搅拌使之溶解，然后按适量比例加入磺胺的衍生物，再滴加少量的酸，在适当的温度搅拌反应一段时间，蒸去有机溶剂、向反应物中加适量的水或直接过滤得粗产品，粗品经柱层析或采用适当的有机溶剂重结晶提纯得目标化合物4。
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