CN108610302B - 诺蒎酮噻唑腙类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms

Abstract

本发明公开了新型诺蒎酮噻唑腙类化合物及其制备方法和应用。本发明以诺蒎酮为原料，依次与4‑(N,N‑二甲氨基)苯甲醛、氨基硫脲和α‑溴代苯乙酮进行反应后得到诺蒎酮噻唑腙类化合物。体外抗肿瘤试验表明，新型诺蒎酮噻唑腙类化合物对测试癌细胞具有一定的抗增殖活性，而对人胃黏膜正常细胞几乎没有杀伤作用，其中化合物4a对测试癌细胞显示出很好的抗癌活性，其对HepG2细胞的活性最好，IC50为5.8μM，对RPMI‑8226、A549和231细胞的IC50分别为8.8μM、7.1μM和10.6μM；化合物4c对上述四种癌细胞活性也较强，其IC50分别为8.7μM、7.3μM、9.7μM和8.9μM，可见新型诺蒎酮噻唑腙类化合物，将在制备抗肿瘤药物中具有广泛的应用。

Description

诺蒎酮噻唑腙类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于精细有机合成技术领域和药物合成技术领域，涉及新型诺蒎酮噻唑腙化合物的制备方法及抗肿瘤活性。
背景技术
噻唑类衍生物作为一类具有良好的抗菌、抗病毒、抗肿瘤、除草和调节植物生长等多种生物活性的杂环化合物，因其独特的结构特征、低毒和优良的生物活性等特点，使得噻唑类衍生物在化学、医学、生物学和材料科学等众多领域得到了广泛的应用。当前，功能型噻唑类化合物的设计合成受到人们的高度关注，在医药与农药的研发中，在母体分子中引入噻唑环可以显著提高化合物的生物活性，大量研究表明，利用活性叠加和分子拼合等原理在许多小药物分子中引入噻唑基团后，其活性都得到很大的提高。正是由于噻唑类化合物具有这些优良特性，使得它成为了近年来药物研发中的一大热点。
蒎烯作为松节油的主要成分之一，是一类具有一定药理活性的林化产品，在药物研发过程中具有重要意义，许多含蒎烯基的衍生物具有广泛的抑菌、抗癌和杀虫等生物活性。β-蒎烯经高锰酸钾氧化后得到一类重要的药物中间体-诺蒎酮，由于具有羰基活性基团，可用于合成多种含氮、氧原子的多环化合物。近年来本课题组对蒎烯衍生物做了大量研究工作，合成出许多具有抗癌、抗菌、杀虫等生物活性的化合物。
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供一类新型诺蒎酮噻唑腙化合物，且具有一定的抗肿瘤活性。本发明的另一目的在于提供上述新型诺蒎酮噻唑腙化合物的制备方法，本发明还有一个目的是提供上述新型诺蒎酮噻唑腙类化合物的应用。
技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：
新型诺蒎酮噻唑腙类化合物，结构式为：
Figure BDA0001571723690000021
式中：R为4-CH3、4-OCH3、4-Ph、4-CN、4-CF3、4-Cl、4-OH、4-F、4-H、 3,4-Cl2、3-NO2、2-Cl、2-OH、2-F。
该类诺蒎酮噻唑腙化合物，具体名称和结构式如下：
化合物(4a)：2-(2-(3-(4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2- 亚基)肼基)-4-(4-甲基苯基)噻唑：
Figure BDA0001571723690000022
化合物(4b)：2-(2-(3-(4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2- 亚基)肼基)-4-(4-甲氧基苯基)噻唑：
Figure BDA0001571723690000023
化合物(4c)：2-(2-(3-(4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2- 亚基)肼基)-4-(4-联苯基)噻唑：
Figure BDA0001571723690000024
化合物(4d)：2-(2-(3-(4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2- 亚基)肼基)-4-(4-氰基苯基)噻唑：
Figure BDA0001571723690000031
化合物(4e)：2-(2-(3-(4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2- 亚基)肼基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻唑：
Figure BDA0001571723690000032
化合物(4f)：2-(2-(3-(4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2- 亚基)肼基)-4-(4-氯苯基)噻唑：
Figure BDA0001571723690000033
化合物(4g)：2-(2-(3-(4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2- 亚基)肼基)-4-(4-羟基苯基)噻唑：
Figure BDA0001571723690000034
化合物(4h)：2-(2-(3-(4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2- 亚基)肼基)-4-(4-氟苯基)噻唑：
Figure BDA0001571723690000041
化合物(4i)：2-(2-(3-(4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2- 亚基)肼基)-4-苯基噻唑：
Figure BDA0001571723690000042
化合物(4j)：2-(2-(3-(4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2- 亚基)肼基)-4-(3,4-二氯苯基)噻唑：
Figure BDA0001571723690000043
化合物(4k)：2-(2-(3-(4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2- 亚基)肼基)-4-(3-硝基苯基)噻唑：
Figure BDA0001571723690000044
化合物(4l)：2-(2-(3-(4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2- 亚基)肼基)-4-(2-氯苯基)噻唑：
Figure BDA0001571723690000051
化合物(4m)：2-(2-(3-(4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2- 亚基)肼基)-4-(2-羟基苯基)噻唑：
Figure BDA0001571723690000052
化合物(4n)：2-(2-(3-(4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2- 亚基)肼基)-4-(2-氟苯基)噻唑：
Figure BDA0001571723690000053
新型诺蒎酮噻唑腙类化合物的制备方法，步骤如下：
(1)以叔丁醇钾为催化剂，诺蒎酮和4-(N,N-二甲氨基)苯甲醛进行加成缩合反应，得3-(4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基)诺蒎酮，反应式为：
Figure BDA0001571723690000054
(2)以异丙醇为溶剂，浓盐酸为催化剂，3-(4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基)诺蒎酮与氨基硫脲进行加成缩合反应，得到诺蒎酮类缩氨基硫脲，反应式为：
Figure BDA0001571723690000061
(3)以乙醇为溶剂，诺蒎酮类缩氨基硫脲分别与不同取代基的α-溴代苯乙酮进行缩合环化，制得诺蒎酮噻唑腙类化合物，反应式为：
Figure BDA0001571723690000062
步骤(1)中，3-(4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基)诺蒎酮的具体合成步骤如下：
1)在配有冷凝管、温度计和搅拌子的三口烧瓶中，依次加入40mmol诺蒎酮，150mL叔丁醇，5mmol叔丁醇钾，40mmol 4-(N,N-二甲氨基)苯甲醛，升温至回流，直至诺蒎酮的转化率达到90％以上，反应结束；
2)旋蒸除去溶剂，反应液用乙酸乙酯进行萃取，饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品；
3)乙醇重结晶得诺蒎酮噻唑腙类化合物。
步骤(2)中，诺蒎酮缩氨基硫脲的具体合成步骤如下：其特征在于：
1)在配有冷凝管、温度计和搅拌子的三口烧瓶中，加入0.01mol 3-(4-二甲氨基亚苄基)诺蒎酮，60mL的异丙醇，0.02mol氨基硫脲，升温至回流后滴加1mL 浓盐酸，TLC跟踪反应进程，24h后反应结束；
2)旋蒸除去溶剂，加入100mL二氯甲烷，5mL 30％KOH，饱和食盐水萃取三次，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品
3)甲醇重结晶后得诺蒎酮类缩氨基硫脲
步骤(3)中，诺蒎酮噻唑腙类化合物的具体合成步骤如下：
1)在配有冷凝管和搅拌子的三口烧瓶中，加入0.1mmol诺蒎酮类缩氨基硫脲，乙醇10mL，搅拌使其充分溶解；
2)0.1mmol的α-溴代苯乙酮溶于10mL乙醇后滴加到反应瓶中，常温下搅拌 2h后有白色固体析出，抽滤得粗产品；
3)乙醇重结晶后得诺蒎酮噻唑腙类化合物。
所述的新型诺蒎酮噻唑腙类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述的应用，所述的肿瘤细胞包括人多发性骨髓瘤细胞RPMI-8226、人肺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MDA-MB-231和人肝癌细胞HepG2。
有益效果：与现有技术相比，本发明的优点如下：
(1)诺蒎酮作为可再生资源β-蒎烯的衍生物，来源丰富、工艺成熟，有利于工业化生产。
(2)新型诺蒎酮噻唑腙类化合物的合成工艺具有合成简单和绿色安全等优点，符合可持续发展的要求。
(3)新型诺蒎酮噻唑腙类化合物的合成方法及抗肿瘤活性方面的应用，对拓宽我国松节油的深加工与综合利用渠道，提升松节油的应用价值具有深远意义。
(4)体外抗肿瘤试验表明，新型诺蒎酮噻唑腙类化合物对测试癌细胞具有一定的抗增殖活性，而对人胃黏膜正常细胞几乎没有杀伤作用，其中化合物4a 对测试癌细胞显示出很好的抗癌活性，其对HepG2细胞的活性最好，IC50为5.8 μM，对RPMI-8226、A549和231细胞的IC50分别为8.8μM、7.1μM和10.6μM；化合物4c对上述四种癌细胞活性也较强，其IC50分别为8.7μM、7.3μM、9.7μM 和8.9μM，可见新型诺蒎酮噻唑腙类化合物，将在制备抗肿瘤药物中具有广泛的应用。
具体实施方案
下面结合具体实施例对该发明进一步说明。
实施例1
1)3-(4-(N,N二甲氨基)苯亚甲基)诺蒎酮的制备
在配有冷凝管、温度计和搅拌子的250mL的三口烧瓶中，依次加入40mmol 诺蒎酮，150mL的叔丁醇，5mmol叔丁醇钾，40mmol 4-(N,N二甲氨基)苯甲醛，升温至回流，直至诺蒎酮的转化率达到90％以上(GC跟踪反应进程)，反应结束旋蒸除去溶剂后，将反应液用乙酸乙酯进行萃取，饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品，乙醇重结晶后得黄色固体8.1g，得率75％，纯度 92％(GC)。
2)诺蒎酮类缩氨基硫脲的制备
在配有冷凝管、温度计和搅拌子的100mL的三口烧瓶中，加入0.01mol 3-(4-(N,N二甲氨基)苯亚甲基)诺蒎酮，60mL的异丙醇，0.02mol氨基硫脲，升温至回流后滴加1mL浓盐酸，TLC跟踪反应进程，24h后反应结束；旋蒸除去溶剂，加入100mL二氯甲烷，5mL 30％KOH，饱和食盐水萃取三次，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品，甲醇重结晶后得白色固体2.4g，得率70％，纯度92％ (HPLC)。对产物进行表征，数据如下：m.p.197～198℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.68(s,1H),7.35(s,1H),6.74(d,J＝8.6Hz,2H),6.67(d,J＝8.8Hz, 2H),5.85(d,J＝10.0Hz,1H),3.99(td,J＝10.4Hz,6.6Hz,1H),2.86(d,J＝8.7Hz, 6H),2.65～2.56(m,1H),2.52～2.49(m,1H),1.99(t,J＝12.0Hz,1H),1.89(s,1H), 1.29(s,3H),1.21(dd,J＝13.5Hz,6.5Hz,1H),1.00(s,3H),0.61(d,J＝10.1Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:175.52,169.74,149.88,127.79,124.45,112.44, 67.87,45.89,44.42,41.39,40.55,32.54,26.72,24.11,23.27；HRMS(m/z): [M+H]+calcd for[C16H13N3O+H]+:343.1956；found:343.1949.
3)诺蒎酮噻唑腙类化合物的制备：
配有冷凝管和搅拌子的50mL的三口烧瓶中，加入0.1mmol诺蒎酮类缩氨基硫脲，乙醇10mL，搅拌使其充分溶解；将0.1mmol的不同取代基的α-溴代苯乙酮溶于10mL乙醇后滴加到反应瓶中，常温下搅拌2h后有白色固体析出，抽滤得粗产品；乙醇重结晶后得诺蒎酮噻唑腙类化合物，得率58％～89％，纯度 95％～98％。具体反应式如下：
Figure BDA0001571723690000091
对产物进行表征，数据如下：
2-(2-(3-(4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-亚基)肼基)-4-(4-甲基苯基)噻唑(4a):白色粉末，得率66.1％，纯度94.6％,m.p.228～229℃； IR(KBr)v:3419(N-H),3117(C＝C-H),1617(C＝C),1558(C＝N)cm-1；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.06(dd,J＝16.5Hz,8.3Hz,4H),6.68～6.62 (m,3H),5.78(d,J＝11.9Hz,1H),3.92(dd,J＝21.4Hz,9.6Hz,1H),2.94(t,J＝4.9Hz, 1H),2.91(s,6H),2.51(dt,J＝10.4Hz,5.3Hz,1H),2.30(s,3H),2.06～1.97(m,2H), 1.76(d,J＝10.5Hz,1H),1.40(dd,J＝12.9Hz,9.0Hz,1H),1.27(s,3H),0.51(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:165.67,165.22,152.07,149.97,137.12,132.80, 129.15,128.11,126.20,112.46,101.10,65.55,45.79,45.11,41.39,40.79,26.67, 23.63,21.86,21.42；HRMS(m/z):[M+H]+calcd for[C28H32N4S+H]+:457.2426； found:457.2413.
2-(2-(3-(4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-亚基)肼基)-4-(4-甲氧基苯基)噻唑(4b)：白色粉末，得率74.5％，纯度98.2％,m.p. 196～197℃；IR(KBr)v:3439(N-H),3119(C＝C-H),1617(C＝C),1547(C＝N)cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.63(d,J＝8.7Hz,2H),7.04(d,J＝8.6Hz,2H),6.81 (d,J＝8.7Hz,2H),6.66(d,J＝8.6Hz,2H),6.61～6.58(m,1H),5.76(t,J＝12.5Hz,1H), 3.91(dd,J＝21.2Hz,9.7Hz,1H),3.77(s,3H),2.94(d,J＝4.9Hz,1H),2.92(d,J＝7.9 Hz,6H),2.50(dt,J＝10.6Hz,5.4Hz,1H),2.06～1.93(m,2H),1.76(s,1H),1.40(dd, J＝12.9Hz,9.2Hz,1H),1.27(s,3H),0.52(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ: 165.63,165.19,159.14,151.71,149.93,128.62,128.06,127.51,124.41,113.82, 112.42,100.05,65.51,55.43,45.76,45.08,41.36,40.76,26.64,23.60,21.84； HRMS(m/z):[M+H]+calcd for[C28H32N4OS+H]+:473.2375；found:473.2353.
2-(2-(3-(4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-亚基)肼基)-4-(4-联苯基)噻唑(4c)：白色粉末，得率76.3％，纯度94.6％,m.p.218～219℃； IR(KBr)v:3426(N-H),3116(C＝C-H),1617(C＝C),1550(C＝N)cm-1；1H NMR (400MHz,CDCl3)δ:7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.59(d,J＝7.4Hz,2H),7.53(d,J＝8.3 Hz,2H),7.42(t,J＝7.6Hz,2H),7.31(dd,J＝16.4Hz,9.1Hz,1H),7.06(d,J＝8.6Hz, 2H),6.78(s,1H),6.68(d,J＝8.6Hz,2H),5.82(d,J＝11.9Hz,1H),3.93(dd,J＝21.2 Hz,9.6Hz,1H),2.96(t,J＝5.0Hz,1H),2.91(d,J＝9.3Hz,6H),2.52(dt,J＝10.5Hz, 5.4Hz,1H),2.04(dd,J＝9.5Hz,4.0Hz,1H),2.01～1.94(m,1H),1.76(d,J＝10.5Hz, 1H),1.41(dd,J＝12.9Hz,9.1Hz,1H),1.28(s,3H),0.53(s,3H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:165.47,164.93,151.30,149.55,140.83,139.69,134.20,128.57, 127.77,127.10,126.34,124.17,112.19,101.70,65.23,45.49,44.78,41.05,40.49, 26.33,23.29,21.53；HRMS(m/z):[M+H]+calcd for[C33H34N4S+H]+:519.2582； found:519.2587.
2-(2-(3-(4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-亚基)肼基)-4-(4-氰基苯基)噻唑(4d)：白色粉末，得率65.3％，纯度97.3％,m.p.247～248℃； IR(KBr)v:3429(N-H),3117(C＝C-H),2226(C≡N),1618(C＝C),1555(C＝N)cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.53(d,J＝8.3Hz,2H),7.02 (d,J＝8.5Hz,2H),6.87(s,1H),6.65(d,J＝8.5Hz,2H),5.76(d,J＝11.9Hz,1H),3.93 (dd,J＝21.1Hz,9.8Hz,1H),2.94(t,J＝4.0Hz,1H),2.91(s,6H),2.52(dt,J＝10.5Hz, 5.4Hz,1H),2.08～1.94(m,2H),1.76(d,J＝10.5Hz,1H),1.40(dd,J＝12.8Hz,9.2Hz, 1H),1.28(s,3H),0.52(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:166.38,165.36, 150.01,139.45,132.34,127.96,126.59,123.91,119.47,112.34,110.31,105.10, 65.53,45.94,45.12,41.30,40.68,26.63,23.56,21.84；HRMS(m/z):[M+H]+calcd for [C28H29N5S+H]+:468.2222；found:468.2224.
2-(2-(3-(4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-亚基)肼基)-4-(4-三氟甲基苯基)噻唑(4e)：白色粉末，得率58.6％，纯度97.5％,m.p. 215～216℃；IR(KBr)v:3452(N-H),3124(C＝C-H),1617(C＝C),1559(C＝N)cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(dd,J＝8.2Hz,2H),7.04 (d,J＝8.6Hz,1H),6.93(d,J＝8.6Hz,1H),6.83(d,J＝5.9Hz,1H),6.65(dd,J＝16.1 Hz,8.6Hz,2H),5.74(dd,J＝25.4Hz,11.0Hz,1H),4.05～3.88(m,1H),2.95(d, J＝11.1Hz,1H),2.91(d,J＝8.8Hz,6H),2.65～2.49(m,1H),2.10～1.93(m,2H),1.44 (dd,J＝14.9Hz,5.4Hz,1H),1.36(s,1H),1.31～1.22(m,2H),1.06(d,J＝9.8Hz,1H), 0.52(d,J＝9.8Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:128.44,127.85,126.14, 125.21,112.26,103.70,46.00,45.70,44.94,41.79,41.16,40.41,40.12,32.88,26.45, 24.2,23.32,21.67；HRMS(m/z):[M+H]+calcd for[C28H29F3N4S+H]+:511.2143； found:511.2145.
2-(2-(3-(4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-亚基)肼基)-4-(4-氯苯基)噻唑(4f)：白色粉末，得率77.3％，纯度98.4％,m.p.235～236℃；IR(KBr)v:3424(N-H),3116(C＝C-H),1619(C＝C),1551(C＝N)cm-1；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.23(d,J＝8.6Hz,2H),7.03(d,J＝8.6Hz, 2H),6.70(d,J＝7.7Hz,1H),6.66(d,J＝8.7Hz,2H),5.76(d,J＝11.9Hz,1H),3.92(dd, J＝21.3Hz,9.6Hz,1H),2.94(t,J＝4.2Hz,1H),2.91(s,6H),2.51(dt,J＝10.7Hz,5.4 Hz,1H),2.09～1.92(m,2H),1.75(d,J＝10.5Hz,1H),1.40(dd,J＝13.1Hz,9.1Hz, 1H),1.26(d,J＝7.2Hz,3H),0.52(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:166.00, 165.33,150.84,149.97,133.98,133.01,128.59,128.05,127.55,124.21,112.42, 102.24,65.55,45.87,45.13,41.36,40.76,26.66,23.61,21.86；HRMS(m/z):[M+H]+ calcd for[C27H29ClN4S+H]+:477.1880；found:477.1833.
2-(2-(3-(4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-亚基)肼基)-4-(4-羟基苯基)噻唑(4g)：白色粉末，得率82.7％，纯度99.4％,m.p.212～214℃；IR(KBr)v:3400(N-H),3228(-OH),3112(C＝C-H),1615(C＝C),1549(C＝N)cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.45(t,J＝7.1Hz,2H),6.99(d,J＝8.6Hz,1H),6.88(d, J＝8.6Hz,1H),6.70～6.62(m,1H),6.62～6.55(m,3H),6.52(d,J＝5.6Hz,1H),5.78(d, J＝18.9Hz,1H),4.01～3.82(m,1H),2.92(t,J＝4.9Hz,1H),2.85(d,J＝5.5Hz,5H), 2.53(ddd,J＝15.5Hz,9.7Hz,5.0Hz,1H),2.06～1.92(m,2H),1.74(d,J＝10.4Hz, 1H),1.40(dd,J＝15.6Hz,6.2Hz,1H),1.33(s,1H),1.26(s,2H),1.25～1.19(m,1H), 1.05(s,1H),0.90～0.81(m,1H),0.49(s,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:165.71, 165.33,155.42,151.63,149.70,128.55,127.95,127.50,115.22,112.38,100.26, 99.88,68.87,65.34,44.87,40.61,40.45,32.80,26.49,23.28,21.63；HRMS(m/z): [M+H]+calcd for[C27H30N4OS+H]+:459.2219；found:459.2220.
2-(2-(3-(4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-亚基)肼基)-4-(4-氟苯基)噻唑(4h)：白色粉末，得率82.3％，纯度99.5％,m.p.236～237℃； IR(KBr)v:3442(N-H),3116(C＝C-H),1617(C＝C),1543(C＝N)cm-1；1H NMR (400MHz,CDCl3)δ:7.65(dd,J＝8.7Hz,5.5Hz,2H),7.04(d,J＝8.6Hz,2H),6.95(t, J＝8.8Hz,2H),6.67(d,J＝8.6Hz,2H),6.65(s,1H),5.77(d,J＝11.9Hz,1H),3.92(dd, J＝21.3Hz,9.7Hz,1H),2.94(t,J＝4.1Hz,1H),2.92(s,6H),2.51(dt,J＝10.6Hz,5.4 Hz,1H),2.06～1.94(m,2H),1.76(d,J＝10.5Hz,1H),1.44～1.39(m,1H),1.28(s,3H), 0.52(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:165.67,165.11,163.42,160.97,150.76, 127.99,115.16,114.95,112.30,101.16,65.33,45.64,44.92,41.17,40.61,26.45, 23.42,21.65；HRMS(m/z):[M+H]+calcdfor[C27H29FN4S+H]+:461.2175；found: 461.2179.
2-(2-(3-(4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-亚基)肼基)-4-苯基噻唑(4i)：白色粉末，得率75.6％，纯度96.2％,m.p.203～204℃；IR(KBr) v:3433(N-H),3112(C＝C-H),1620(C＝C),1556(C＝N)cm-1；1H NMR(400MHz, CDCl3)δ:7.66(d,J＝7.3Hz,2H),7.23(d,J＝6.3Hz,2H),7.16(t,J＝7.3Hz,1H),7.01 (d,J＝8.6Hz,2H),6.70(s,1H),6.63(d,J＝8.7Hz,2H),5.76(d,J＝11.9Hz,1H),3.89 (dd,J＝21.3Hz,9.6Hz,1H),2.95～2.90(m,1H),2.89(d,J＝7.0Hz,6H),2.48(dt, J＝10.7Hz,5.4Hz,1H),2.04～1.91(m,2H),1.72(d,J＝10.5Hz,1H),1.37(dd,J＝13.0 Hz,9.0Hz,1H),1.24(s,3H),0.49(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:165.71, 165.21,151.96,149.92,135.46,128.43,128.04,127.39,126.24,124.34,112.41, 101.85,65.50,45.78,45.07,41.34,40.74,26.64,23.59,21.83；HRMS(m/z):[M+H]+ calcd for[C28H30N4S+H]+:443.2269；found:443.2260.
(2-(3-(4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-亚基)肼基)-4-(3,4-二氯苯基)噻唑(4j)：白色粉末，得率69.2％，纯度98.8％,m.p.218～219℃；IR(KBr)v:3429(N-H),3149(C＝C-H),1617(C＝C),1549(C＝N)cm-1；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.77(s,1H),7.49(d,J＝6.4Hz,1H),7.31(d,J＝7.0Hz,1H),7.03(d, J＝8.3Hz,1H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H),6.71(d,J＝7.9Hz,1H),6.64(dd,J＝14.2Hz, 8.5Hz,2H),5.72(dd,J＝23.8Hz,11.0Hz,1H),4.03～3.85(m,1H),2.95(d,J＝12.8 Hz,1H),2.89(d,J＝8.6Hz,6H),2.64～2.47(m,1H),2.08～1.91(m,2H),1.75(d, J＝10.5Hz,1H),1.52～1.32(m,3H),1.27(s,2H),1.06(s,1H),0.52(s,1H)；13C NMR (100MHz,CDCl3)δ:165.96,165.16,149.89,149.41,135.29,132.28,130.72,130.13, 128.47,127.94,127.87,125.24,125.15,112.23,103.33,103.05,65.40,44.94,40.40, 32.87,26.50,23.38,21.67；HRMS(m/z):[M+H]+calcd for[C27H28Cl2N4S+H]+: 511.1490；found:511.1463.
2-(2-(3-(4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-亚基)肼基)-4-(3-硝基苯基)噻唑(4k)：黄色粉末，得率83.7％，纯度95.6％,m.p.229～230℃； IR(KBr)v:3468(N-H),3163(C＝C-H),1617(C＝C),1549(C＝N)cm-1；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.55～8.40(m,1H),8.07～7.94(m,2H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.04 (d,J＝8.6Hz,2H),6.87(s,1H),6.67(d,J＝8.7Hz,2H),5.78(d,J＝11.9Hz,1H),3.94 (dd,J＝21.3Hz,9.6Hz,1H),2.95(t,J＝5.1Hz,1H),2.91(s,6H),2.53(dt,J＝10.6Hz, 5.4Hz,1H),2.09～1.96(m,2H),1.77(d,J＝10.5Hz,1H),1.59(s,1H),1.28(d,J＝5.7 Hz,3H),0.53(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:166.23,165.30,149.84,149.39, 148.46,136.90,131.95,129.16,127.87,121.74,120.85,112.22,103.90,65.41,45.77, 44.96,41.14,40.53,26.48,23.38,21.69；HRMS(m/z):[M+H]+calcd for [C28H32N4OS+H]+:488.2120；found:488.2116.
2-(2-(3-(4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-亚基)肼基)-4-(2-氯苯基)噻唑(4l)：白色粉末，得率81.4％，纯度98.1％,m.p.224～225℃；IR(KBr)v:3429(N-H),3149(C＝C-H),1617(C＝C),1549(C＝N)cm-1；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.69(d,J＝7.5Hz,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.18～7.07(m,3H), 7.02(d,J＝8.5Hz,2H),6.66(d,J＝8.5Hz,2H),5.77(d,J＝11.9Hz,1H),3.92(dd, J＝21.1Hz,9.8Hz,1H),2.96～2.92(m,1H),2.91(s,6H),2.51(dt,J＝10.6Hz,5.4Hz, 1H),2.07～1.94(m,2H),1.73(d,J＝6.1Hz,1H),1.40(dd,J＝12.8Hz,9.1Hz,1H), 1.26(d,J＝13.9Hz,3H),0.52(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:165.67,164.13, 149.97,148.18,133.99,131.75,130.34,128.15,126.75,124.22,112.43,107.36, 65.53,45.83,45.07,41.33,40.79,26.64,23.59,21.84；HRMS(m/z):[M+H]+calcd for [C28H32N4OS+H]+:477.1880；found:477.1833.
2-(2-(3-(4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-亚基)肼基)-4-(2-羟基苯基)噻唑(4m)：白色粉末，得率89.2％，纯度98.0％.m.p.246～247℃； IR(KBr)v:3421(N-H),(OH)3149(C＝C-H),1618(C＝C),1590(C＝N)cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.27(s,1H),7.48(dd,J＝7.8Hz,1.5Hz,1H),7.12～7.07 (m,1H),7.04(d,J＝8.5Hz,2H),6.82～6.73(m,4H),6.71(d,J＝2.7Hz,1H),5.71(d, J＝12.0Hz,1H),3.94(dd,J＝21.6Hz,9.8Hz,1H),2.94(d,J＝5.1Hz,1H),2.92(s, 6H),2.52(dt,J＝10.7Hz,5.5Hz,1H),2.05(dd,J＝10.5Hz,5.2Hz,1H),1.96(ddd, J＝13.5Hz,10.2Hz,5.1Hz,1H),1.75(d,J＝10.6Hz,1H),1.36(dd,J＝8.3Hz,4.7Hz, 1H),1.28(d,J＝9.5Hz,3H),0.55(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:166.69, 164.22,155.79,149.27,129.14,128.07,127.55,125.53,118.78,118.03,117.35, 113.12,100.20,99.86,65.37,45.80,45.00,44.80,40.91,26.29,23.24,21.59； HRMS(m/z):[M+H]+calcd for[C27H30N4OS+H]+:459.2219；found:459.2219.
2-(2-(3-(4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-亚基)肼基)-4-(2-氟苯基)噻唑(4n)：白色粉末，得率87.2％，纯度99.2％.m.p.199～200℃； IR(KBr)v:3431(N-H),3143(C＝C-H),1620(C＝C),1551(C＝N)cm-1；1H NMR (400MHz,CDCl3)δ:7.91(t,J＝7.4Hz,1H),7.16～7.11(m,1H),7.05(s,3H),7.01(d, J＝13.3Hz,2H),6.66(d,J＝8.4Hz,2H),5.78(d,J＝11.9Hz,1H),3.92(dd,J＝21.0Hz, 9.9Hz,1H),2.95(d,J＝4.7Hz,1H),2.92(d,J＝9.3Hz,6H),2.51(dt,J＝10.1Hz,5.0 Hz,1H),2.00(ddd,J＝22.9Hz,12.6Hz,5.0Hz,2H),1.75(d,J＝10.4Hz,1H),1.40 (dd,J＝12.7Hz,9.4Hz,1H),1.27(s,3H),0.52(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3) δ:165.76,164.20,149.91,130.34,128.00,124.41,115.70,115.47,112.38,107.19, 65.49,45.80,45.06,41.32,40.70,26.61,23.57,21.82；HRMS(m/z):[M+H]+calcd for [C27H29FN4S+H]+:461.2175；found:461.2179.
实施例2
新型诺蒎酮噻唑腙类化合物(4a-4n)对人多发性骨髓瘤细胞RPMI-8226、人肺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人肝癌细胞HepG2的抗肿瘤活性实验以及对人胃黏膜细胞GES-1的细胞毒性实验。
1)取对数生长期的细胞制成细胞悬液，分别按2000/5000/3000/3000/10000 个细胞/孔的细胞密度接种到96孔板中，接种体积为90μL/孔，在37℃，5％的 CO2的培养箱中抚育24h；
2)用基础培养基将化合物母液(10mM)稀释成50μM、25μM、12.5μM、6.25 μM、3.12μM、1.56μM、0.78μM、0.39μM、0.19μM，每孔加入10μL不同浓度的给药培养液，培养72h。另设空白对照组和阳性对照组依托泊苷、5-氟尿嘧啶；
3)每孔加入10μL MTS染色剂(231细胞使用CCK8染色剂)，继续培养15 min/30min/60min/60min，将酶标仪的波长λ设定为490nm(CCK8染色剂波长λ设定为450nm),然后测定溶液的吸光度值。利用各孔的光吸收值(OD值)，计算出细胞的增殖抑制率:I(％)＝(1－OD1/OD)×100％。
其中，I为细胞的抑制率；OD1为加药组细胞吸光度值(平行试验三次取平均值)，OD为空白对照组细胞吸光度值(平行试验三次取平均值)，最后将所得的增殖抑制率换算成IC50(诱导细胞凋亡50％的浓度)。
表1为新型诺蒎酮噻唑腙类化合物(4a-4n)对人多发性骨髓瘤细胞 RPMI-8226、人肺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人肝癌细胞HepG2 和人胃黏膜细胞GES-1的IC50。
表1化合物对三种癌细胞的抗增殖活性(μM)
Figure BDA0001571723690000151
从表1中可以看出，新型诺蒎酮噻唑腙类化合物对上述四种癌细胞具有一定的抗增殖活性，而对人胃黏膜正常细胞几乎没有杀伤作用。其中化合物4a，对上述四株癌细胞显示出很好的抗癌活性，其对HepG2细胞的活性最好，IC50为 5.8μM，对RPMI-8226、A549和231细胞的IC50分别为8.8μM、7.1μM和10.6 μM，显示出较强的抗癌潜力；化合物4c对上述四种癌细胞活性也较强，其IC50分别为8.7μM、7.3μM、9.7μM和8.9μM；从实验中也可看出取代基团的极性和位置对化合物活性有重要的影响。

Claims (6)

1.诺蒎酮噻唑腙类化合物，其特征在于，结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式中：R为4-CH3、4-Ph。
2.权利要求1所述的诺蒎酮噻唑腙类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以诺蒎酮为起始原料，叔丁醇钾为催化剂，与4-(N,N-二甲氨基)苯甲醛进行加成缩合反应得到3-(4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基)诺蒎酮；
(2)以异丙醇为溶剂，浓盐酸为催化剂，3-(4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基)诺蒎酮与氨基硫脲进行加成缩合反应，得到诺蒎酮类缩氨基硫脲；
(3)以乙醇为溶剂，缩氨基硫脲分别与不同取代基的α-溴代苯乙酮进行缩合环化，制得诺蒎酮噻唑腙类化合物。
3.根据权利要求2所述的诺蒎酮噻唑腙类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，3-(4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基)诺蒎酮的具体合成步骤如下：
1) 在配有冷凝管、温度计和搅拌子的三口烧瓶中，依次加入40mmol诺蒎酮，150mL叔丁醇，5mmol叔丁醇钾，40mmol 4-(N,N-二甲氨基)苯甲醛，升温至回流，直至诺蒎酮的转化率达到90%以上，反应结束；
2) 反应结束旋蒸除去溶剂，反应液用乙酸乙酯进行萃取，饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品；
3)乙醇重结晶得诺蒎酮类不饱和酮。
4.根据权利要求2所述的诺蒎酮噻唑腙类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，诺蒎酮类缩氨基硫脲的具体合成步骤如下：
1) 在配有冷凝管、温度计和搅拌子的三口烧瓶中，加入0.01mol 3-(4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基)诺蒎酮，60mL的异丙醇，0.02mol氨基硫脲，升温至回流后滴加1mL浓盐酸，TLC跟踪反应进程，24h后反应结束；
2) 旋蒸除去溶剂，加入100mL二氯甲烷，5mL 30%KOH，饱和食盐水萃取数次，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品；
3) 甲醇重结晶后得诺蒎酮类缩氨基硫脲。
5.根据权利要求2所述的诺蒎酮噻唑腙类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，诺蒎酮噻唑腙类化合物的具体合成步骤如下：
1) 在配有冷凝管和搅拌子的三口烧瓶中，加入0.1mmol诺蒎酮类缩氨基硫脲，乙醇10mL，搅拌使其充分溶解；
2) 将0.1mmol的α-溴代苯乙酮溶于10mL乙醇后滴加到反应瓶中，常温下搅拌2h后有白色固体析出，抽滤得粗产品；
3) 乙醇重结晶后得诺蒎酮噻唑腙类化合物。
6.权利要求1所述的诺蒎酮噻唑腙类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用；所述的肿瘤细胞包括人多发性骨髓瘤细胞RPMI-8226、人肺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MDA-MB-231和人肝癌细胞HepG2。
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