WO2018012425A1 - カルボン酸又はその塩の製造方法 - Google Patents

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内山　真伸
和範 宮本
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国立研究開発法人理化学研究所
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/093—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by hydrolysis of —CX3 groups, X being halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/126—Acids containing more than four carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
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    • C07C55/10—Succinic acid
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    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/12—Saturated polycyclic compounds
    • C07C61/125—Saturated polycyclic compounds having a carboxyl group bound to a condensed ring system
    • C07C61/13—Saturated polycyclic compounds having a carboxyl group bound to a condensed ring system having two rings

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a carboxylic acid or a salt thereof in a simple, highly selective and high yield under mild conditions.
  • a haloform reaction in which a halogenating agent and a base are allowed to act on a compound having an acetyl group to produce a trihalomethane and a carboxylic acid is known.
  • an iodoform reaction using iodine as a halogenating agent has been used for a qualitative test by coloration of a compound having an acetyl group and a secondary alcohol having ethanol as a partial structure because the obtained iodoform is a yellow crystal.
  • the ⁇ -position on the opposite side of the methyl group of the compound having an acetyl group can be halogenated, and side reactions are likely to occur due to strong basic conditions.
  • Applicable only to compounds having no ⁇ hydrogen such as acetophenone derivatives (Patent Document 1). Since there is a limit to the compounds that can be applied in this way, the haloform reaction is hardly used at present as a method for synthesizing carboxylic acids.
  • Non-patent Document 1 Non-patent Document 1
  • Non-Patent Document 2 Non-Patent Document 2
  • an object of the present invention is to find a method for producing a carboxylic acid in a simple, highly selective and high yield under mild conditions.
  • the present invention provides the following inventions.
  • ⁇ 3> A production method according to ⁇ 1> or ⁇ 2>, wherein a tertiary alcohol is used as the solvent.
  • ⁇ 4> The production method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3>, comprising a step of adding water to a reaction product of iodine and an alkali metal tertiary alkoxide.
  • the present invention it is possible to obtain a carboxylic acid or a salt thereof in a simple, highly selective and high yield under mild conditions. Furthermore, since the present invention can be applied to compounds having various acetyl groups other than acetophenone derivatives and secondary alcohols having ethanol as a partial structure, it can be used as an intermediate for various chemical products such as synthetic polymers and pharmaceuticals. Useful carboxylic acids or salts thereof can be obtained.
  • the compound used as a reaction substrate in the present invention is a compound represented by the following general formula (1).
  • R represents a hydrocarbon group which may have a substituent and / or a hetero atom
  • A represents —C ( ⁇ O) — or —C (H) (OH) —.
  • the hydrocarbon group represented by R may have a linear, branched or cyclic structure.
  • the hydrocarbon group represented by R may have a substituent and may contain a hetero atom.
  • the hydrocarbon group represented by R is preferably one having 1 to 40 carbon atoms, more preferably one having 1 to 30 carbon atoms, such as an alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group, aralkyl group, aryl Examples thereof include an alkenyl group, a heterocyclic group, and a hydrocarbon group having a steroid skeleton.
  • the alkyl group may be linear or branched and includes a cycloalkyl group, a bicycloalkyl group, and a tricycloalkyl group. Specifically, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, 2-ethylhexyl group Octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 2-norbornyl, 1-adamantyl, 2-adamantyl and the like.
  • the alkenyl group may be linear or branched and includes a cycloalkenyl group, a bicycloalkenyl group, and a tricycloalkenyl group. Specifically, vinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 1-methyl-2-propenyl group, 1-pentenyl group, 2-pentenyl group Group, 1-hexenyl group, 2-hexenyl group, 1-heptenyl group, 2-heptenyl group, 1-octenyl group, 1-nonenyl group, 1-decenyl group, 1-undecenyl group, 1-dodecenyl group, etc. .
  • the alkynyl group may be linear or branched, and specifically includes an ethynyl group, a propynyl group, a butynyl group, a pentynyl group, a hexynyl group, a heptynyl group, an octynyl group, a nonynyl group, a decynyl group, an undecynyl group, and a dodecynyl group.
  • the aryl group may be monocyclic or polycyclic. Further, a group in which two or more benzene rings or condensed rings are bonded through a single bond or a divalent organic group, for example, an alkenylene group such as a vinylene group is also included. Specifically, phenyl group, alkylphenyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, 1-anthracenyl group, 2-anthracenyl group, 9-anthracenyl group, 2-biphenyl group, 3-biphenyl group, 4-biphenyl Groups and the like.
  • the alkylphenyl group is a group in which a hydrogen atom of the phenyl group is substituted with the alkyl group described above.
  • Examples include methylethylphenyl group, 2-isopropyl-5-methylphenyl group (thymyl group), 5-isopropyl-2-methylphenyl group (carbacrylyl group) and the like.
  • the aralkyl group is a group in which a hydrogen atom of an alkyl group is substituted with the aryl group described above, and specific examples include a benzyl group, a phenethyl group, a benzhydryl group, a trityl group, a cumyl group, a hydrocinnamyl group, a neophyll group, and the like. It is done.
  • the arylalkenyl group is a group in which a hydrogen atom of the alkenyl group is substituted with the aryl group described above, and specific examples include a styryl group and a cinnamyl group.
  • the heterocyclic group is an atomic group obtained by removing one hydrogen atom from a heterocyclic compound, and specifically includes a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, a pyridazinyl group, a pyrrolidinyl group.
  • the hydrocarbon group represented by R of the present invention includes a hydrocarbon group having a steroid skeleton.
  • the hydrocarbon group having a steroid skeleton refers to a hydrocarbon skeleton having a cyclopentahydrophenanthrene structure, and the skeleton may have a carbon-carbon double bond.
  • the hydrogen atom of the hydrocarbon group having a steroid skeleton may be substituted with another hydrocarbon group such as the methyl group described above or a substituent described later.
  • the hydrocarbon group represented by R may have a substituent.
  • substituents include a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom; an alkoxy group such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group and a butoxy group; a carboxy group; a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group and a propoxycarbonyl group; Examples include alkoxycarbonyl groups such as butoxycarbonyl group; acyl groups such as acetyl group, propionyl group, acryloyl group, methacryloyl group and benzoyl group; sulfo group; cyano group; isocyano group; nitro group;
  • the hydrocarbon group represented by R has a hetero atom such as a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom (that is, one or more C, CH or CH 2 in the hydrocarbon group is substituted with
  • iodine is used as the halogenating agent.
  • the amount of iodine used in the present invention is at least 3 times equivalent, preferably 3 to 30 times equivalent, more preferably 3 to 10 times equivalent to the compound represented by the general formula (1).
  • the amount of iodine is less than 3 times equivalent, it is disadvantageous in terms of stoichiometry and the yield may be lowered. If it is 3 times equivalent or more, the product can be obtained in high yield, which is preferable.
  • an alkali metal tertiary alkoxide is used as the base.
  • the alkali metal tertiary alkoxide is present in the reaction system, and the manner of supply into the reaction system is not particularly limited.
  • the method of supplying the alkali metal tertiary alkoxide into the reaction system include a method of directly adding the alkali metal tertiary alkoxide into the reaction system, and adding an alkali metal or an alkali metal salt to a tertiary alcohol as a solvent. And a method for producing an alkali metal tertiary alkoxide in the reaction system.
  • alkali metal ions constituting the alkali metal tertiary alkoxide examples include lithium ions, sodium ions, and potassium ions, among which potassium ions are preferable.
  • the alkoxide anion constituting the alkali metal tertiary alkoxide is preferably a tertiary alkoxide anion having 4 or more carbon atoms, particularly preferably a t-butoxide anion.
  • the alkali metal tertiary alkoxide is preferably potassium t-butoxide.
  • the amount of the alkali metal tertiary alkoxide used in the present invention is at least 9 times equivalent, preferably 9 to 90 times equivalent, more preferably 9 to 30 times equivalent to the compound represented by the general formula (1). is there.
  • the solvent in the present invention can be appropriately selected from those that can dissolve the compound represented by the general formula (1) and iodine and does not react with these compounds, but is an alkali metal tertiary used as a base. It is preferable to use a tertiary alcohol corresponding to the alkoxide of the alkoxide. Such tertiary alcohols preferably have 4 or more carbon atoms, more preferably 4 to 9 carbon atoms, specifically t-butanol, t-amyl alcohol, 2,3-dimethyl. Examples include -2-butanol, 2-methyl-2-pentanol, and 3-methyl-3-pentanol.
  • the reaction temperature in the present invention is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the solvent used. For example, when t-butanol is used as the solvent, the reaction proceeds at about room temperature without requiring heating.
  • the reaction time in the present invention is not particularly limited, and the reaction proceeds promptly.
  • the reaction of the present invention is preferably performed in an inert gas atmosphere such as argon gas or nitrogen gas.
  • a reaction product of iodine and an alkali metal tertiary alkoxide is obtained in a solvent.
  • at least 1 equivalent, preferably 3 to 10 equivalents of water with respect to the reaction substrate is added to the reaction product, and further the reaction substrate is added, and at room temperature for several minutes to several hours, preferably about 1 to 3 hours. Stir.
  • purification is appropriately performed to obtain a carboxylic acid represented by the general formula (2).
  • a carboxylate, particularly an alkali metal salt of a carboxylic acid may be obtained without purification, and the carboxylate may be used for the synthesis of various carboxylic acid derivatives.
  • R represents the same as R in general formula (1).
  • the compound represented by the general formula (2) obtained by the method of the present invention is useful as an intermediate for various chemical products such as synthetic polymers and pharmaceuticals.
  • One embodiment of the present invention (A) obtaining a compound represented by the general formula (1) from cellulose through one or more reaction steps; and (b) a reaction product of iodine and an alkali metal tertiary alkoxide; And the compound represented by the general formula (1) obtained by Obtaining a compound represented by the general formula (2) or a salt thereof; It is a manufacturing method of the compound or its salt represented by General formula (2) containing this.
  • a compound represented by the general formula (2) or a salt thereof It is a manufacturing method of the compound or its salt represented by General formula (2) containing this.
  • the details of the step (b) in the present embodiment are as described above, and preferable examples of each compound and preferable reaction conditions are also as described above.
  • An example of this embodiment is a method of obtaining levulinic acid in the step (a) and obtaining succinic acid or a salt thereof in the step (b).
  • Example 1 Synthesis of succinic acid from levulinic acid To a dehydrated t-BuOH solution (1.4 mL) of t-BuOK (94 mg, 0.84 mmol), I 2 (71 mg, 0.28 mmol) was added. Stir for several minutes at room temperature under argon until the reaction is complete. Subsequently, water (5.0 mg, 0.28 mmol) was added to the reaction solution, and then a dehydrated t-BuOH solution (0.47 mL) of levulinic acid (11 mg, 0.092 mmol) was added dropwise over 10 minutes. The mixture was further stirred for 1 hour. The solvent of the obtained reaction liquid was distilled off under reduced pressure, and water was added to make an aqueous solution.
  • the solvent of the obtained reaction liquid was distilled off under reduced pressure, and water was added to make an aqueous solution.
  • the aqueous solution was washed twice with dichloromethane, neutralized with concentrated hydrochloric acid, and excess I 2 was reduced with sodium thiosulfate.
  • the organic matter was extracted from the aqueous layer of the solution after the reduction twice with dichloromethane and once with diethyl ether, and the combined organic layer was washed once with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • heptanoic acid (12 mg, yield 98%) represented by the following formula mixed with a small amount of impurities was obtained by weighing after drying.
  • the obtained oil was purified by silica gel column chromatography (hexane ⁇ hexane-benzene (1: 1)) to obtain benzyl heptanoate (7.2 mg, 35% yield over 2 steps).
  • the structure and physical property data of the obtained compound were as follows.
  • the obtained oil was purified by silica gel column chromatography (hexane ⁇ hexane-ethyl acetate (1: 1)) to obtain benzyl hydroangelate (15 mg, yield 85%).
  • the structure and physical property data of the obtained compound were as follows.
  • the solvent of the obtained reaction liquid was distilled off under reduced pressure, and water was added to make an aqueous solution.
  • the aqueous solution was washed twice with dichloromethane, neutralized with concentrated hydrochloric acid, and excess I 2 was reduced with sodium thiosulfate.
  • the organic matter was extracted from the aqueous layer of the solution after the reduction twice with dichloromethane and once with diethyl ether, and the combined organic layer was washed once with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate. Sodium sulfate was filtered off, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain cinnamic acid (14 mg, yield 100%).
  • the structure and physical property data of the obtained compound were as follows.
  • the resulting oily product was purified by silica gel column chromatography (hexane ⁇ hexane-ethyl acetate (1: 1)) to obtain benzyl cyclopropanecarboxylate in 1 H NMR yield 84% (internal standard dioxane, 7.6 ⁇ L). Obtained. Benzyl cyclopropanecarboxylate (19 mg, yield 100%) was obtained by weighing after drying. The structure and physical property data of the obtained compound were as follows.
  • the solution was added dropwise over 10 minutes, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour.
  • the solvent of the obtained reaction liquid was distilled off under reduced pressure, and water was added to make an aqueous solution.
  • the aqueous solution was washed twice with dichloromethane, neutralized with concentrated hydrochloric acid, and excess I 2 was reduced with sodium thiosulfate.
  • the organic matter was extracted from the aqueous layer twice with dichloromethane and once with diethyl ether, and the combined organic layer was washed once with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • 2-norbornanecarboxylic acid (18 mg, yield 100%) represented by the following formula mixed with a small amount of impurities was obtained.
  • the obtained oil was purified by silica gel column chromatography (hexane ⁇ hexane-ethyl acetate (1: 1)) to remove 18-crown-6 and benzyl bromide. Further, the obtained oil was purified by preparative TLC (toluene-hexane (1: 1)), and a 4: 1 mixture of endo- and exo-2-norbornanecarboxylate (18 mg, collected in two steps). Rate 80%).
  • the structure and physical property data of the obtained compound were as follows.
  • Example 8 Synthesis of nonanoic acid from 2-decanol To a dehydrated t-BuOH solution (1.4 mL) of t-BuOK (106 mg, 0.94 mmol), I 2 (96 mg, 0.38 mmol) was added, and the color tone changed. The mixture was stirred at room temperature for several minutes under an argon atmosphere until the reaction was completed. Subsequently, water (5.0 mg, 0.28 mmol) was added to the reaction solution, and then a dehydrated t-BuOH solution (0.46 mL) of 2-decanol (15 mg, 0.093 mmol) was added dropwise over 10 minutes. The mixture was further stirred for 3 hours.
  • the solvent of the obtained reaction liquid was distilled off under reduced pressure, and water was added to make an aqueous solution.
  • the aqueous solution was washed twice with dichloromethane, neutralized with concentrated hydrochloric acid, and excess I 2 was reduced with sodium thiosulfate.
  • the organic matter was extracted from the aqueous layer of the solution after the reduction twice with dichloromethane and once with diethyl ether, and the combined organic layer was washed once with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Nonanoic acid (16 mg, 100% yield) represented by the following formula mixed with a small amount of impurities was obtained by weighing after drying.
  • the obtained oil was purified by silica gel column chromatography (hexane ⁇ hexane-benzene (1: 1)) to obtain benzyl nonanoate (11.5 mg, yield 50% in two steps).
  • the structure and physical property data of the obtained compound were as follows.
  • the solvent of the obtained reaction liquid was distilled off under reduced pressure, and water was added to make an aqueous solution.
  • the aqueous solution was washed 3 times with dichloromethane and neutralized with concentrated hydrochloric acid.
  • the organic layer was extracted from the neutralized aqueous layer twice with dichloromethane and then once with diethyl ether.
  • the combined organic layer was washed once with saturated brine and once with an aqueous sodium thiosulfate solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate. did.
  • Sodium sulfate was filtered off, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 4-bromobenzoic acid (20.1 mg) as colorless needle crystals.
  • recrystallization from hexane gave colorless needle-like pure 4-bromobenzoic acid.
  • the structure and physical property data of the obtained compound were as follows.
  • the aqueous layer of the acidified liquid was washed with hexane, neutralized with a sodium hydrogen carbonate solution, and organic substances were extracted from the neutralized aqueous layer with diethyl ether.
  • the combined organic layers were washed once with an aqueous sodium thiosulfate solution and once with saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Sodium sulfate was filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate (2: 1)) to give pure benzyl 2-pyridinecarboxylate (6.2 mg, 31% yield over 2 steps) as a colorless oil.
  • the structure and physical property data of the obtained compound were as follows.
  • the solvent of the obtained reaction liquid was distilled off under reduced pressure, and water was added to make an aqueous solution.
  • the aqueous solution was washed 3 times with dichloromethane and neutralized with concentrated hydrochloric acid.
  • the organic layer was extracted from the neutralized aqueous layer twice with dichloromethane and then once with diethyl ether.
  • the combined organic layer was washed once with aqueous sodium thiosulfate solution and once with saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. did.
  • Sodium sulfate was filtered off, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 2-thiophenecarboxylic acid (14 mg) as pale yellow needles.
  • recrystallization with hexane gave pure 2-thiophenecarboxylic acid with pale yellow needles.
  • the structure and physical property data of the obtained compound were as follows.
  • Example 14 First step of one-pot synthesis of succinic acid from cellulose Synthesized according to the previous report (K. Nemoto, K. Tominaga, K. Sato, Chem. Lett. 2014, 43, 1327-1329). Specifically, it was synthesized by the following method. In a Schlenk tube, cellulose (428 mg, 2.64 mmol), indium (III) trifluoromethanesulfonate (22.4 mg 0.04 mmol) and p-toluenesulfonic acid (38 mg, 0.2 mmol) were added to methanol (20 mL) under an argon atmosphere. And vigorously stirred at 200 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to give a brown oil. Methyl levulinate was obtained with 1 H NMR yield of 89% (internal standard 1,4-dioxane).
  • the solvent of the resulting reaction solution was distilled off under reduced pressure, water was added, acidified with hydrochloric acid (pH about 1), and treated with an excess of 30% aqueous H 2 O 2 solution. Thereafter, the reaction mixture was washed several times with dichloromethane until the colors of I 2 and CHI 3 became light, the aqueous layer was concentrated under reduced pressure, and the organic matter was extracted several times with acetone. Acetic anhydride was added to the combined organic layers, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 8 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain succinic anhydride (190 mg, yield 81%) as a white powder.
  • the synthesis scheme, the structure and physical property data of the obtained compound were as follows.

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Abstract

温和な条件下、簡便で高選択的かつ高収率でカルボン酸又はその塩を製造する方法の提供。　ヨウ素とアルカリ金属第三級アルコキシドとの反応生成物と、　一般式（１）：［一般式（１）中、Ｒは置換基及び／又はヘテロ原子を有してもよい炭化水素基を示し、Ａは－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）－を示す。］で表される化合物 とを反応させることを特徴とする、　一般式（２）：［一般式（２）中、Ｒは一般式（１）におけるＲと同じものを示す。］で表される化合物又はその塩の製造方法。

Description

カルボン酸又はその塩の製造方法
　本発明は、温和な条件下、簡便で高選択的かつ高収率でカルボン酸又はその塩を製造する方法に関する。
　アセチル基を有する化合物にハロゲン化剤及び塩基を作用させ、トリハロメタンとカルボン酸を生成するハロホルム反応が知られている。特にハロゲン化剤としてヨウ素を用いるヨードホルム反応は、得られるヨードホルムが黄色結晶であるため、アセチル基を有する化合物及びエタノールを部分構造として有する第二級アルコールの呈色による定性試験に利用されてきた。
　しかしながら、アセチル基を有する化合物のメチル基と反対側のα位もハロゲン化され得ること、強い塩基性条件のため副反応も起きやすいことなどから、ハロホルム反応をカルボン酸の合成方法として実質的に適用できるのはアセトフェノン誘導体などα水素を持たない化合物に限られていた（特許文献１）。このように適用できる化合物に限界があったため、カルボン酸の合成方法としてハロホルム反応は現在ではほとんど利用されていない。
　また、アセチル基を有する化合物の一つであるレブリン酸からカルボン酸の一種であるコハク酸への変換反応も報告はあるが、収率も60% 程度と高くなく、副生成物がかなりの量副生する（非特許文献１）、あるいは高温高圧を要する、毒性のある金属試薬を用いる必要がある等の課題があった（非特許文献２）。
特開平９－２６３５６４号公報
S. Dutta, L. Wu, M. Mascal, Green Chemistry, 2015年, 17, p. 2335-2338 I. Podolean, V. Kuncser, N. Gheorghe, D. Macovei, V. I. Parvulescu, S. M. Coman, Green Chemistry, 2013年, 15, p. 3077-3082
　従って、本発明の目的は、温和な条件下、簡便で高選択的かつ高収率でカルボン酸を製造する方法を見出すことにある。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、アセチル基を有する化合物又はエタノールを部分構造として有する第二級アルコールに、ヨウ素とアルカリ金属第三級アルコキシドを第三級アルコール中、常温常圧で反応させることで、化学・位置選択的に一炭素減少したカルボン酸を得ることができた。これにより上述した課題をすべて解決できることを見出し、本発明に想到するに至った。
　即ち、本発明は、次の発明を提供するものである。
〈１〉
　ヨウ素とアルカリ金属第三級アルコキシドとの反応生成物と、
　一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［一般式（１）中、Ｒは置換基及び／又はヘテロ原子を有してもよい炭化水素基を示し、Ａは－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）－を示す。］
で表される化合物
とを反応させることを特徴とする、
　一般式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ［一般式（２）中、Ｒは一般式（１）におけるＲと同じものを示す。］
で表される化合物又はその塩の製造方法。
〈２〉
　アルカリ金属第三級アルコキシドがカリウムｔ－ブトキシドであることを特徴とする〈１〉記載の製造方法。
〈３〉
　溶媒として第三級アルコールを用いることを特徴とする〈１〉又は〈２〉記載の製造方法。
〈４〉
　ヨウ素とアルカリ金属第三級アルコキシドとの反応生成物に水を加える工程を含む〈１〉～〈３〉のいずれか１項に記載の製造方法。
　本発明によれば、温和な条件下、簡便で高選択的かつ高収率でカルボン酸又はその塩を得ることができる。さらに、本発明はアセトフェノン誘導体以外にもさまざまなアセチル基を有する化合物及びエタノールを部分構造として有する第二級アルコールに適用することができるため、合成高分子、医薬品等の各種化成品の中間体として有用なカルボン酸又はその塩を得ることができる。
　本発明で反応基質として用いられる化合物は、下記一般式（１）で表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　一般式（１）中、Ｒは置換基及び／又はヘテロ原子を有してもよい炭化水素基を示し、Ａは－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）－を示す。
　Ｒで示される炭化水素基は、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれの構造であってもよい。また、Ｒで示される炭化水素基は、置換基を有していてもよく、また、ヘテロ原子を含有していてもよい。
　Ｒで示される炭化水素基は、炭素原子数１～４０のものが好ましく、炭素原子数１～３０のものがより好ましく、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、アリールアルケニル基、複素環基、ステロイド骨格を有する炭化水素基等が挙げられる。
　アルキル基は、直鎖状でも分岐鎖状でもよく、シクロアルキル基、ビシクロアルキル基及びトリシクロアルキル基も含む。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、２－エチルヘキシル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、２－ノルボルニル基、１－アダマンチル基、２－アダマンチル基等が挙げられる。
　アルケニル基は、直鎖状でも分岐状でもよく、シクロアルケニル基、ビシクロアルケニル基及びトリシクロアルケニル基も含む。具体的には、ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１－メチル－２－プロペニル基、１－ペンテニル基、２－ペンテニル基、１－ヘキセニル基、２－ヘキセニル基、１－ヘプテニル基、２－ヘプテニル基、１－オクテニル基、１－ノネニル基、１－デセニル基、１－ウンデセニル基、１－ドデセニル基等が挙げられる。
　アルキニル基は、直鎖状でも分岐状でもよく、具体的には、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニニル基、デシニル基、ウンデシニル基、ドデシニル基等が挙げられる。
　アリール基は、単環式であっても多環式であってもよい。また、ベンゼン環又は縮合環２個以上が単結合又は２価の有機基、例えば、ビニレン基等のアルケニレン基を介して結合した基も含まれる。具体的には、フェニル基、アルキルフェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、１－アントラセニル基、２－アントラセニル基、９－アントラセニル基、２－ビフェニル基、３－ビフェニル基、４－ビフェニル基等が挙げられる。
　前記アリール基のうち、アルキルフェニル基は、フェニル基の水素原子が上述したアルキル基で置換されたものである。具体的には、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、イソプロピルフェニル基、ｎ－ブチルフェニル基、イソブチルフェニル基、ｔ－ブチルフェニル基、ジメチルフェニル基、トリメチルフェニル基、テトラメチルフェニル基、メチルエチルフェニル基、２－イソプロピル－５－メチルフェニル基（チミル基）、５－イソプロピル－２－メチルフェニル基（カルバクリル基）等が挙げられる。
　アラルキル基は、アルキル基の水素原子が上述したアリール基で置換されたものであり、具体的には、ベンジル基、フェネチル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、クミル基、ヒドロシンナミル基、ネオフィル基等が挙げられる。
　アリールアルケニル基は、アルケニル基の水素原子が上述したアリール基で置換されたものであり、具体的には、スチリル基、シンナミル基等が挙げられる。
　複素環基は、複素環式化合物から１個の水素原子を除いた原子団であり、具体的には、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、イソキノリル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ベンゾフリル基、チエニル基、テトラヒドロチエニル基、ベンゾチエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、モルホリニル基、ベンゾオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリジニル基、ベンゾチアゾリル基等が挙げられる。
　本発明のＲで表される炭化水素基には、ステロイド骨格を有する炭化水素基も含まれる。ステロイド骨格を有する炭化水素基は、炭化水素骨格としてシクロペンタヒドロフェナントレン構造を有しているものをいい、その骨格内に炭素－炭素二重結合を有していてもよい。また、ステロイド骨格を有する炭化水素基の水素原子が上述したメチル基等の他の炭化水素基や後述する置換基で置換されていてもよい。
　Ｒで示される炭化水素基は置換基を有していてもよい。該置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等のアルコキシ基；カルボキシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；アセチル基、プロピオニル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、ベンゾイル基等のアシル基；スルホ基；シアノ基；イソシアノ基；ニトロ基；ニトロソ基等が挙げられる。
　また、Ｒで示される炭化水素基は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を有して（即ち、炭化水素基中の１以上のＣ、ＣＨ、又はＣＨ２がヘテロ原子に置換されて）いてもよい。ヘテロ原子を含有する炭化水素基の例には、前記複素環基の例が含まれる。
　本発明では、ハロゲン化剤としてヨウ素を用いる。本発明で用いるヨウ素の量は、一般式（１）で表される化合物に対して、少なくとも３倍当量、好ましくは３～３０倍当量、より好ましくは３～１０倍当量である。ヨウ素の量が３倍当量よりも少ない場合、化学量論的に不利となり収率が低くなるおそれがあり、３倍当量以上であれば、高収率で生成物を得ることができるため好ましい。
　本発明では、塩基としてアルカリ金属第三級アルコキシドを用いる。本発明において、反応系内に該アルカリ金属第三級アルコキシドが存在していればよく、反応系内への供給のされ方は特に限定されない。アルカリ金属第三級アルコキシドの反応系内への供給法としては、例えば、アルカリ金属第三級アルコキシドを反応系内に直接入れる方法、溶媒としての第三級アルコールにアルカリ金属やアルカリ金属塩を加えて反応系内においてアルカリ金属第三級アルコキシドを生成する方法等が挙げられる。
　アルカリ金属第三級アルコキシドを構成するアルカリ金属イオンとしては、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオンが挙げられるが、なかでもカリウムイオンが好ましい。アルカリ金属第三級アルコキシドを構成するアルコキシドアニオンは、炭素原子数４以上の第三級アルコキシドアニオンが好ましく、特にｔ－ブトキシドアニオンが好ましい。
　本発明において、アルカリ金属第三級アルコキシドは、カリウムｔ－ブトキシドが好ましい。
　本発明で用いるアルカリ金属第三級アルコキシドの量は、一般式（１）で表される化合物に対して、少なくとも９倍当量、好ましくは９～９０倍当量、より好ましくは９～３０倍当量である。
　本発明における溶媒は、一般式（１）で表される化合物及びヨウ素を溶解することができ、これらの化合物と反応しないものから適宜選択することができるが、塩基として用いられるアルカリ金属第三級アルコキシドのアルコキシドに対応する第三級アルコールを用いることが好ましい。このような第三級アルコールは、炭素原子数４以上のものが好ましく、炭素原子数４～９のものがより好ましく、具体的には、ｔ－ブタノール、ｔ－アミルアルコール、２，３－ジメチル－２－ブタノール、２－メチル－２－ペンタノール、３－メチル－３－ペンタノール等が挙げられる。
　本発明における反応温度は特に限定されず、使用する溶媒によって適宜選択すればよく、例えば、溶媒にｔ－ブタノールを用いた場合は、加熱を必要とせず室温程度で反応が進行する。また、本発明における反応時間も特に限定されず、速やかに反応が進行する。本発明の反応は、アルゴンガスや窒素ガス等の不活性ガス雰囲気で行うことが好ましい。
　本発明の方法では、まず、溶媒中でヨウ素とアルカリ金属第三級アルコキシドとの反応生成物を得る。次に、反応基質に対して少なくとも１当量、好ましくは３～１０当量の水を該反応生成物に加え、さらに、反応基質を加え、室温で数分～数時間、好ましくは１～３時間程撹拌する。反応終了後、適宜精製を行ない、一般式（２）で表されるカルボン酸が得られる。また、反応終了後、精製せずにカルボン酸塩、特にカルボン酸のアルカリ金属塩を得て、該カルボン酸塩を各種カルボン酸誘導体の合成に用いてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　一般式（２）中、Ｒは一般式（１）におけるＲと同じものを示す。
　本発明の方法により得られる一般式（２）で表される化合物は、合成高分子、医薬品等の各種化成品の中間体として有用である。
　本発明の一実施形態は、
　（ａ）セルロースから１以上の反応工程を経て一般式（１）で表される化
    　　合物を得ること、及び
　（ｂ）ヨウ素とアルカリ金属第三級アルコキシドとの反応生成物と、前記
  　　　（ａ）で得られた一般式（１）で表される化合物とを反応させて、
　　　　一般式（２）で表される化合物又はその塩を得ること、
を含む一般式（２）で表される化合物又はその塩の製造方法である。
　本実施形態における前記（ａ）工程については、特に制限はなく、従来公知の方法により実施できる。
　また、本実施形態における前記（ｂ）工程の詳細については、上記通りであり、各化合物等の好ましい例および好ましい反応条件等についても上記通りである。
　本実施形態の一例は、前記（ａ）工程でレブリン酸を得、前記（ｂ）工程でコハク酸またはその塩を得る方法である。
　以下、実施例を示し、本願発明を更に詳細に説明するが、本願発明は下記の例に制限されるものではない。
［実施例１］レブリン酸からコハク酸の合成
　t-BuOK (94 mg, 0.84 mmol) の脱水 t-BuOH溶液 (1.4 mL) に、I2(71 mg, 0.28 mmol) を加え、色調の変化により反応が完了するまでアルゴン雰囲気下、室温にて数分間撹拌した。続いて、該反応液に水 (5.0 mg, 0.28 mmol) を加えた後、レブリン酸 (11 mg, 0.092 mmol) の脱水 t-BuOH 溶液 (0.47 mL) を 10 分間かけて滴下し、室温下で更に 1 時間撹拌した。得られた反応液の溶媒を減圧下留去し、水を加えて水溶液とした。該水溶液を濃塩酸で中和した後、溶媒を減圧下留去し、残渣からジエチルエーテルにて有機物を抽出した。得られた抽出液の溶媒を減圧下留去し、残渣をジクロロメタンで洗浄すると、コハク酸が 1H NMR 収率 83% (内部標準 ジオキサン, 7.9 μL) にて得られた。乾燥後秤量により、少量の不純物 (リンゴ酸 2%, フマル酸 2%, 等) が混入したコハク酸 (10 mg, 収率 89%) が得られた。得られた化合物の構造と物性データは、次の通りであった。
淡黄色粉末: IR (neat): ν = 3364-2159, 1680, 1410, 1306, 1196, 892, 800, 635, 581, 545 cm-1; 1H NMR (500 MHz, D2O): δ = 2.80 ppm (s, 4H); 13C NMR (125 MHz, D2O): δ= 177.0, 28.7 ppm; ESIMS (negative) m/z 117 [(M-H)-].
［実施例２］2-オクタノンからヘプタン酸の合成
　t-BuOK (85 mg, 0.75 mmol) の脱水t -BuOH 溶液 (1.4 mL) に、I2(72 mg, 0.28 mmol) を加え、色調の変化により反応が完了するまでアルゴン雰囲気下、室温にて数分間撹拌した。続いて、該反応液に水 (5.0 mg, 0.28 mmol) を加えた後、2-オクタノン (12 mg, 0.093 mmol) の脱水 t-BuOH 溶液 (0.46 mL) を 10 分間かけて滴下し、室温下で更に 1 時間撹拌した。得られた反応液の溶媒を減圧下留去し、水を加えて水溶液とした。該水溶液をジクロロメタンで 2 回洗浄し、濃塩酸で中和した後、チオ硫酸ナトリウムで余剰の I2を還元した。還元後の液の水層から有機物をジクロロメタンで 2 回、ジエチルエーテルで 1 回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で 1 回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、溶媒を減圧下留去すると、ヘプタン酸が 1H NMR 収率 91% (内部標準 ジオキサン, 7.9 μL) にて得られた。乾燥後秤量により、少量の不純物が混入した下記式で表されるヘプタン酸 (12 mg, 収率 98%) が得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［参考合成例１］ヘプタン酸ベンジルの合成
　続いて、得られたカルボン酸を用いて以下のエステル化合物を合成した。
　得られたカルボン酸と 18-クラウン-6 (6.7 mg, 0.025 mmol) のアセトニトリル溶液 (1.8 mL) に無水炭酸カリウム (14 mg, 0.10 mmol) とベンジルブロミド (17 mg, 0.10 mmol) を加え、75 ℃で 29 時間撹拌した。反応液を濃縮し、有機物をジクロロメタンで抽出した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン → ヘキサン-ベンゼン (1:1)) で精製し、ヘプタン酸ベンジル (7.2 mg, 2 段階で 収率 35%) を得た。得られた化合物の構造と物性データは、次の通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
黄色油状物: IR (neat): ν = 2958, 2928, 2857, 1737, 1455, 1376, 1216, 1160, 733, 696 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.40-7.30 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 2.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.64 (quint, J = 7.6 Hz, 2H), 1.36-1.24 (m, 6H), 0.87 ppm (t, J= 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 173.7, 136.2, 128.5, 128.2, 66.1, 34.4, 31.4, 28.8, 24.9, 22.5, 14.0 ppm; MS: m/z (%): 220 (4) [M+], 129 (6), 108 (28), 91 (100), 77 (13), 65 (16), 55 (7).
［実施例３］3-メチル-2-ペンタノンからヒドロアンゲリカ酸カリウムの合成
　t-BuOK (85 mg, 0.75 mmol) の脱水 t-BuOH溶液 (1.4 mL) に、I2(72 mg, 0.28 mmol) を加え、色調の変化により反応が完了するまでアルゴン雰囲気下、室温にて数分間撹拌した。続いて、該反応液に水 (5.0 mg, 0.28 mmol) を加えた後、3-メチル-2-ペンタノン (9.3 mg, 0.093 mmol) の脱水 t-BuOH 溶液 (0.46 mL) を 10 分間かけて滴下し、室温下で更に 1 時間撹拌した。得られた反応液の溶媒を減圧下留去し、ヒドロアンゲリカ酸カリウムを得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
［参考合成例２］ヒドロアンゲリカ酸ベンジルの合成
　続いて、得られたカルボン酸カリウムを用いて以下のエステル化合物を合成した。
　残渣中のヒドロアンゲリカ酸カリウムをベンジルブロミド (17 mg, 0.10 mmol) と 18-クラウン-6 (5.2 mg, 0.020 mmol) を用い、アセトニトリル中 (0.92 mL) で室温下 4 日間撹拌することで、ベンジルエステルに変換した。該反応液の溶媒を減圧下留去し、ペンタンでベンジルエステルを抽出したのち、濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン → ヘキサン-酢酸エチル (1:1)) で精製し、ヒドロアンゲリカ酸ベンジル (15 mg, 収率 85%) を得た。得られた化合物の構造と物性データは、次の通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
淡黄色油状物: IR (neat): ν = 2968, 1732, 1456, 1383, 1177, 1145, 1077, 1012, 748, 696 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.38-7.29 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 2.43 (sext, J = 7.0 Hz, 1H), 1.71 (d quint, J = 13.5, 7.0 Hz, 1H), 1.49 (d quint, J = 13.5, 7.0 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.90 ppm (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 176.6, 136.3, 128.5, 128.1, 128.0, 66.0, 41.1, 26.8, 16.6, 11.6 ppm; MS: m/z (%): 192 (12) [M+], 108 (10), 91 (100), 77 (12), 65 (16), 57 (18).
［実施例４］ベンジリデンアセトンからケイヒ酸の合成
　t-BuOK (86 mg, 0.76 mmol) の脱水 t-BuOH 溶液 (1.4 mL) に、I2(73 mg, 0.29 mmol) を加え、色調の変化により反応が完了するまでアルゴン雰囲気下、室温にて数分間撹拌した。続いて、該反応液に水 (5.2 mg, 0.29 mmol) を加えた後、ベンジリデンアセトン (14 mg, 0.096 mmol) の脱水 t-BuOH 溶液 (0.48 mL) を 10 分間かけて滴下し、室温下で更に 1 時間撹拌した。得られた反応液の溶媒を減圧下留去し、水を加えて水溶液とした。該水溶液をジクロロメタンで 2 回洗浄し、濃塩酸で中和した後、チオ硫酸ナトリウムで余剰の I2を還元した。還元後の液の水層から有機物をジクロロメタンで 2 回、ジエチルエーテルで 1 回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で 1 回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別して、溶媒を減圧下留去し、ケイヒ酸 (14 mg, 収率 100%) が得られた。得られた化合物の構造と物性データは、次の通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
無色針状結晶: IR (neat): ν = 3398-2068, 1673, 1628, 1495, 1449, 1419, 1312, 1284, 1221, 978, 942, 767, 707, 682, 590, 543 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.79 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.41 (m, 3H), 6.46 ppm (d, J= 16.0 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 172.4, 147.1, 134.1, 130.8, 129.0, 128.4, 117.3 ppm; MS: m/z (%): 148 (67) [M+], 147 (100), 131 (19), 103 (31), 91 (20), 77 (26), 51 (15).
［実施例５］アセチルシクロプロパンからシクロプロパンカルボン酸カリウムの合成
　t-BuOK (81 mg, 0.72 mmol) の脱水 t-BuOH溶液 (1.4 mL) に、I2(69 mg, 0.27 mmol) を加え、色調の変化により反応が完了するまでアルゴン雰囲気下、室温にて数分間撹拌した。続いて、該反応液に水 (4.8 mg, 0.27 mmol) を加えた後、アセチルシクロプロパン(7.5 mg, 0.089 mmol) の脱水 t-BuOH 溶液 (0.43 mL) を 10 分間かけて滴下し、室温下で更に 1 時間撹拌した。得られた反応液の溶媒を減圧下留去し、シクロプロパンカルボン酸カリウムを得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
［参考合成例３］シクロプロパンカルボン酸ベンジルの合成
　続いて、得られたカルボン酸カリウムを用いて以下のエステル化合物を合成した。
　残渣中のシクロプロパンカルボン酸カリウムをベンジルブロミド (17 mg, 0.097 mmol) と 18-クラウン-6 (3.0 mg, 0.012 mmol) を用い、アセトニトリル中 (1.8 mL) で 75 ℃ にて1 日間撹拌することで、ベンジルエステルに変換した。該反応液の溶媒を減圧下留去し、ペンタンでベンジルエステルを抽出したのち、濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン → ヘキサン-酢酸エチル (1:1)) で精製すると、シクロプロパンカルボン酸ベンジルが 1H NMR 収率 84% (内部標準 ジオキサン, 7.6 μL) にて得られた。乾燥後秤量により、シクロプロパンカルボン酸ベンジル (19 mg, 収率 100%) を得た。得られた化合物の構造と物性データは、次の通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
淡黄色油状物: IR (neat): ν = 3102-2750, 1725, 1455, 1397, 1360, 1265, 1164, 1065, 1029, 890, 747, 697 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.40-7.31 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 1.66 (tt, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 1.03 (dt, J = 7.5, 4.5 Hz, 2H), 0.87 ppm (dt, J = 7.5, 4.5 Hz, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 174.8, 136.2, 128.6, 128.2 (2C), 66.3, 12.9, 8.6 ppm; MS: m/z (%): 176 (30) [M+], 104 (18), 91 (100), 77 (32), 69 (56), 65 (31), 51 (16).
［実施例６］2-アセチルノルボルナンから 2-ノルボルナンカルボン酸の合成
　t-BuOK (88 mg, 0.79 mmol) の脱水 t-BuOH溶液 (1.4 mL) に、I2(75 mg, 0.30 mmol) を加え、色調の変化により反応が完了するまでアルゴン雰囲気下、室温にて数分間撹拌した。続いて、該反応液に水 (5.2 mg, 0.29 mmol) を加えた後、2-アセチルノルボルナン (endo:exo = 4:1, 13 mg, 0.097 mmol) の脱水 t-BuOH溶液 (0.49 mL) を 10 分間かけて滴下し、室温下で更に 1 時間撹拌した。得られた反応液の溶媒を減圧下留去し、水を加えて水溶液とした。該水溶液をジクロロメタンで 2 回洗浄し、濃塩酸で中和した後、チオ硫酸ナトリウムで余剰の I2を還元した。水層から有機物をジクロロメタンで 2 回、ジエチルエーテルで 1 回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で 1 回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別して、溶媒を減圧下留去すると、2-ノルボルナンカルボン酸が 1H NMR 収率 81% (endo:exo = 4:1, 内部標準1,1,2,2-テトラクロロエタン, 10 μL) にて得られた。乾燥後秤量により、不純物が少量混入した下記式で表される 2-ノルボルナンカルボン酸 (18 mg, 収率 100%) が得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
［参考合成例４］2-ノルボルナンカルボン酸ベンジルの合成
　続いて、得られたカルボン酸を用いて以下のエステル化合物を合成した。
　得られたカルボン酸と 18-クラウン-6 (2.4 mg, 0.0091 mmol) のアセトニトリル溶液 (1.9 mL) に無水炭酸カリウム (15 mg, 0.11 mmol) とベンジルブロミド (18 mg, 0.11 mmol) を加え、室温下で 41 時間撹拌した。反応液を濃縮し、有機物をジクロロメタンで抽出した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン → ヘキサン-酢酸エチル (1:1)) で精製し、18-クラウン-6 とベンジルブロミドを除去した。更に、得られた油状物を分取用 TLC (トルエン-ヘキサン (1:1)) で精製し、endo- 及び exo-2-ノルボルナンカルボン酸ベンジルの 4:1 混合物 (18 mg, 2 段階で収率 80%) を得た。得られた化合物の構造と物性データは、次の通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
淡黄色油状物: IR (neat): ν = 2954, 2872, 1731, 1455, 1310, 1164, 1118, 1026, 747, 696 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.40-7.31 (m, 5H (endo 体 及び exo 体)), 5.14 (s, 2H (endo 体)), 5.12 (s, 2H (exo 体)), 2.81 (m, 1H (endo 体)), 2.57 (br, 1H (endo 体)), 2.52 (br, 1H (exo 体)), 2.38 (dd, J= 8.0, 5.0 Hz, 1H (exo 体)), 2.30 (br, 1H (exo 体)), 2.26 (br, 1H (endo 体)), 1.87 (m, 1H (exo 体)), 1.68 (m, 1H (endo 体)), 1.66 (m, 1H (endo 体)), 1.63-1.18 ppm (m, 6H (endo 体) 及び 7H (exo 体)); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 175.9 (exo 体), 175.0 (endo 体), 136.4 (endo 体 及び exo 体), 128.5 (2C (endo 体 及び exo 体)), 128.1 (endo 体 及び exo 体), 66.1 (exo 体), 66.0 (endo 体), 46.5 (exo 体), 46.1 (endo 体), 41.0 (exo 体), 40.5 (endo 体), 40.2 (endo 体), 37.0 (endo 体), 36.5 (exo 体), 36.0 (exo 体), 34.2 (exo 体), 31.9 (endo 体), 29.5 (exo 体), 29.1 (endo 体), 28.6 (exo 体), 24.9 ppm (endo 体); MS: m/z (%): 230 (5) [M+], 139 (18), 95 (27), 91 (100), 77 (16), 67 (27), 65 (23).
［実施例７］3β-メトキシ-5-プレグネン-20-オンから 3β-メトキシ-5-アンドロステン-17β-カルボン酸の合成
　t-BuOK (86 mg, 0.77 mmol) の脱水 t-BuOH 溶液 (1.4 mL) に、I2(73 mg, 0.29 mmol) を加え、色調の変化により反応が完了するまでアルゴン雰囲気下、室温にて数分間撹拌した。続いて、該反応液に水 (5.1 mg, 0.28 mmol) を加えた後、3β-メトキシ-5-プレグネン-20-オン (31 mg, 0.095 mmol) の脱水 t-BuOH 溶液 (0.47 mL) を 10 分間かけて滴下し、室温下で更に 1 時間撹拌した。得られた反応液の溶媒を減圧下留去し、水を加えて水溶液とした。該水溶液をジクロロメタンで 2 回洗浄し、濃塩酸で中和した後、チオ硫酸ナトリウムで余剰の I2を還元した。還元後の液の水層から有機物をジクロロメタンで 2 回、ジエチルエーテルで 1 回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で 1 回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別して、溶媒を減圧下留去し、3β-メトキシ-5-アンドロステン-17β-カルボン酸 (29 mg, 収率 92%) が得られた。得られた化合物の構造と物性データは、次の通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
淡黄色粉末: IR (neat): ν = 3364-2423, 2933, 1694, 1452, 1381, 1241, 1191, 1099, 935, 798, 728, 698, 523 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 5.36 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.07 (tt, J = 11.5, 4.5 Hz, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.20-2.07 (m, 3H), 2.01 (dtd, J = 17.0, 5.0, 2.5 Hz, 1H), 1.96-1.80 (m, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.63-1.38 (m, 5H), 1.35-1.24 (m, 2H), 1.16-0.95 (m, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.75 ppm (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 179.7, 141.0, 121.3, 80.3, 56.3, 55.6, 55.1, 50.1, 44.1, 38.6, 38.0, 37.2, 37.0, 32.0, 31.9, 27.9, 24.6, 23.4, 20.9, 19.4, 13.2 ppm; MS: m/z (%): 332 (22) [M+], 300 (96), 285 (100), 261 (44), 258 (21), 161 (28), 145 (28), 105 (23), 91 (24).
［実施例８］2-デカノールからノナン酸の合成
　t-BuOK (106 mg, 0.94 mmol) の脱水 t-BuOH溶液 (1.4 mL) に、I2(96 mg, 0.38 mmol) を加え、色調の変化により反応が完了するまでアルゴン雰囲気下、室温にて数分間撹拌した。続いて、該反応液に水 (5.0 mg, 0.28 mmol) を加えた後、2-デカノール (15 mg, 0.093 mmol) の脱水 t-BuOH 溶液 (0.46 mL) を 10 分間かけて滴下し、室温下で更に 3 時間撹拌した。得られた反応液の溶媒を減圧下留去し、水を加えて水溶液とした。該水溶液をジクロロメタンで 2 回洗浄し、濃塩酸で中和した後、チオ硫酸ナトリウムで余剰の I2を還元した。還元後の液の水層から有機物をジクロロメタンで 2 回、ジエチルエーテルで 1 回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で 1 回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別後、溶媒を減圧下留去し、ノナン酸が 1H NMR 収率 71% (内部標準1,1,2,2-テトラクロロエタン, 10 μL) にて得られた。乾燥後秤量により、不純物が少量混入した下記式で表されるノナン酸 (16 mg, 収率 100%) が得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
［参考合成例５］ノナン酸ベンジルの合成
　続いて、得られたカルボン酸を用いて以下のエステル化合物を合成した。
　得られたカルボン酸と 18-クラウン-6 (6.9 mg, 0.026 mmol) のアセトニトリル溶液 (1.3 mL) に無水炭酸カリウム (17.7 mg, 0.13 mmol) とベンジルブロミド (17 mg, 0.10 mmol) を加え、75 ℃で 29 時間撹拌した。反応液を濃縮し、有機物をジクロロメタンで抽出した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン → ヘキサン-ベンゼン (1:1)) で精製し、ノナン酸ベンジル (11.5 mg, 2 段階で収率 50%) を得た。得られた化合物の構造と物性データは、次の通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
黄色油状物: IR (neat): ν = 2925, 2855, 1736, 1456, 1156, 1108, 734, 696 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.40-7.30 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 2.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.64 (quint, J = 7.6 Hz, 2H), 1.35-1.20 (m, 10H), 0.87 ppm (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 173.7, 136.2, 128.5, 128.2, 66.1, 34.4, 31.8, 29.2, 29.14, 29.12, 25.0, 22.6, 14.1 ppm; MS: m/z (%): 248 (2) [M+], 157 (7), 139 (7), 108 (33), 91 (100), 77 (10), 65 (15), 55 (9).
［実施例９］4-ブロモアセトフェノンから4-ブロモ安息香酸の合成
　t-BuOK (86 mg, 0.77 mmol) の脱水 t-BuOH 溶液 (1.4 mL) に、I2(73 mg, 0.29 mmol) を加え、色調の変化により反応が完了するまでアルゴン雰囲気下、室温にて数分間撹拌した。続いて、該反応液に水 (5.1 mg, 0.28 mmol) を加えた後、4-ブロモアセトフェノン (18.8 mg, 0.095 mmol) の脱水 t-BuOH 溶液 (0.47 mL) を 10 分間かけて滴下し、室温下で更に 1 時間撹拌した。得られた反応液の溶媒を減圧下留去し、水を加えて水溶液とした。該水溶液をジクロロメタンで 3 回洗浄し、濃塩酸で中和した。中和後の水層から有機物をジクロロメタンで 2 回、次いでジエチルエーテルで 1 回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で 1 回、チオ硫酸ナトリウム水溶液で 1 回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、溶媒を減圧下留去すると、4-ブロモ安息香酸 (20.1 mg) を無色針状晶として得た。さらにヘキサンで再結晶し、無色針状の純粋な4-ブロモ安息香酸が得られた。得られた化合物の構造と物性データは、次の通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
無色針状晶: IR (neat): ν = 3325-2175, 1675, 1584, 1421, 1176, 1126, 1066, 1011, 927, 849, 805, 756, 680 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 ppm (d, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 166.0, 131.7, 131.4, 129.8, 127.2 ppm; MS: m/z (%): 202 (93), 200 (100) (M+), 185 (78), 183 (77), 157 (39), 155 (40), 75 (42), 50 (48).
［実施例１０］2-アセチルピリジンから2-ピリジンカルボン酸カリウムの合成
　t-BuOK (85 mg, 0.76 mmol) の脱水 t-BuOH 溶液 (1.4 mL) に、I2(73 mg, 0.29 mmol) を加え、色調の変化により反応が完了するまでアルゴン雰囲気下、室温にて数分間撹拌した。続いて、該反応液に水 (5.1 mg, 0.28 mmol) を加えた後、2-アセチルピリジン(11.5 mg, 0.095 mmol) の脱水 t-BuOH 溶液 (0.47 mL) を 10 分間かけて滴下し、室温下で更に 1 時間撹拌した。得られた反応液の溶媒を減圧下留去し、１H NMR分析（内部標準ジオキサン）により、2-ピリジンカルボン酸カリウム (90 %) の生成を確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
［参考合成例６］2-ピリジンカルボン酸ベンジルの合成
　続いて、得られたカルボン酸カリウムを用いて以下のエステル化合物を合成した。
　溶媒を減圧留去した後の残渣をDMF (2.0 mL) に懸濁し、ベンジルブロミド (18 mg, 0.103 mmol) と18-クラウン-6 (8.0 mg, 0.030 mmol) を加え、85 ℃で 21時間撹拌した。加熱後の混合物を水 (5mL) に溶解し、塩酸により酸性 (pH 約1) とした。酸性とした液の水層をヘキサンで洗浄し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、中和後の水層から有機物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液で 1 回、飽和食塩水で 1 回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル(2:1)) で精製し、純粋な2-ピリジンカルボン酸ベンジル (6.2 mg, 2段階で 収率 31%) を無色油状物として得た。得られた化合物の構造と物性データは、次の通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
無色油状物: IR (neat): ν= 3125-2800, 1717, 1584, 1437, 1377, 1303, 1243, 1122, 1086, 1044, 995, 744, 697, 619 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.77 (ddd, J= 5.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 8.14 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.83 (td, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 3H), 7.41-7.32 (m, 3H), 5.46ppm (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 165.0, 150.0, 148.1, 137.0, 135.6, 128.6, 128.4 (3C), 127.0, 125.3, 67.6ppm; MS: m/z (%): 213 (<1) (M+), 168 (11), 107 (47), 91 (80), 79 (100), 65 (21), 51 (34).
［実施例１１］2-アセチルチオフェンから2-チオフェンカルボン酸の合成
　t-BuOK (85 mg, 0.75 mmol) の脱水 t-BuOH 溶液 (1.4 mL) に、I2(73 mg, 0.29 mmol) を加え、色調の変化により反応が完了するまでアルゴン雰囲気下、室温にて数分間撹拌した。続いて、該反応液に水 (5.1 mg, 0.28 mmol) を加えた後、2-アセチルチオフェン (12 mg, 0.094 mmol) の脱水 t-BuOH 溶液 (0.47 mL) を 10 分間かけて滴下し、室温下で更に 1 時間撹拌した。得られた反応液の溶媒を減圧下留去し、水を加えて水溶液とした。該水溶液をジクロロメタンで 3 回洗浄し、濃塩酸で中和した。中和後の水層から有機物をジクロロメタンで 2 回、次いでジエチルエーテルで 1 回抽出し、合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液で 1 回、飽和食塩水で 1 回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、溶媒を減圧下留去すると、2-チオフェンカルボン酸 (14 mg) を淡黄色針状晶として得た。さらにヘキサンで再結晶し、淡黄色針状の純粋な2-チオフェンカルボン酸が得られた。得られた化合物の構造と物性データは、次の通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
淡黄色針状晶: IR (neat): ν = 3341-2227, 1664, 1527, 1430, 1353, 1281, 1106, 1043, 910, 856, 721, 648 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.90 (dd, J = 4.0, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.15 ppm (dd, J = 5.0, 4.0 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 167.3, 135.0, 134.0, 132.8, 128.1 ppm; MS: m/z (%): 128 (91) (M+), 111 (100), 57 (19).
［実施例１２］3-アセチル-1-ペンチル-1H-インドールから1-ペンチル-1H-インドール-3-カルボン酸の合成
　t-BuOK (83 mg, 0.74 mmol) の脱水 t-BuOH 溶液 (1.4 mL) に、I2(71 mg, 0.28 mmol) を加え、色調の変化により反応が完了するまでアルゴン雰囲気下、室温にて数分間撹拌した。続いて、該反応液に水 (4.9 mg, 0.27 mmol) を加えた後、3-アセチル-1-ペンチル-1H-インドール(20.9 mg, 0.091 mmol) の脱水 t-BuOH 溶液 (0.47 mL) を 10 分間かけて滴下し、室温下で更に 1 時間撹拌した。得られた反応液の溶媒を減圧下留去し、水を加えて水溶液とした。該水溶液をジクロロメタンで3回洗浄し、濃塩酸で中和した。中和後の水層から有機物をジクロロメタンで 2 回、次いでジエチルエーテルで 1 回抽出し、合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液で 1 回、飽和食塩水で 1 回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、溶媒を減圧下留去すると、1-ペンチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (16.6 mg) を褐色粉末として得た。さらにヘキサンで再結晶し、淡黄色針状の純粋な1-ペンチル-1H-インドール-3-カルボン酸を得た。得られた化合物の構造と物性データは、次の通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
淡黄色針状晶: IR (neat): ν = 3325-2150, 1650, 1525, 1274, 1205, 930, 732 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.24-8.22 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 4.16 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 1.90 (quint, J = 7.0 Hz, 2H), 1.40-1.28 (m, 4H), 0.90 ppm (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 169.7, 136.7, 135.5, 127.0, 122.8, 122.1, 121.9, 110.1, 106.1, 47.2, 29.5, 29.0, 22.3, 13.4 ppm; MS: m/z(%): 231 (85) (M+), 175 (45), 174 (100), 130 (40).
［実施例１３］N-(tert-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-4-(1-ヒドロキシエチル)オキサゾリジンからN-(tert-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-4-カルボン酸の合成
　t-BuOK (106 mg, 0.95 mmol) の脱水 t-BuOH 溶液 (1.4 mL) に、I2(96 mg, 0.38 mmol) を加え、色調の変化により反応が完了するまでアルゴン雰囲気下、室温にて数分間撹拌した。続いて、該反応液に水 (5.1 mg, 0.28 mmol) を加えた後、N-(tert-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-4-(1-ヒドロキシエチル)オキサゾリジン (23 mg, 0.092 mmol) の脱水 t-BuOH 溶液 (0.47 mL) を 10 分間かけて滴下し、室温下で更に 24 時間撹拌した。得られた反応液の溶媒を減圧下留去し、水を加えて水溶液とした。該水溶液をジクロロメタンで 3 回洗浄し、濃塩酸で中和した。中和後の水層から有機物をジクロロメタンで 2 回、次いでジエチルエーテルで 1 回抽出し、合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液で 1 回、飽和食塩水で 1 回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、溶媒を減圧下留去すると、純粋なN-(tert-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-4-カルボン酸 (7.0 mg) を無色油状物として得た。得られた化合物の構造と物性データは、次の通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
無色油状物: IR (neat): ν = 3325-2775, 1694, 1368, 1169, 1096, 853 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 4.52-4.39 (m, 1H), 4.35-4.10 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.51-1.39ppm (m, 12H); MS: m/z (%): 230 (17) [M-CH3]+, 174 (18), 172 (17), 130 (93), 84 (29), 69 (23), 57 (100).
［実施例１４］セルロースからコハク酸のワンポット合成
第１工程
　既報（K. Nemoto, K. Tominaga, K. Sato, Chem. Lett. 2014, 43, 1327-1329）に従って合成した。具体的には、以下の方法にて合成した。
　シュレンク管中、セルロース (428 mg, 2.64 mmol) 、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム(III) (22.4 mg 0.04 mmol) 及び p-トルエンスルホン酸 (38 mg, 0.2mmol) をメタノール (20 mL) にアルゴン雰囲気下で懸濁し、200 ℃で12 時間、激しく撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して褐色油状物を得た。1H NMR 収率 89% (内部標準 1,4-ジオキサン) にてレブリン酸メチルを得た。
第２工程
　続いて、第１工程後の混合物（褐色油状物）に水 (10 mL) を加え、レブリン酸メチルが消失するまで、100 ℃で18 時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、褐色油状物を得た。1H NMR 収率 100% (内部標準 1,4-ジオキサン) にてレブリン酸を得た。続く第３工程の変換反応に使用するため、残渣を脱水t-BuOH (10 mL) に溶解し、シリンジに移した。
第３工程
　シュレンク管中で、t-BuOK (2.4 g, 21.2 mmol) の脱水t-BuOH 溶液 (30 mL) に、I2 (1.8 g, 7.05 mmol) を加え、色調の変化により反応が完了するまで、室温にて数分間撹拌した。続いて、該反応液に水 (127 mg, 7.05 mmol) を加えた後、上記レブリン酸 (2.35 mmol) の脱水 t-BuOH 溶液 (10 mL) を10 分間かけて滴下し、室温下で更に 1 時間撹拌した。得られた反応液の溶媒を減圧下留去し、水を加え、塩酸で酸性(pH 約1)とし、過剰の30 ％ H2O2 水溶液で処理した。その後、I2及びCHI3 の色が薄くなるまで反応混合物をジクロロメタンで数回洗浄し、水層を減圧下で濃縮し、有機物をアセトンで数回抽出した。合わせた有機層に無水酢酸を添加し、混合物を80 ℃で8 時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下留去し、無水コハク酸(190 mg, 収率 81％)を白色粉末として得た。
　合成スキーム、得られた化合物の構造及び物性データは、次の通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2.91 ppm (s, 4H).
　容易に入手可能な原料を用い、温和な条件下、簡便で高選択的かつ高収率でカルボン酸を製造する方法を確立した。本方法は、種々のアセチル基を有する有機化合物及びエタノールを部分構造として有する第二級アルコールに適用することができるため、合成高分子、医薬品等の各種化成品の中間体として有用なカルボン酸又はその塩を得ることができる。特に、非可食バイオマス資源であるセルロースから得ることができるレブリン酸をコハク酸に変換する方法にきわめて適しており、高収率で反応が進行するため、バイオマス資源の有効活用という面でも期待される。

Claims (4)

  1. 　ヨウ素とアルカリ金属第三級アルコキシドとの反応生成物と、
    　一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［一般式（１）中、Ｒは置換基及び／又はヘテロ原子を有してもよい炭化水素基を示し、Ａは－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）－を示す。］
    で表される化合物
    とを反応させることを特徴とする、
    　一般式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［一般式（２）中、Ｒは一般式（１）におけるＲと同じものを示す。］
    で表される化合物又はその塩の製造方法。
  2. 　アルカリ金属第三級アルコキシドがカリウムｔ－ブトキシドであることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
  3. 　溶媒として第三級アルコールを用いることを特徴とする請求項１又は２記載の製造方法。
  4. 　ヨウ素とアルカリ金属第三級アルコキシドとの反応生成物に水を加える工程を含む請求項１～３のいずれか１項に記載の製造方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09263564A (ja) * 1996-03-29 1997-10-07 Arakawa Chem Ind Co Ltd カルボキシル基含有化合物の製造方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Jikken kagaku koza 17 yuki kagobutsu no hanno I", MARUZEN CO. LTD., vol. first volume, 1957, pages 205 - 207 *
"Jikken Kagaku Koza 22 Yuki Gosei IV- San Aminosan peptide", 4TH EDITION- MARUZEN CO. LTD., 1992, pages 5 - 6 *
"Shin jikken kagaku koza 15 sanka to kangen I-1", MARUZEN CO. LTD., 1976, pages 377 - 379 *
GERALD DYKER ET AL.: "Synthesis of Benzo[a]pyren-6-yl-Substituted Carboxylic Acids", EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 2003, no. 16, 23 July 2003 (2003-07-23), pages 3167 - 3172, XP055602222, ISSN: 1434-193X, DOI: 10.1002/ejoc.200300217 *

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