CN117003718A - 一种卡隆酸酐化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种3，3‑二甲基环丙烷‑1，2‑二甲酸酐化合物I的合成方法，该方法以3‑甲基丁‑2‑烯酸酯(化合物II)和硫叶立德(化合物Ⅲ)为原料，首先在催化剂金属铜盐的作用下生成环丙烷羧酸酯，然后再利用强碱进行水解，强酸酸化一锅生成中间体卡隆酸(化合物Ⅳ)，然后再进行环合反应，生成卡隆酸酐I。该方法原料容易制备，条件温和，生产安全性高，降低了反应成本，节能环保，易于放大，具有很高的工业应用价值。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种3,3-二甲基环丙烷-1,2-二甲酸酐化合物(俗称卡隆酸酐)的合成方法。
背景技术
2021年11月5日，辉瑞公司在其官网上披露了新冠口服抗病毒药物PAXLOVID(PF-07321332+Ritonavir)对治疗新冠患者有较好的作用。其中PF-07321332是一种蛋白酶抑制剂，能够让3CL蛋白酶失效，从而阻止多聚前体蛋白被分解。其与另外一种抗丙型肝炎病毒的新药丙肝蛋白酶抑制剂(boceprevir)有着相似的结构。这两种蛋白酶抑制剂中的环丙烷结构都来自于卡隆酸酐结构，同时卡隆酸酐也被用于广泛应用于农药和其他有机合成领域。因此丰富卡隆酸酐的合成路线有着极其重要的现实意义。其中两种蛋白酶抑制剂的结构式如下：
目前国内外报导的合成3，3-二甲基环丙烷-1，2-二甲酸酐的主要以拟除虫菊酸的氧化为主：(1)专利CN 1805931A中介绍了以第一菊酸乙酯为原料，经高锰酸钾氧化，然后再经过亚硫酸钠，浓硫酸处理，再在碱性条件下水解得到3，3-二甲基环丙烷1，2-二甲酸，然后在醋酐中进行环合得到3，3-二甲基环丙烷-1，2-二甲酸酐。(2)专利CN 101863866 B中介绍了以二氯菊酸为原料，同样经过高锰酸钾氧化，亚硫酸钠，浓硫酸处理，碱性条件下水解再环合得到卡隆酸酐。这些方法中首先原料制备就比较复杂，而且用高锰酸钾氧化会放出大量的热量，甚至有燃烧的现象，有爆炸的危险。再一个还会产生大量的锰残渣，对环境产生污染。
在有机合成领域，硫叶立德是一种很重要的并被广泛应用的试剂。它具有被一个相邻的正硫离子所稳定的负碳离子结构，负碳离子是一个强亲核体，它具有作为活泼亲核试剂的条件。利用这种硫叶立德，可以制备环丙烷化合物，也可用来制备环氧乙烷类化合物。经过查找文献发现专利CN102070575A中介绍了以化合物3-乙酰基-2,2-二甲基环丙烷-1-羧酸酯为原料，用次氯酸钠氧化为3，3-二甲基环丙烷1，2-二甲酸，再环合成卡隆酸酐。首先此方法依然需要氧化才能得到卡隆酸，在进行环合得到卡隆酸酐，这样就增加了工艺繁琐度。其次本方法所用的次氯酸钠含量低，所以此反应用量较大，而且次氯酸钠还不稳定，见光易分解，容易产生危险。
发明内容
本发明的目的是提供一种3，3-二甲基环丙烷-1，2-二甲酸酐化合物的合成方法，以求克服以上现有技术的不足，提供一种原料容易制备，条件温和，生产安全性高，更经济，更节能环保，符合双碳政策的合成路线。
本发明提供了一种3，3-二甲基环丙烷-1，2-二甲酸酐化合物I的合成方法，该方法首先以3-甲基丁-2-烯酸酯(II)和硫叶立德(Ⅲ)为原料，在金属铜盐催化剂的作用下发生环化反应生成环丙烷二羧酸酯中间体，该中间体无需纯化，在强碱条件下水解，酸化后生成卡隆酸(IV)。然后卡隆酸(IV)再在乙酸钠催化下在乙酸酐中进行环合反应，生成卡隆酸酐I。
所述卡隆酸酐化合物具有以下I结构：
所述3-甲基丁-2-烯酸酯化合物具有以下II结构：
所述3-甲基丁-2-烯酸酯化合物具有以下Ⅲ结构：
所述卡隆酸化合物具有以下Ⅳ结构：
在本发明中，所述卡隆酸酐化合物I的制备方法按以下反应路线进行：
化合物II中的R1基团和Ⅲ中的R2基团可为相同或不同基团，R1，R2为C1～C40烷基、苯基或取代苯基中的一种，取代苯基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40烷氧基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)中的一种或二种以上，取代基个数为1-5个。
所述催化剂选自Cu(OAc)2·H2O、CuSO4·H2O、Cu(OAc)2、CuSO4、Cu(OTf)2、CuCl2、CuBr2、CuOAc、CuCl、CuBr、CuI、CuClO4、CuOTf·0.5C6H6、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4ClO4中的至少一种。所述铜盐和化合物Ⅲ的摩尔比为0.001-0.5：1，优选为0.01-0.1：1。
中间体Ⅳ的合成过程反应介质为甲醇、乙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
所述碱选自KOH和NaOH中的一种或二种；所述碱和化合物II的摩尔比为1-20：1，优选为3-6：1。
卡隆酸中间体(IV)环合制备卡隆酸酐(I)的过程以乙酸钠为催化剂，在乙酸酐溶剂中进行。乙酸酐和卡隆酸中间体(IV)的质量比为0.5-5：1，优选为0.8-1.2：1，更优选为1：1；乙酸钠和卡隆酸中间体(IV)的质量比为0.01-0.2：1，优选为0.01-0.05：1，更优选为0.02：1。
具体步骤如下：
将3-甲基丁-2-烯酸酯(II)和硫叶立德(Ⅲ)加入到容器中，再加入催化剂铜盐，然后升温到60-80℃，反应1-48h，优选为5-36h；监测反应完毕后，减压脱除未反应的3-甲基丁-2-烯酸酯(II)；加入溶剂和强碱，强碱为氢氧化钠和/或者氢氧化钾，升温到30-180℃，优选为60-150℃，反应1-12h，优选为2-5h；监测反应完毕后，冷却到室温，减压蒸除溶剂后，加水溶解残留物，每毫摩尔硫叶立德水量为1-20毫升，优选为1-10毫升。然后用质量浓度为98％的浓硫酸调节PH值至1-2，析出固体卡隆酸IV，对其进行减压干燥；将干燥后的卡隆酸IV加入到乙酸酐中，然后再加入乙酸钠，110-200℃(优选为120-150℃)回流反应1-12h，优选为2-5h；常压除去挥发性组分，然后减压蒸出粗产品卡隆酸酐I，最后用甲苯和石油醚(体积比1:10)重结晶得纯品。
本发明具有以下优点：
1、所用试剂廉价易得。
2、反应活性高、反应条件温和、收率高。
3、相比于传统方法，该方法极大的降低了反应成本，简化工艺。
4、对环境友好，生产安全性高，降低了反应成本，易于放大，具有很高的工业应用价值。
附图说明
图1为实施例1制备的卡隆酸的核磁共振氢谱；
图2为实施例1制备的卡隆酸酐的核磁共振氢谱。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。核磁共振是通过Bruker400核磁共振仪测定，气相色谱(GC)是通过Agilent 7820色谱测定。
实施例1
中间体Ⅳ的制备：
将化合物Ⅲ-1 13.4g(0.1mol)和化合物Ⅱ-1 13.7g(0.12mol)加入到圆底烧瓶中，然后加入0.134g(0.001mol)催化剂氯化铜，升温至80℃，反应12h。监测反应完毕后减压蒸出为反应完的化合物Ⅱ-1，冷却到室温，加入4.8g(0.12mol)氢氧化钠，再加入50mL甲苯，升温到115℃，反应2h，监测反应完毕后。冷却到室温，减压蒸除甲苯后，加入110mL水溶解残留物，然后用质量浓度98％的浓硫酸调节PH值至1-2(在此为1.5)，析出固体卡隆酸，对其进行减压干燥；最终得到13g(0.082mol)白色固体卡隆酸Ⅳ可直接用于下一步反应。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.29(s,6H),2.09(s,2H)，与专利CN 102070575 A对应的描述数据相一致，比其用次氯酸钠氧化更安全绿色环保。
实施例2
将实施例1中得到的13g(0.082mol)卡隆酸IV加入到13g乙酸酐中，然后加入0.26g乙酸钠，加热到150℃回流反应2h，常压蒸出生成的乙酸和剩余的乙酸酐，然后再减压蒸出产品，蒸馏物用甲苯和石油醚(体积比1:10)重结晶得白色晶体卡隆酸酐I 8.9g。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.32(s,3H),1.42(s,3H),2.64(s,3H)，与专利CN102070575 A对应的描述数据相一致，比其用次氯酸钠氧化更安全绿色环保。
实施例3
将实施例1中的CuCl2改为等摩量的Cu(OAc)2·H2O，其余过程和条件同实施例1，反应得到9.3g(0.058mol)化合物卡隆酸Ⅳ，相对于叶立德化合物Ⅲ-1收率为59％
实施例4
将实施例1中的CuCl2改为等摩量的Cu(OTf)2，其余过程和条件同实施例1，反应得到12.1g(0.076mol)化合物卡隆酸Ⅳ，相对于叶立德化合物Ⅲ-1收率为76％。
实施例5
将实施例1中甲苯改为等体积的甲醇，其余过程和条件同实施例1，反应得到13.8g(0.087mol)化合物卡隆酸Ⅳ，相对于叶立德化合物Ⅲ-1收率为87％。
实施例6
将实施例1中甲苯改为等体积的乙醇，其余过程和条件同实施例1，反应得到13.5g(0.085mol)化合物卡隆酸Ⅳ，相对于叶立德化合物Ⅲ-1收率为85％。
实施例7
将实施例6中氢氧化钠改为等摩尔量的氢氧化钾，其余过程和条件同实施例1，反应得到13.2g(0.083mol)化合物卡隆酸Ⅳ，相对于叶立德化合物Ⅲ-1收率为83％。
实施例8
将实施例2中乙酸钠的质量改为0.3g，其余过程和条件同实施例2，反应得到9.2g(0.065mol)卡隆酸酐I，相对于卡隆酸Ⅳ收率为80％。
实施例9
将实施例2中乙酸酐的质量改为15.6g，其余过程和条件同实施例2，反应得到9.0g(0.064mol)化合物卡隆酸酐I，相对于卡隆酸Ⅳ收率为78％收率。
实施例10
将实施例1中化合物Ⅲ-1中的甲酯改为同等摩尔量的乙酯，其余过程和条件同实施例1，反应得到14.5g(0.091mol)化合物卡隆酸Ⅳ，相对于叶立德化合物Ⅲ-1收率为91％。
实施例11
将实施例2中乙酸钠省去不加，其余过程和条件同实施例2，反应得到1.1g(0.008mol)卡隆酸酐I，相对于卡隆酸Ⅳ收率为10％。
实施例12
将实施例2中的温度改为80℃，其余过程和条件同实施例2，反应没有监测到有产物卡隆酸酐生成。
以上所述实施案例仅表达本发明的实施方式，但并不能因此而理解为对本发明专利的范围的限制，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种卡隆酸酐化合物(I)的合成方法，其特征在于：该方法首先以3-甲基丁-2-烯酸酯(II)和硫叶立德(Ⅲ)为原料，在金属铜盐催化剂的作用下发生环化反应生成环丙烷二羧酸酯中间体，除去(如：减压蒸出)未反应完的原料后，该中间体二羧酸酯无需纯化可直接在强碱条件下水解，酸化后生成卡隆酸(IV)；然后卡隆酸(IV)再在乙酸钠催化下在乙酸酐中进行环合反应，生成卡隆酸酐I。
2.按照权利要求1所述卡隆酸酐化合物的合成方法，其特征在于：反应式如下：
3.按照权利要求1或2所述卡隆酸酐化合物的合成方法，其特征在于：所述化合物II中的R1基团和Ⅲ中的R2基团可为相同或不同基团，其中R1、R2分别独立地为C1～C40烷基(优选C1～C10烷基)、苯基或取代苯基中的一种，取代苯基上的取代基为C1～C40烷基(优选C1～C10烷基)、C1～C40烷氧基(优选C1～C10烷基)、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I中的一种或二种以上)中的一种或二种以上，取代基个数为1-5个，优选1-2个。
4.按照权利要求1或2所述卡隆酸酐化合物的合成方法，其特征在于：3-甲基丁-2-烯酸酯(II)和硫叶立德(Ⅲ)的摩尔比为1-100：1，优选为5-10：1；
所述催化剂选自Cu(OAc)2·H2O、CuSO4·H2O、Cu(OAc)2、CuSO4、Cu(OTf)2、CuCl2、CuBr2、CuOAc、CuCl、CuBr、CuI、CuClO4、CuOTf·0.5C6H6、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4ClO4中的至少一种；所述铜盐和化合物Ⅲ的摩尔比为0.001-0.5：1，优选为0.01-0.1：1。
5.按照权利要求1或2所述卡隆酸酐化合物的合成方法，其特征在于：所述碱选自KOH和NaOH中的一种或二种；所述碱和化合物II的摩尔比为1-20：1，优选为3-6：1。
6.按照权利要求1或2所述的卡隆酸酐化合物的合成方法，其特征在于：中间体Ⅳ的合成过程反应介质为甲醇、乙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；其用量为每毫摩尔硫叶立德(Ⅲ)0.2-10毫升，优选为每毫摩尔硫叶立德(Ⅲ)0.5-5毫升。
7.按照权利要求1所述的卡隆酸酐化合物的合成方法，其特征在于：卡隆酸中间体(IV)环合制备卡隆酸酐(I)的过程以乙酸钠为催化剂，在乙酸酐溶剂中进行；
乙酸酐和卡隆酸中间体(IV)的质量比为0.5-5：1，优选为0.8-1.2：1，更优选为1：1；乙酸钠和卡隆酸中间体(IV)的质量比为0.01-0.2：1，优选为0.01-0.05：1，更优选为0.02：1。
8.按照权利要求1或7所述的卡隆酸酐化合物的合成方法，其特征在于：环合反应的反应温度110-200℃，优选为120-150℃，时间1-12h，优选为2-5h。
9.按照权利要求1所述的卡隆酸酐化合物的合成方法，其特征在于：所述环丙烷化反应以及水解反应的反应温度为30-180℃，优选为60-150℃，反应时间为1-48h，优选为5-36h。
10.根据权利要求1所述的卡隆酸酐化合物合成方法，其特征在于：该方法具体为：
将3-甲基丁-2-烯酸酯(II)和硫叶立德(Ⅲ)加入到容器中，再加入催化剂铜盐，然后升温到60-80℃，反应1-48h，优选为5-36h；监测反应完毕后，减压脱除未反应的3-甲基丁-2-烯酸酯(II)；加入溶剂和强碱，强碱为氢氧化钠和/或者氢氧化钾，升温到30-180℃，优选为60-150℃，反应1-12h，优选为2-5h；监测反应完毕后，减压蒸除溶剂后，冷却到室温，加水溶解残留物，每毫摩尔硫叶立德水量为1-20毫升，优选为1-10毫升；然后用质量浓度为95％-98％的浓硫酸调节PH值至1-2，析出固体卡隆酸IV，对其进行减压干燥；将干燥后的卡隆酸IV加入到乙酸酐中，然后再加入乙酸钠，110-200℃(优选为120-150℃)回流反应1-12h，优选为2-5h；常压除去挥发性组分(乙酸，或乙酸和乙酸酐)，然后减压蒸出粗产品卡隆酸酐I，最后用甲苯和石油醚(体积比1:10)重结晶得纯品。
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