JP4138322B2 - ５−イソキサゾリジノン類の新規製造法 - Google Patents
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品や農薬の原料等として広く用いられているβ−アミノ酸類やβ−ラクタム類の前駆体として有用な５−イソキサゾリジノン類の新規で且つ効率的な製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
５−イソキサゾリジノン類は、窒素原子と酸素原子及びカルボニル基を有する複素５員環である。これを還元すると１工程でβ−アミノ酸に変換でき、更にβ−ラクタムへも変換可能である。
β−アミノ酸は生物活性天然物や医薬品等に含まれる異常アミノ酸であり、極めて有用な化合物である。また、β−ラクタムは抗菌剤の基本要素として有用且つ重要である。それ故、５−イソキサゾリジノン類の効率的な製造法の開発は、これら有用化合物の効率的な製造に大きく貢献することが期待できる。
イソキサゾリジノンの合成法としては例えばTetrahedron 1984, 40, 4363に記載のヒドロキシルアミンをα、β―不飽和エステルにマイケル付加させた後に強塩基で処理することで閉環させる方法が知られている。本方法は２段階を要し、多置換イソキサゾリジノンの合成にはさらに１段階要する。また、マイケル反応の段階は室温で１２時間以上と長時間を要する。
またJ. C. S., Perkin Trans 1, 1984, 1241に記載のケテンとニトロンとの双極子環化付加反応による合成法が知れれているが、基質特異性が高く汎用性は低い。
またChem. Commun., 1998, 493に記載の酢酸エステルエノラートとニトロンとの双極子環化付加反応による合成法も知られているが、酢酸エステル以外のエノラートに関して報告が無く、特に多置換イソキサゾリジノンの合成に関しては汎用性に欠ける。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記した如き現状に鑑みなされたもので、短工程で立体選択性が高く、且つ収率の高い５−イソキサゾリジノン類の製造法を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、イノラートアニオンとニトロンとを反応させ、次いで、得られた生成物をプロトン源と反応させるか、又は求電子剤と反応させることを特徴とする、５−イソキサゾリジノン類の製造法に関する。
【０００５】
また、本発明は、イノラートアニオンとニトロンとを反応させ、得られた生成物を０℃乃至室温でｔ−ブタノールで処理することを特徴とする、５−イソキサゾリジノン類のアンチ体の製造法に関する。
【０００６】
即ち、本発明者らは、５−イソキサゾリジノン類の短工程で立体選択性が高く、且つ収率の高い製造法を求めて鋭意研究を重ねた結果、イノラートアニオンとニトロンとを反応させることで緩和な条件で速やかにイソキサゾリジノンエノラートが生成し、これをプロトン源と反応させるか、又は求電子剤と反応させれば容易に且つ収率良く所望の５−イソキサゾリジノン類が得られることを見出し本発明を完成するに到った。
イノラートアニオンは、本発明者らが先に開発し特許出願しているジブロモエステルを原料とする簡便法（特願２００１−３０８６４２号、Tetrahedron Lett.,2001,42,8357）により生成させ、これに例えば−７８℃〜０℃という緩和な条件でニトロンを加えることにより、１時間以内に反応は終結する。この反応を、最後に比較的高温、例えば０℃乃至室温でｔ−ブタノールで処理するとアンチ体が立体選択的に生成する。
本発明の製造法は、従来法に比べて操作が簡便であり、収率、立体選択性も高く、また原料の合成も容易で安定性にも優れている。従って、本発明の方法を利用することでβ−アミノ酸やβ−ラクタムのより効率的な製造法の開発が期待される。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の製造法において用いられるイノラートアニオンとしては、例えば下記一般式［１］で示される化合物が挙げられる。
【化４】
（式中、Ｒ３は、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良いアラルキル基、置換基を有していても良いシリル基、水素原子又はリチウム原子を表す。）
【０００８】
本発明の製造法において用いられるニトロンとしては、例えば下記一般式［２］で示される化合物が挙げられる。
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良いアラルキル基、置換基を有していても良いアルケニル基又はアルコキシカルボニル基を表す。また、Ｒ１とＲ２とが互いに結合して、隣接するＮ原子と一緒になって環を形成していても良く、更に、その環は縮合若しくは非縮合の多環を形成していても良い。）
【０００９】
本発明の製造法により得られる５−イソキサゾリジノン類としては、例えば下記一般式［３］で示される化合物が挙げられる。
【化６】
（式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は前記と同じ。Ｒ４は水素原子、置換基を有していても良いアルキル基又は置換基を有していても良いアラルキル基を表す。）
【００１０】
上記一般式［１］〜［３］のそれぞれにおいて、Ｒ１〜Ｒ４で表される、置換基を有していても良いアルキル基のアルキル基としては、例えば、炭素数が１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６の直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキル基が挙げられ、より具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
また、置換基を有していても良いアラルキル基のアラルキル基としては、例えば、炭素数７〜３０、好ましくは７〜２０、より好ましくは７〜１５の単環、多環又は縮合環式のアラルキル基が挙げられ、より具体的には、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。
これらアルキル基及びアラルキル基の置換基としては、本発明に係る反応の進行に支障を来さないものであればどのような置換基でも良いが、例えば、アルケニル基、アルキニル基、アルコシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。
なお、一般式［２］及び［３］において、Ｒ１で表される置換基を有するアルキル基の中には、例えば、１，３−ジオキサニル基、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサニル基等の如き環状アセタール基等も含まれる。
また、一般式［３］において、Ｒ４で表される置換基を有するアルキル基の置換基の中には、水酸基、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基等も含まれる。
【００１１】
上記一般式［１］〜［３］のそれぞれにおいて、Ｒ１〜Ｒ３で表される、置換基を有していても良いアリール基のアリール基としては、例えば、炭素数６〜３０、好ましくは６〜２０、より好ましくは６〜１４の単環、多環又は縮合環式の芳香族炭化水素基が挙げられ、より具体的には、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基、メチルナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、ビフェニル基等が挙げられる。
これらアリール基の置換基としては、本発明に係る反応の進行に支障を来さないものであればどのような置換基でも良いが、例えば、アルケニル基、アルキニル基、アルコシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。
【００１２】
一般式［１］及び［３］において、Ｒ３で表される置換基を有していてもよいシリル基の置換シリル基としては、シリル基の水素原子の１〜３個がアルキル基、アリール基等に置き換わったものが挙げられ、中でもトリ置換体が好ましく、より具体的には、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリフェニルシリル基等が挙げられる。
【００１３】
一般式［２］及び［３］において、Ｒ１及びＲ２で表される置換基を有していても良いアルケニル基のアルケニル基としては、例えば、前記した炭素数２以上のアルキル基に１個以上の二重結合などの不飽和基を有するものが挙げられ、より具体的には、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、２−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、２−ペンテニル基、２−ヘキセニル基等が挙げられる。
また、これらアリケニル基の置換基としては、本発明に係る反応の進行に支障を来さないものであればどのような置換基でも良いが、例えば、アルキニル基、アルコシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。
【００１４】
一般式［２］及び［３］において、Ｒ１及びＲ２で表されるアルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等が具体例として挙げられる。
【００１５】
一般式［２］において、Ｒ１とＲ２とが互いに結合して、隣接するＮ原子と一緒になって環を形成している場合の環の具体例としては、例えば下記の如きもの等が挙げられる。
【化７】
【００１６】
本発明の製造法において用いられるプロトン源としては、例えばメタノール、エタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類、例えばフェノール、２，６−ジメチルフェノール等のフェノール類、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、水、飽和重曹水、例えば塩酸のエタノール溶液若しくは水溶液等の鉱酸のアルコール溶液若しくは水溶液等が挙げられる。
【００１７】
本発明の製造法において用いられる求電子剤としては、例えばアルキル化剤やアルデヒド、ケトン、α、β―不飽和エステル等が挙げられる。
アルキル化剤としては、例えば、沃化メチル、沃化エチル、沃化プロピル、沃化ブチル、臭化ベンジル、臭化アリル等のハロゲン化アルキル等が挙げられる。
【００１８】
本発明の製造法において用いられるイノラートアニオンは、例えば 、本発明者らが開発した、Tetrahedron Lett.,2001,42,8357 に記載の方法、即ち、α，α−ジブロモエステルとリチウム金属とをナフタレン類又はビフェニル類の存在下に反応させる方法により容易に合成することが出来る。
しかしながら、本発明の製造法において用いられるイノラートアニオンは、上記方法により製造されたものに限定されるものではなく、例えばAngew. Chem. Int. Ed. Engle. 1975, 14, 765に記載の３，４−ジフェニルイソキサゾールをリチオ化したのち解裂させる方法、J. Org. Chem. 1978, 43, 376に記載のシリルケテンをリチオ化する方法、J. Am. Chem. Soc., 1980, 107, 321やJ. Org. Chem. 1992, 57, 7194に記載のα−ケトジアニオンの転位による方法、Tetrahedron, 1997, 53, 7843に記載のα−ケトジアニオンの転位による方法、J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 228に記載のイノールトシラートをメチルリチウムで処理する方法、Synlett, 1993, 233に記載のリチウムアセチリドをリチオｔ−ブチルパーオキシドで酸化する方法、J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 7634に記載のトリメチルシリルジアゾメタンをリチオ化した後に一酸化炭素を反応させる方法、或いはまた、同じく本発明者らが開発したα，α−ジブロモエステルを−78℃冷却下ｔ−ブチルリチウムで処理し、３時間後０℃に昇温することでイノラートアニオンを簡便に合成する方法（Tetrahedron 1998, 54, 2411）等、何れの方法で製造されたものであっても良い。
【００１９】
本発明の製造法において用いられるニトロンは、アルデヒドと置換ヒドロキシルアミンの脱水縮合、オキシムのハロゲン化アルキルなどによるＮ−アルキル化、ニトロソ化合物とジアゾアルカンとの反応による方法等、通常ニトロンの製造法として知られている何れの方法により製造されたものであっても、また、他の何れの方法で製造されたものであっても良い。
【００２０】
本発明の、５−イソキサゾリジノン類の製造法（一般式［３］において、Ｒ４が水素原子の場合）を反応スキームで示すと以下のようになる。
【化８】
【００２１】
イノラートアニオンとニトロンとの反応温度は、−７８℃から室温まで可能であるが、一般的には０℃前後が好ましい。上記スキーム中、中間体であるイソキサゾリジノンエノラートに対してアルコール類、フェノール類、カルボン酸類、水、飽和重曹水、鉱酸のアルコール溶液若しくは水溶液などのプロトン源を加えるとプロトン化されて２,３,４−三置換イソキサゾリジノンが得られる。このとき得られる化合物（syn-1,anti-1）の相対立体配置の比率はプロトン源の種類とその反応条件に依る。プロトン化の温度は、一般的には、収率の面から−７８℃が好ましいが、これ以上でも良く、例えば室温ぐらいでも良い。
例えば下記の式１に示す如く、Ｒ１がフェニル基、Ｒ２がベンジル基、Ｒ３がメチル基の場合は、表１に示すような結果となる。
【化９】
【００２２】
【表１】
【００２３】
表１から明らかなように、この場合はおおむねアンチ体が主生成物となっている。
【００２４】
次に、飽和重曹水をプロトン源として用いた場合の、種々のイノラートアニオン及びニトロンを用いた反応の結果を以下の表２に示す。なお、その他の反応条件は上記式１におけるそれと同じである。
【００２５】
【表２】
【００２６】
本反応で用いられるニトロンは環状のものでもよく（例えば、一般式［２］において、Ｒ１とＲ２とが互いに結合して、隣接するＮ原子と一緒になって環を形成している場合）、そのような場合の例を反応式で示すと以下のようになる。
【化１０】
【００２７】
また、以下のような光学活性なニトロンを用いるとラセミ化させることなく高立体選択的に生成物を得ることができる。
【化１１】
【００２８】
また、イノラートアニオンとニトロンとを−７８℃で反応させた後、プロトン源としてｔ−ブタノールを用い、処理温度を初め−７８℃、次いで、これを０℃に昇温すると、表３に示すように、ほぼアンチ体のイソキサゾリジノンのみを得ることができる。なお、このときの温度（プロトン源による処理温度）は、初めから０℃でもよく、また、室温でもよい。
【化１２】
【００２９】
【表３】
【００３０】
イノラートアニオンとニトロンとを反応させた後、プロトン源の代わりにアルキル化剤を加えることで４位のアルキル化が可能であり、４置換のイソキサゾリジノン類が合成できる。このときの反応条件は−７８℃から室温まで可能であるが、好ましくは−４０℃前後で１時間程度攪拌するのがよい。
【化１３】
【００３１】
なお、アルキル化剤の代わりにアルデヒドやケトン、α、β―不飽和エステルなどの求電子剤を用いれば、下式に示す如くそれぞれ対応するイソキサゾリジノン類を合成することができる。
【化１４】
【００３２】
これらの反応で得られた５−イソキサゾリジノン類は、これを接触還元することにより容易に対応するβ―アミノ酸へ導くことができる。即ち、例えばTetrahedron 1984, 40, 4363等に記載の方法に従い、パラジウム触媒等の金属触媒を用いてこれに水素添加することにより、例えば下式の如く、高収率で対応するβ―アミノ酸へ導くことができる。
【化１５】
即ち、上記一般式［３］において、Ｒ２がベンジル基等のアラルキル基の場合には、１級のβ−アミノ酸類が得られ、また、Ｒ２がアルキル基やアリール基等の場合には２級のβ−アミノ酸類が得られる。
【００３３】
これらのβ―アミノ酸は、例えば J. Org. Chem., 1984, 59, 7292~7298 等に記載の方法に従い、例えば下式の如く、容易にβ―ラクタムへ導くことができる。
【化１６】
【００３４】
【実施例】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
【００３５】
実施例１ ２−ベンジル−3−エチル−４−メチル−イソキサゾリジン−５−オンの合成
２,２−ジブロモプロピオン酸エチル（３２０ｍｇ）のＴＨＦ溶液6ｍLに−７８℃冷却下、ｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（３.６３ｍＬ，１.３２Ｍ）を加え、３時間攪拌した後、引き続き０℃で３０分間攪拌した。次いで、これに０℃にて、Ｎ−プロピリデンベンジルアミン−Ｎ−オキサイド（１６３ｍｇ）のＴＨＦ溶液を加え１時間攪拌した。この溶液を−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルアルコール（０．９５６ｍＬ）を加え、１０分後、徐々に０℃まで昇温して、３０分後、これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。反応後、反応液を酢酸エチルで抽出（３×２０ｍＬ）し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮して溶媒を留去し、得られた粗生成物をＮＭＲにて定量したところ、収率８５％（アンチ：シン＝８９：１１）であった。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：ヘキサン：ジエチルエーテル＝３：２）で精製して無色針状結晶の目的化合物０．１４９３ｇ（単離収率６８％）を得た。
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
１H-NMR (400MHz; CDCl３)δ: 0.91 (1.02H, t, J=7.6 Hz), 1.03 (1.98H, t, J=7.6 Hz), 1.23 (1.02H, d, J=7.2 Hz), 1.25 (1.98H, d, J=7.2 Hz), 1.52 (0.68H, m), 1.73 (1.32H, m), 2.74 (0.66H, dq, J=7.2, 12.0 Hz), 2.93 (1H, m), 3.22 (0.34H, q, J=7.2 Hz), 3.91 (0.66H, d, J=14.8 Hz), 4.08 (0.34H, d, J=14.0 Hz), 4.17 (0.34H, d, J=14.0 Hz), 4.24 (0.66H, d, J=14.8 Hz) and 7.33 (5H, m) ppm。１３C-NMR (100MHz; CDCl３)δ: 8.9 (q), 9.7 (q), 10.4 (q), 12.7 (q), 21.0 (t), 23.2 (t), 38.2 (d), 41.0 (d), 61.7 (t), 61.8 (t), 68.4 (d), 73.5 (d), 127.6 (d), 128.2 (d), 128.2 (d), 128.3 (d), 128.7 (d), 128.7 (d), 128.8 (d), 129.0 (d), 135.2 (s), 135.5 (s), 175.8 (s) and 177.7 (s) ppm。 IR (CHCl３): 1772, 1456, 1186, 876 and 699 cm−１。 EI-MS; m/z: 219 (M＋) and 91 (Bn＋,100%)。 HRMS (EI): Calcd for C１３H１７NO２ (M＋) 219.1259, Found: 219.1280。
【００３６】
実施例２ ２−ベンジル−４−メチル−3−フェニル−イソキサゾリジン−５−オンの合成
実施例１において、ニトロンとしてＮ−ベンジリデンベンジルアミン−Ｎ−オキサイドを用い、実施例１と同様にして標題の化合物を合成した。
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
１H-NMR (400MHz; CDCl３)δ: 1.19 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.98 (1H, dq, J=6.8, 13.2 Hz), 3.84 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.87 (1H, d, J=14.4 Hz), 4.15 (1H, d, J=14.4 Hz) and 7.29-7.48 (10H, m) ppm。 １３C-NMR (100MHz; CDCl３)δ: 11.2 (q), 46.0 (d), 60.9 (t), 77.8 (d), 127.6 (d), 127.7 (d), 128.3 (d), 128.3 (d), 129.0 (d), 129.1 (d), 135.3 (s), 135.6 (s) and 174.9 (s) ppm。 IR (CHCl３): 1777, 1496, 1456, 1179, 753 and 701 cm−１。 EI-MS; m/z: 267 (M＋) and 91 (Bn＋,100%)。 HRMS (EI): Calcd for C１７H１７NO２ (M＋) 267.1259, Found: 267.1252。
【００３７】
実施例３ ２−ベンジル−４−イソプロピル−3−フェニル−イソキサゾリジン−５−オンの合成
実施例１において、２,２−ジブロモプロピオン酸エチルの代わりに２,２−ジブロモイソ吉草酸エチルを用い、ニトロンとしてＮ−ベンジリデンベンジルアミン−Ｎ−オキサイドを用いて、実施例１と同様にして標題の化合物を合成した。
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
１H-NMR (400MHz; CDCl３) δ: 0.86 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.04 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.08 (1H, dqq, J=3.2, 6.8, 6.8 Hz), 3.01 (1H, dd, J=3.2, 12.4 Hz), 3.87 (1H, d, J=14.4 Hz), 4.11 (1H, d, J=14.4 Hz), 4.12 (1H, d, J=12.4 Hz) and 7.26-7.49 (10H, m) ppm。 １３C-NMR (100MHz; CDCl３) δ: 19.1 (q), 19.7 (q), 26.0 (d), 55.8 (d), 60.6 (t), 72.8 (d), 127.6 (d), 128.1 (d), 128.2 (d), 128.9 (d), 128.9 (d), 128.9 (d), 135.3 (s), 135.4 (s) and 173.3 (s) ppm。 IR (CHCl３): 1773, 1497, 1456, 1029 and 696 cm−１。 EI-MS; m/z: 295 (M＋) and 91 (Bn＋,100%)。 HRMS (EI): Calcd for C１９H２１NO２ (M＋) 295.1572, Found: 295.1587。
【００３８】
実施例４ ２−ベンジル−４−ブチル−3−フェニル−イソキサゾリジン−５−オンの合成
実施例１において、２,２−ジブロモプロピオン酸エチルの代わりに２,２−ジブロモヘキサン酸エチルを用い、ニトロンとしてＮ−ベンジリデンベンジルアミン−Ｎ−オキサイドを用いて、実施例１と同様にして標題の化合物を合成した。
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
１H-NMR (400MHz; CDCl３) δ: 0.79 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.13-1.38 (4H, m), 1.53-1.57 (1H, m), 1.65-1.75 (1H, m), 2.98 (1H, dt, J=6.0, 12.0 Hz), 3.84 (1H, d, J=14.4 Hz), 3.95 (1H, d, J=12.0 Hz), 4.12 (1H, d, J=14.4 Hz) and 7.27-7.49 (10H, m) ppm。 １３C-NMR (100MHz; CDCl３) δ: 13.8 (q), 22.6 (t), 26.6 (t), 28.5 (t), 50.3 (d), 60.7 (t), 76.0 (d), 127.6 (d), 127.9 (d), 127.9 (d), 128.2 (d), 128.3 (d), 128.9 (d), 128.9 (d), 129.0 (d), 135.3 (s), 135.8 (s) and 174.4 (s) ppm。 IR (CHCl３): 1779, 1496, 1456, 1171, 760 and 699 cm−１。 EI-MS; m/z: 309 (M＋) and 91 (Bn＋,100%)。 HRMS (EI): Calcd for C２０H２３NO２ (M＋) 309.1728, Found: 309.1700。
【００３９】
実施例５ ２−ベンジル−３，４−ジメチル−イソキサゾリジン−５−オンの合成
実施例１において、ニトロンとしてＮ−エチリデンベンジルアミン−Ｎ−オキサイドを用い、実施例１と同様にして標題の化合物を合成した。
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
１H-NMR (400MHz; CDCl３) δ: 1.22 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.31 (3H, d, J=6.2 Hz), 2.59 (1H, dq, J=7.2, 12.0 Hz), 2.95 (1H, dq, J=6.2, 12.0 Hz), 3.95 (1H, d, J=14.4 Hz), 4.23 (1H, d, J=14.4 Hz) and 7.27-7.39 (5H, m) ppm。 １３C-NMR (100MHz; CDCl３) δ: 11.4 (q), 16.0 (q), 44.0 (d), 61.2 (t), 68.9 (d), 127.7 (d), 128.3 (d), 128.3 (d), 128.9 (d), 128.9 (d), 135.4 (s) and 175.6 (s) ppm。 IR (CHCl３): 1770, 1455, 1178, 860 and 699 cm−１。 EI-MS; m/z: 205 (M＋) and 91 (Bn＋,100%)。 HRMS (EI): Calcd for C１２H１５NO２ (M＋) 205.1103, Found: 205.1073。
【００４０】
実施例６ ２−ベンジル−４−ブチル−3−メチル−イソキサゾリジン−５−オンの合成
実施例１において、２,２−ジブロモプロピオン酸エチルの代わりに２,２−ジブロモヘキサン酸エチルを用い、ニトロンとしてＮ−エチリデンベンジルアミン−Ｎ−オキサイドを用いて、実施例１と同様にして標題の化合物を合成した。
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
１H-NMR (400MHz; CDCl３) δ: 0.92 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.31 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.33-1.40 (2H, m), 1.48-1.59 (3H, m), 1.71-1.77 (1H, m), 2.55 (1H, dt, J=5.6, 12.0 Hz), 3.07 (1H, dq, J=6.0, 12.0 Hz), 3.94 (1H, d, J=14.4 Hz), 4.22 (1H, d, J=14.4 Hz) and 7.28-7.38 (5H, m) ppm。 １３C-NMR (100MHz; CDCl３) δ: 13.9 (q), 20.8 (q), 22.8 (t), 26.9 (t), 28.7 (t), 48.7 (d), 61.5 (t), 67.3 (d), 127.8 (d), 128.4 (d), 128.4 (d), 129.0 (d), 129.0 (d), 135.4 (s) and 174.3 (s) ppm。 IR (CHCl３): 1769, 1455, 1178, 740 and 698 cm−１。 EI-MS; m/z: 247 (M＋) and 91 (Bn＋,100%)。 HRMS (EI): Calcd for C１５H２１NO２ (M＋) 247.1572, Found: 247.1591。
【００４１】
実施例７ ２−ベンジル−４−ブチル−3−エチル−イソキサゾリジン−５−オンの合成
実施例１において、２,２−ジブロモプロピオン酸エチルの代わりに２,２−ジブロモヘキサン酸エチルを用い、実施例１と同様にして標題の化合物を合成した。
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
１H-NMR (400MHz; CDCl３) δ: 0.91 (1.6H, t, J=7.2 Hz), 0.92 (2.2H, t, J=7.2 Hz), 1.03 (2.2H, t, J=7.6 Hz), 1.29-1.40 (2H, m), 1.45-1.64 (4H, m), 1.68-1.76 (4H, m), 2.72 (0.73H, dt, J=5.6, 11.2 Hz), 2.83 (0.27H, q, J=7.6 Hz), 3.09 (0.73H, dt, J=4.8, 11.2 Hz), 3.25 (0.27H, q, J=7.6 Hz), 3.94 (0.73H, d, J=14.4 Hz), 4.15 (0.54H, s), 4.23 (0.73H, d, J=14.4 Hz) and 7.29-7.38 (5H, m) ppm。 １３C-NMR (100MHz; CDCl３) δ: 8.9 (q), 10.6 (q), 12.8 (q), 13.9 (q), 21.0 (t), 22.8 (t), 23.0 (t), 23.9 (t), 24.4 (t), 27.7 (t), 28.7 (t), 29.4 (t), 42.9 (d), 45.3 (d), 61.8 (t), 62.1 (t), 67.0 (d), 70.6 (d), 127.7 (d), 127.9 (d), 128.3 (d), 128.3 (d), 128.4 (d), 128.4 (d), 128.9 (d), 128.9 (d), 129.1 (d), 129.1 (d), 135.3 (s), 135.5 (s), 175.7 (s) and 177.8 (s) ppm。 IR (CHCl３): 1771, 1455, 1177, 739 and 698 cm−１。 EI-MS; m/z: 261 (M＋) and 91 (Bn＋,100%)。 HRMS (EI): Calcd for C１６H２３NO２ (M＋) 261.1728, Found: 261.1725。
【００４２】
実施例８ ２−ベンジル−４−メチル−３−プロピル−イソキサゾリジン−５−オンの合成
実施例１において、ニトロンとしてＮ−ブチリデンベンジルアミン−Ｎ−オキサイドを用い、実施例１と同様にして標題の化合物を合成した。
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
１H-NMR (400MHz; CDCl３) δ: 0.86 (1.35H, t, J=7.2 Hz), 0.95 (1.65H, t, J=7.2 Hz), 1.21 (1.35H, d, J=7.6 Hz), 1.24 (1.65H, d, J=7.2 Hz), 1.39-1.49 (2.9H, m), 1.62-1.66 (1.1H, m), 2.72 (0.55H, dq, J=7.2, 11.6 Hz), 2.89-2.98 (1H, m), 3.30 (0.45H, q, J=7.2 Hz), 3.90 (0.55H, d, J=14.4 Hz), 4.09 (0.9H, abq, J=14.0 Hz), 4.23 (0.55H, d, J=14.4 Hz) and 7.27-7.37 (5H, m) ppm。 １３C-NMR (100MHz; CDCl３) δ: 9.8 (q), 12.7 (q), 13.9 (q), 14.4 (q), 18.1 (t), 19.1 (t), 29.9 (t), 33.0 (t), 38.1 (d), 41.8 (d), 61.5 (t), 61.8 (t), 66.5 (d), 72.5 (d), 127.4 (d), 127.5 (d), 128.1 (d), 128.1 (d), 128.2 (d), 128.2 (d), 128.7 (d), 128.7 (d), 128.9 (d), 128.9 (d), 135.1 (s), 135.5 (s), 175.7 (s) and 177.7 (s) ppm。 IR (CHCl３): 1769, 1455, 1181, 883 and 698 cm−１。 EI-MS; m/z: 233 (M＋) and 91 (Bn＋,100%)。 HRMS (EI): Calcd for C１４H１９NO２ (M＋) 233.1416, Found: 233.1430。
【００４３】
実施例９ ２−ベンジル−４−ブチル−3−プロピル−イソキサゾリジン−５−オンの合成
実施例１において、２,２−ジブロモプロピオン酸エチルの代わりに２,２−ジブロモヘキサン酸エチルを用い、ニトロンとしてＮ−ブチリデンベンジルアミン−Ｎ−オキサイドを用いて、実施例１と同様にして標題の化合物を合成した。
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
１H-NMR (400MHz; CDCl３) δ: 0.85 (0.81H, t, J=7.2 Hz), 0.92 (3H, t, J=6.8 Hz), 0.95 (2.19H, t, J=7.2 Hz), 1.31-1.65 (10H, m), 2.69 (0.73H, dt, J=5.6, 11.2 Hz), 2.84 (0.27H, q, J=7.2 Hz), 3.12 (0.73H, dt, J=4.8, 11.2 Hz), 3.34 (0.27H, q, J=7.2 Hz), 4.09 (1.46H, abq, J=14.0 Hz), 4.14 (0.54H, s) and 7.27-7.38 (5H, m) ppm。 １３C-NMR (100MHz; CDCl３) δ: 13.8 (q), 13.8 (q), 14.3 (q), 14.3 (q), 18.1 (t), 19.1 (t), 22.5 (t), 22.7 (t), 24.4 (t), 27.7 (t), 28.6 (t), 29.3 (t), 29.7 (t), 33.5 (t), 42.4 (d), 46.2 (d), 61.6 (t), 62.2 (t), 65.6 (d), 69.6 (d), 127.6 (d), 127.8 (d), 128.3 (d), 128.3 (d), 128.3 (d), 128.3 (d), 128.9 (d), 128.9 (d), 129.1 (d), 129.1 (d), 135.2 (s), 135.5 (s), 175.7 (s) and 177.4 (s) ppm。 IR (CHCl３): 1770, 1455, 1178, 888, 737 and 698 cm−１。 EI-MS; m/z: 275 (M＋) and 91 (Bn＋,100%)。 HRMS (EI): Calcd for C１７H２５NO２ (M＋) 275.1885, Found: 275.1851。
【００４４】
実施例１０ ２−ベンジル−３−イソプロピル−４−メチル−イソキサゾリジン−５−オンの合成
実施例１において、ニトロンとしてＮ−イソブチリデンベンジルアミン−Ｎ−オキサイドを用い、実施例１と同様にして標題の化合物を合成した。
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
１H-NMR (400MHz; CDCl３) δ: 1.04 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.06 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.29 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.95-2.04 (1H, m), 2.77-2.85 (1H, m), 2.92 (1H, dd, J=3.2, 3.6 Hz), 4.10 (2H, abq, J=14.0 Hz) and 7.28-7.37 (5H, m) ppm。 １３C-NMR (100MHz; CDCl３) δ: 9.8 (q), 17.0 (q), 20.4 (q), 27.8 (d), 35.8 (d), 63.0 (t), 68.7 (d), 127.8 (d), 128.3 (d), 128.3 (d), 129.4 (d), 129.4 (d), 135.0 (s) and 179.1 (s) ppm。 IR (CHCl３): 1769, 1455, 1178, 847 and 699 cm−１。 EI-MS; m/z: 233 (M＋) and 91 (Bn＋,100%)。 HRMS (EI): Calcd for C１４H１９NO２ (M＋) 233.1416, Found: 233.1395。
【００４５】
実施例１１ ２−ベンジル−４−ブチル−3−イソプロピル−イソキサゾリジン−５−オンの合成
実施例１において、２,２−ジブロモプロピオン酸エチルの代わりに２,２−ジブロモヘキサン酸エチルを用い、ニトロンとしてＮ−イソブチリデンベンジルアミン−Ｎ−オキサイドを用いて、実施例１と同様にして標題の化合物を合成した。
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
１H-NMR (400MHz; CDCl３) δ: 0.78 (1.98H, d, J=6.8 Hz), 0.87-0.94 (5.04H, m), 0.99 (1.98H, d, J=6.8 Hz), 1.29-1.86 (7H, m), 2.69 (0.34H, dt, J=6.0, 8.0 Hz), 2.83 (0.66H, dt, J=5.6, 8.8 Hz), 3.04 (0.34H, dd, J=4.4, 8.0 Hz), 3.31 (0.66H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 4.13 (0.68H, abq, J=14.0 Hz), 4.18 (1.32H, abq, J=12.8 Hz) and 7.29-7.38 (5H, m) ppm。 １３C-NMR (100MHz; CDCl３) δ: 13.7 (q), 13.7 (q), 16.6 (q), 18.0 (q), 18.4 (q), 20.4 (q), 22.5 (t), 22.5 (t), 24.6 (t), 27.4 (d), 28.6 (t), 29.9 (t), 30.3 (t), 30.6 (d), 40.3 (d), 43.5 (d), 62.7 (t), 63.7 (t), 67.6 (d), 72.8 (d), 127.6 (d), 127.8 (d), 128.2 (d), 128.2 (d), 128.3 (d), 128.3 (d), 129.0 (d), 129.0 (d), 129.3 (d), 129.3 (d), 135.0 (s), 135.3 (s), 176.9 (s) and 178.7 (s) ppm。 IR (CHCl３): 1769, 1455, 1172, 844 and 697 cm−１。 EI-MS; m/z: 275 (M＋) and 91 (Bn＋,100%)。 HRMS (EI): Calcd for C１７H２５NO２ (M＋) 275.1885, Found: 275.1924。
【００４６】
実施例１２ ２−ベンジル−３−(ｔ−ブチル)−４−メチル−イソキサゾリジン−５−オンの合成
実施例１において、ニトロンとしてＮ−ネオペンチリデンベンジルアミン−Ｎ−オキサイドを用い、実施例１と同様にして標題の化合物を合成した。
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
anti-体) １H-NMR (400MHz; CDCl３) δ: 0.90 (9H, s), 1.21 (3H, d, J=7.6 Hz), 2.69 (1H, dq, J=5.2, 7.6 Hz), 2.83 (1H, d, J=5.2 Hz), 4.17 (2H, abq, J=13.6 Hz) and 7.28-7.36 (5H, m) ppm。 １３C-NMR (100MHz; CDCl３) δ: 18.4 (q), 25.6 (q), 34.7 (s), 37.7 (d), 66.2 (t), 77.8 (d), 127.8 (d), 128.3 (d), 128.3 (d), 129.6 (d), 129.6 (d), 134.9 (s) and 178.9 (s) ppm。syn-体) １H-NMR (400MHz; CDCl３) δ: 0.92 (9H, s), 1.38 (3H, d, J=7.2 Hz), 3.11 (1H, d, J=9.2 Hz), 3.18 (1H, dq, J=7.2 9.2 Hz), 4.16 (2H, abq, J=12.8 Hz) and 7.28-7.38 (5H, m) ppm。 １３C-NMR (100MHz; CDCl３) δ: 12.3 (q), 27.1 (q), 35.3 (s), 36.1 (d), 63.0 (t), 72.2 (d), 127.8 (d), 128.3 (d), 128.3 (d), 129.4 (d), 129.4 (d), 135.0 (s) and 179.2 (s) ppm。Mix) IR (CHCl３): 1775, 1455, 1181, 853 and 700 cm−１. EI-MS; m/z: 247 (M＋) and 91 (Bn＋,100%)。HRMS (EI): Calcd for C１５H２１NO２ (M＋) 247.1572, Found: 247.1572。
【００４７】
実施例１３ ２−ベンジル−４−メチル−５-オキソ−イソキサゾリジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成
実施例１において、ニトロンとして下式
【化１７】
で示される化合物を用い、実施例１と同様にして標題の化合物を合成した。
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
１H-NMR (400MHz; CDCl３) δ: 1.27 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.32 (3H, d, J=7.2 Hz), 3.26 (1H, dq, J=7.2, 12.0 Hz), 3.60 (1H, d, J=12.0 Hz), 4.18 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.27 (2H, abq, J=14.0 Hz) and 7.23-7.39 (5H, m) ppm。 １３C-NMR (100MHz; CDCl３) δ: 12.7 (q), 14.2 (q), 41.1 (d), 62.1 (t), 63.1 (t), 73.2 (d), 128.0 (d), 128.4 (d), 128.4 (d), 129.3 (d), 129.3 (d), 133.7 (s), 167.0 (s) and 173.6 (s) ppm。 IR (CHCl３): 1775, 1731, 1455, 1378, 1195, 1105, 886, 754 and 700 cm−１。 EI-MS; m/z: 263 (M＋) and 91 (Bn＋,100%)。HRMS (EI): Calcd for C１４H１７NO４ (M＋) 263.1158, Found: 263.1176。
【００４８】
実施例１４ ２−ベンジル−４−ブチル−５-オキソ−イソキサゾリジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成
実施例１において、２,２−ジブロモプロピオン酸エチルの代わりに２,２−ジブロモヘキサン酸エチルを用い、ニトロンとして実施例１３と同じ化合物を用いて、実施例１と同様にして標題の化合物を合成した。
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
１H-NMR (400MHz; CDCl３) δ: 0.88 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.25-1.85 (6H, m), 3.28 (1H, dt, J=6.4, 7.2 Hz), 3.68 (1H, d, J=7.2 Hz), 4.15 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.26 (2H, abq, J=13.6 Hz) and 7.29-7.38 (5H, m) ppm。 １３C-NMR (100MHz; CDCl３) δ: 13.7 (q), 14.0 (q), 22.4 (t), 27.6 (t), 28.4 (t), 45.7 (d), 62.1 (t), 63.1 (t), 71.7 (d), 128.1 (d), 128.3 (d), 128.3 (d), 129.6 (d), 129.6 (d), 133.6 (s), 167.6 (s) and 173.5 (s) ppm。IR (CHCl３): 1775, 1747, 1496, 1455, 1186, 1029, 751 and 699 cm−１。 EI-MS; m/z: 305 (M＋) and 91 (Bn＋,100%)。HRMS (EI): Calcd for C１７H２３NO４ (M＋) 305.1627, Found: 305.1619。
【００４９】
実施例１５ １−メチル−１,５,６,１０ｂ−テトラヒドロ−イソキサゾロ[３,２-ａ]イソキノリン−２−オンの合成
実施例１において、ニトロンとして下式
【化１８】
で示される化合物を用い、実施例１と同様にして標題の化合物を合成した。
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
１H-NMR (400MHz; CDCl３) δ: 1.53 (3H, d, J=7.2 Hz), 2.88-3.10 (3H, m), 3.33-3.40 (1H, m), 3.53-3.59 (1H, m), 4.65 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.10-7.13 (1H, m), 7.16-7.20 (1H, m) and 7.22-7.28 (2H, m) ppm。 １３C-NMR (100MHz; CDCl３) δ: 14.1 (q), 27.2 (t), 41.7 (d), 50.2 (t), 67.6 (d), 126.5 (d), 126.6 (d), 127.5 (d), 128.5 (d), 132.4 (s), 132.7 (s) and 178.6 (s) ppm。 IR (CHCl３): 1626, 1561, 1455, 1388, 1012 and 754 cm−１。 EI-MS; m/z: 203 (M＋) and 147 (C９H９NO＋,100%)。 HRMS (EI): Calcd for C１２H１３NO２ (M＋) 203.0946, Found: 203.0943。
【００５０】
実施例１６ １−ブチル−１,５,６,１０ｂ−テトラヒドロ−イソキサゾロ[３,２-ａ]イソキノリン−２−オンの合成
実施例１において、２,２−ジブロモプロピオン酸エチルの代わりに２,２−ジブロモヘキサン酸エチルを用い、ニトロンとして実施例１５と同じ化合物を用いて、実施例１と同様にして標題の化合物を合成した。
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
１H-NMR (400MHz; CDCl３) δ: 0.96 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.42-1.49 (2H, m), 1.62-1.69 (2H, m), 1.93-2.03 (2H, m), 2.78 (1H, dt, J=4.8, 16.4 Hz), 2.86 (1H, q, J=6.4 Hz), 3.10 (1H, ddd, J=4.4, 4.8, 16.4 Hz), 3.34 (1H, ddd, J=4.4, 4.8, 13.2 Hz), 4.75 (1H, d, J=6.4 Hz), 7.04 (1H, m), 7.13 (1H, m) and 7.18-7.27 (2H, m) ppm。 １３C-NMR (100MHz; CDCl３) δ: 13.9 (q), 22.5 (t), 24.2 (t), 28.6 (t), 29.1 (t), 49.7 (t), 49.9 (d), 65.0 (d), 126.4 (d), 127.0 (d), 127.2 (d), 128.6 (d), 132.9 (s), 133.1 (s) and 177.2 (s) ppm。 IR (CHCl３): 1779, 1493, 1455, 1172, 1118 and 749 cm−１。 EI-MS; m/z: 245 (M＋) and 147 (C９H９NO＋,100%)。 HRMS (EI): Calcd for C１５H１９NO２ (M＋) 245.1416, Found: 245.1409。
【００５１】
実施例１７ ２−ベンジル−３−(２,２−ジメチル−[１,３］ジオキソラン−４−イル)−４−メチル−イソキサゾリジン−５−オンの合成
実施例１において、ニトロンとして下式
【化１９】
で示される化合物を用い、実施例１と同様にして標題の化合物を合成した。
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
１H-NMR (400MHz; CDCl３) δ: 1.24 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.37 (3H, s), 1.45 (3H, s), 2.78 (1H, dq, J=7.2, 11.2 Hz), 3.18 (1H, dd, J=7.2, 11.2 Hz), 3.80 (1H, t, J=7.6 Hz), 4.07 (1H, m), 4.24 (1H, dd, J=7.6, 13.6 Hz), 4.32 (2H, abq, J=14.4 Hz) and 7.28-7.39 (5H, m) ppm。 １３C-NMR (100MHz; CDCl３) δ: 13.9 (q), 25.3 (q), 26.4 (q), 39.4 (d), 63.3 (t), 65.9 (d), 109.7 (s), 127.8 (d), 128.3 (d), 128.3 (d), 129.3 (d), 129.3 (d), 135.2 (s) and 175.0 (s) ppm。 IR (CHCl３): 1774, 1455, 1383, 1190, 1073, 909 and 718 cm−１. EI-MS; m/z: 276 (M＋) and 91 (Bn＋,100%)。
【００５２】
実施例１８ ２−ベンジル−４，４−ジメチル−３−フェニルイソキサゾリジノンの合成
２,２−ジブロモプロピオン酸エチル（３２０ｍｇ）のＴＨＦ溶液６ｍＬに−７８℃冷却下、ｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（３.６３ｍＬ，１.３２Ｍ）を加え、３時間攪拌した後、引き続き０℃で３０分間攪拌した。次いで、これに０℃にて、Ｎ−ベンジリデンベンジルアミン−Ｎ−オキサイド（１９１ｍｇ）のＴＨＦ溶液を加え１時間攪拌した。この溶液を−４０℃に冷却し、ヨウ化メチル（０.３１１３ｍＬ）を加え、３０分後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。反応後、反応液を酢酸エチルで抽出（３×２０ｍＬ）し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮して溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して無色針状結晶の目的化合物０．１７１３ｇ（収率６１％）を得た。
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
１H-NMR (400MHz; CDCl３) δ: 1.01 (3H, s), 1.24 (3H, s), 4.02 (1H, s), 4.04 (2H, abq, J=14.8 Hz) and 7.29-7.40 (10H, m) ppm。 IR (CHCl３): 1770, 1497, 1274, 1140, 899 and 701 cm−１。 EI-MS; m/z: 281 (M＋) and 91 (Bn＋,100%)。
【００５３】
参考例１ イソキサゾリジノン類からβ−アミノ酸類への変換
ジムロートを備え付けた５０ｍＬのナス型フラスコに、１０％−パラジウムカーボン（約２０ｍｇ）を加え、これに１０％−水−ジオキサン混合溶媒（２０ｍＬ）を注入し、次いでイソキサゾリジノン類（０.５ｍｍｏｌ）を加えた。常圧下、反応系内に水素ガスを導入しながら、４０℃にて１６時間加熱攪拌した。反応終了後、セライトを用いて反応液を減圧濾過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて減圧濃縮し、溶媒を留去した後、残渣を減圧乾燥した。かくして得られた粗生成物を再結晶により精製し、所望の白色粉末状のβ−アミノ酸を得た。
【００５４】
参考例２ β−アミノ酸類からβ−ラクタム類への変換
β−アミノ酸類（１.０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）に、２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイド（１.１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２.３ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応終了後、反応液を減圧濃縮して溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィーにより単離精製して、所望のβ−ラクタム類を得た。
【００５５】
【発明の効果】
本発明は、医薬品や農薬の原料等として広く用いられているβ−アミノ酸類やβ−ラクタム類の前駆体として有用な５−イソキサゾリジノン類の新規で且つ効率的な製造法を提供するものであり、本発明の製造法の利点を挙げると以下のようになる。
（１）短工程で収率良く５−イソキサゾリジノン類を製造することが出来る。（２）立体選択性が高く、プロトン源とその処理温度を適宜選択することによりほぼアンチ体のイソキサゾリジノンのみを得ることができる。
（３）光学活性なニトロンを用いるとラセミ化させることなく高立体選択的に生成物を得ることができる。
（４） イノラートアニオンとニトロンとを反応させた後、プロトン源の代わりにアルキル化剤で処理することにより、４位のアルキル化が可能であり、また、アルキル化剤の代わりにアルデヒドやケトン、α、β―不飽和エステルなどの求電子剤を用いれば、それぞれ対応するイソキサゾリジノン類を合成することができ、種々の４置換のイソキサゾリジノン類が容易に合成できる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品や農薬の原料等として広く用いられているβ−アミノ酸類やβ−ラクタム類の前駆体として有用な５−イソキサゾリジノン類の新規で且つ効率的な製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
５−イソキサゾリジノン類は、窒素原子と酸素原子及びカルボニル基を有する複素５員環である。これを還元すると１工程でβ−アミノ酸に変換でき、更にβ−ラクタムへも変換可能である。
β−アミノ酸は生物活性天然物や医薬品等に含まれる異常アミノ酸であり、極めて有用な化合物である。また、β−ラクタムは抗菌剤の基本要素として有用且つ重要である。それ故、５−イソキサゾリジノン類の効率的な製造法の開発は、これら有用化合物の効率的な製造に大きく貢献することが期待できる。
イソキサゾリジノンの合成法としては例えばTetrahedron 1984, 40, 4363に記載のヒドロキシルアミンをα、β―不飽和エステルにマイケル付加させた後に強塩基で処理することで閉環させる方法が知られている。本方法は２段階を要し、多置換イソキサゾリジノンの合成にはさらに１段階要する。また、マイケル反応の段階は室温で１２時間以上と長時間を要する。
またJ. C. S., Perkin Trans 1, 1984, 1241に記載のケテンとニトロンとの双極子環化付加反応による合成法が知れれているが、基質特異性が高く汎用性は低い。
またChem. Commun., 1998, 493に記載の酢酸エステルエノラートとニトロンとの双極子環化付加反応による合成法も知られているが、酢酸エステル以外のエノラートに関して報告が無く、特に多置換イソキサゾリジノンの合成に関しては汎用性に欠ける。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記した如き現状に鑑みなされたもので、短工程で立体選択性が高く、且つ収率の高い５−イソキサゾリジノン類の製造法を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、イノラートアニオンとニトロンとを反応させ、次いで、得られた生成物をプロトン源と反応させるか、又は求電子剤と反応させることを特徴とする、５−イソキサゾリジノン類の製造法に関する。
【０００５】
また、本発明は、イノラートアニオンとニトロンとを反応させ、得られた生成物を０℃乃至室温でｔ−ブタノールで処理することを特徴とする、５−イソキサゾリジノン類のアンチ体の製造法に関する。
【０００６】
即ち、本発明者らは、５−イソキサゾリジノン類の短工程で立体選択性が高く、且つ収率の高い製造法を求めて鋭意研究を重ねた結果、イノラートアニオンとニトロンとを反応させることで緩和な条件で速やかにイソキサゾリジノンエノラートが生成し、これをプロトン源と反応させるか、又は求電子剤と反応させれば容易に且つ収率良く所望の５−イソキサゾリジノン類が得られることを見出し本発明を完成するに到った。
イノラートアニオンは、本発明者らが先に開発し特許出願しているジブロモエステルを原料とする簡便法（特願２００１−３０８６４２号、Tetrahedron Lett.,2001,42,8357）により生成させ、これに例えば−７８℃〜０℃という緩和な条件でニトロンを加えることにより、１時間以内に反応は終結する。この反応を、最後に比較的高温、例えば０℃乃至室温でｔ−ブタノールで処理するとアンチ体が立体選択的に生成する。
本発明の製造法は、従来法に比べて操作が簡便であり、収率、立体選択性も高く、また原料の合成も容易で安定性にも優れている。従って、本発明の方法を利用することでβ−アミノ酸やβ−ラクタムのより効率的な製造法の開発が期待される。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の製造法において用いられるイノラートアニオンとしては、例えば下記一般式［１］で示される化合物が挙げられる。
【化４】
【０００８】
本発明の製造法において用いられるニトロンとしては、例えば下記一般式［２］で示される化合物が挙げられる。
【化５】
【０００９】
本発明の製造法により得られる５−イソキサゾリジノン類としては、例えば下記一般式［３］で示される化合物が挙げられる。
【化６】
【００１０】
上記一般式［１］〜［３］のそれぞれにおいて、Ｒ１〜Ｒ４で表される、置換基を有していても良いアルキル基のアルキル基としては、例えば、炭素数が１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６の直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキル基が挙げられ、より具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
また、置換基を有していても良いアラルキル基のアラルキル基としては、例えば、炭素数７〜３０、好ましくは７〜２０、より好ましくは７〜１５の単環、多環又は縮合環式のアラルキル基が挙げられ、より具体的には、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。
これらアルキル基及びアラルキル基の置換基としては、本発明に係る反応の進行に支障を来さないものであればどのような置換基でも良いが、例えば、アルケニル基、アルキニル基、アルコシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。
なお、一般式［２］及び［３］において、Ｒ１で表される置換基を有するアルキル基の中には、例えば、１，３−ジオキサニル基、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサニル基等の如き環状アセタール基等も含まれる。
また、一般式［３］において、Ｒ４で表される置換基を有するアルキル基の置換基の中には、水酸基、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基等も含まれる。
【００１１】
上記一般式［１］〜［３］のそれぞれにおいて、Ｒ１〜Ｒ３で表される、置換基を有していても良いアリール基のアリール基としては、例えば、炭素数６〜３０、好ましくは６〜２０、より好ましくは６〜１４の単環、多環又は縮合環式の芳香族炭化水素基が挙げられ、より具体的には、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基、メチルナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、ビフェニル基等が挙げられる。
これらアリール基の置換基としては、本発明に係る反応の進行に支障を来さないものであればどのような置換基でも良いが、例えば、アルケニル基、アルキニル基、アルコシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。
【００１２】
一般式［１］及び［３］において、Ｒ３で表される置換基を有していてもよいシリル基の置換シリル基としては、シリル基の水素原子の１〜３個がアルキル基、アリール基等に置き換わったものが挙げられ、中でもトリ置換体が好ましく、より具体的には、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリフェニルシリル基等が挙げられる。
【００１３】
一般式［２］及び［３］において、Ｒ１及びＲ２で表される置換基を有していても良いアルケニル基のアルケニル基としては、例えば、前記した炭素数２以上のアルキル基に１個以上の二重結合などの不飽和基を有するものが挙げられ、より具体的には、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、２−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、２−ペンテニル基、２−ヘキセニル基等が挙げられる。
また、これらアリケニル基の置換基としては、本発明に係る反応の進行に支障を来さないものであればどのような置換基でも良いが、例えば、アルキニル基、アルコシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。
【００１４】
一般式［２］及び［３］において、Ｒ１及びＲ２で表されるアルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等が具体例として挙げられる。
【００１５】
一般式［２］において、Ｒ１とＲ２とが互いに結合して、隣接するＮ原子と一緒になって環を形成している場合の環の具体例としては、例えば下記の如きもの等が挙げられる。
【化７】
本発明の製造法において用いられるプロトン源としては、例えばメタノール、エタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類、例えばフェノール、２，６−ジメチルフェノール等のフェノール類、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、水、飽和重曹水、例えば塩酸のエタノール溶液若しくは水溶液等の鉱酸のアルコール溶液若しくは水溶液等が挙げられる。
【００１７】
本発明の製造法において用いられる求電子剤としては、例えばアルキル化剤やアルデヒド、ケトン、α、β―不飽和エステル等が挙げられる。
アルキル化剤としては、例えば、沃化メチル、沃化エチル、沃化プロピル、沃化ブチル、臭化ベンジル、臭化アリル等のハロゲン化アルキル等が挙げられる。
【００１８】
本発明の製造法において用いられるイノラートアニオンは、例えば 、本発明者らが開発した、Tetrahedron Lett.,2001,42,8357 に記載の方法、即ち、α，α−ジブロモエステルとリチウム金属とをナフタレン類又はビフェニル類の存在下に反応させる方法により容易に合成することが出来る。
しかしながら、本発明の製造法において用いられるイノラートアニオンは、上記方法により製造されたものに限定されるものではなく、例えばAngew. Chem. Int. Ed. Engle. 1975, 14, 765に記載の３，４−ジフェニルイソキサゾールをリチオ化したのち解裂させる方法、J. Org. Chem. 1978, 43, 376に記載のシリルケテンをリチオ化する方法、J. Am. Chem. Soc., 1980, 107, 321やJ. Org. Chem. 1992, 57, 7194に記載のα−ケトジアニオンの転位による方法、Tetrahedron, 1997, 53, 7843に記載のα−ケトジアニオンの転位による方法、J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 228に記載のイノールトシラートをメチルリチウムで処理する方法、Synlett, 1993, 233に記載のリチウムアセチリドをリチオｔ−ブチルパーオキシドで酸化する方法、J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 7634に記載のトリメチルシリルジアゾメタンをリチオ化した後に一酸化炭素を反応させる方法、或いはまた、同じく本発明者らが開発したα，α−ジブロモエステルを−78℃冷却下ｔ−ブチルリチウムで処理し、３時間後０℃に昇温することでイノラートアニオンを簡便に合成する方法（Tetrahedron 1998, 54, 2411）等、何れの方法で製造されたものであっても良い。
【００１９】
本発明の製造法において用いられるニトロンは、アルデヒドと置換ヒドロキシルアミンの脱水縮合、オキシムのハロゲン化アルキルなどによるＮ−アルキル化、ニトロソ化合物とジアゾアルカンとの反応による方法等、通常ニトロンの製造法として知られている何れの方法により製造されたものであっても、また、他の何れの方法で製造されたものであっても良い。
【００２０】
本発明の、５−イソキサゾリジノン類の製造法（一般式［３］において、Ｒ４が水素原子の場合）を反応スキームで示すと以下のようになる。
【化８】
イノラートアニオンとニトロンとの反応温度は、−７８℃から室温まで可能であるが、一般的には０℃前後が好ましい。上記スキーム中、中間体であるイソキサゾリジノンエノラートに対してアルコール類、フェノール類、カルボン酸類、水、飽和重曹水、鉱酸のアルコール溶液若しくは水溶液などのプロトン源を加えるとプロトン化されて２,３,４−三置換イソキサゾリジノンが得られる。このとき得られる化合物（syn-1,anti-1）の相対立体配置の比率はプロトン源の種類とその反応条件に依る。プロトン化の温度は、一般的には、収率の面から−７８℃が好ましいが、これ以上でも良く、例えば室温ぐらいでも良い。
例えば下記の式１に示す如く、Ｒ１がフェニル基、Ｒ２がベンジル基、Ｒ３がメチル基の場合は、表１に示すような結果となる。
【化９】
【表１】
表１から明らかなように、この場合はおおむねアンチ体が主生成物となっている。
【００２４】
次に、飽和重曹水をプロトン源として用いた場合の、種々のイノラートアニオン及びニトロンを用いた反応の結果を以下の表２に示す。なお、その他の反応条件は上記式１におけるそれと同じである。
【００２５】
【表２】
本反応で用いられるニトロンは環状のものでもよく（例えば、一般式［２］において、Ｒ１とＲ２とが互いに結合して、隣接するＮ原子と一緒になって環を形成している場合）、そのような場合の例を反応式で示すと以下のようになる。
【化１０】
また、以下のような光学活性なニトロンを用いるとラセミ化させることなく高立体選択的に生成物を得ることができる。
【化１１】
また、イノラートアニオンとニトロンとを−７８℃で反応させた後、プロトン源としてｔ−ブタノールを用い、処理温度を初め−７８℃、次いで、これを０℃に昇温すると、表３に示すように、ほぼアンチ体のイソキサゾリジノンのみを得ることができる。なお、このときの温度（プロトン源による処理温度）は、初めから０℃でもよく、また、室温でもよい。
【化１２】
【表３】
イノラートアニオンとニトロンとを反応させた後、プロトン源の代わりにアルキル化剤を加えることで４位のアルキル化が可能であり、４置換のイソキサゾリジノン類が合成できる。このときの反応条件は−７８℃から室温まで可能であるが、好ましくは−４０℃前後で１時間程度攪拌するのがよい。
【化１３】
なお、アルキル化剤の代わりにアルデヒドやケトン、α、β―不飽和エステルなどの求電子剤を用いれば、下式に示す如くそれぞれ対応するイソキサゾリジノン類を合成することができる。
【化１４】
これらの反応で得られた５−イソキサゾリジノン類は、これを接触還元することにより容易に対応するβ―アミノ酸へ導くことができる。即ち、例えばTetrahedron 1984, 40, 4363等に記載の方法に従い、パラジウム触媒等の金属触媒を用いてこれに水素添加することにより、例えば下式の如く、高収率で対応するβ―アミノ酸へ導くことができる。
【化１５】
【００３３】
これらのβ―アミノ酸は、例えば J. Org. Chem., 1984, 59, 7292~7298 等に記載の方法に従い、例えば下式の如く、容易にβ―ラクタムへ導くことができる。
【化１６】
【実施例】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
【００３５】
実施例１ ２−ベンジル−3−エチル−４−メチル−イソキサゾリジン−５−オンの合成
２,２−ジブロモプロピオン酸エチル（３２０ｍｇ）のＴＨＦ溶液6ｍLに−７８℃冷却下、ｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（３.６３ｍＬ，１.３２Ｍ）を加え、３時間攪拌した後、引き続き０℃で３０分間攪拌した。次いで、これに０℃にて、Ｎ−プロピリデンベンジルアミン−Ｎ−オキサイド（１６３ｍｇ）のＴＨＦ溶液を加え１時間攪拌した。この溶液を−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルアルコール（０．９５６ｍＬ）を加え、１０分後、徐々に０℃まで昇温して、３０分後、これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。反応後、反応液を酢酸エチルで抽出（３×２０ｍＬ）し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮して溶媒を留去し、得られた粗生成物をＮＭＲにて定量したところ、収率８５％（アンチ：シン＝８９：１１）であった。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：ヘキサン：ジエチルエーテル＝３：２）で精製して無色針状結晶の目的化合物０．１４９３ｇ（単離収率６８％）を得た。
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
１H-NMR (400MHz; CDCl３)δ: 0.91 (1.02H, t, J=7.6 Hz), 1.03 (1.98H, t, J=7.6 Hz), 1.23 (1.02H, d, J=7.2 Hz), 1.25 (1.98H, d, J=7.2 Hz), 1.52 (0.68H, m), 1.73 (1.32H, m), 2.74 (0.66H, dq, J=7.2, 12.0 Hz), 2.93 (1H, m), 3.22 (0.34H, q, J=7.2 Hz), 3.91 (0.66H, d, J=14.8 Hz), 4.08 (0.34H, d, J=14.0 Hz), 4.17 (0.34H, d, J=14.0 Hz), 4.24 (0.66H, d, J=14.8 Hz) and 7.33 (5H, m) ppm。１３C-NMR (100MHz; CDCl３)δ: 8.9 (q), 9.7 (q), 10.4 (q), 12.7 (q), 21.0 (t), 23.2 (t), 38.2 (d), 41.0 (d), 61.7 (t), 61.8 (t), 68.4 (d), 73.5 (d), 127.6 (d), 128.2 (d), 128.2 (d), 128.3 (d), 128.7 (d), 128.7 (d), 128.8 (d), 129.0 (d), 135.2 (s), 135.5 (s), 175.8 (s) and 177.7 (s) ppm。 IR (CHCl３): 1772, 1456, 1186, 876 and 699 cm−１。 EI-MS; m/z: 219 (M＋) and 91 (Bn＋,100%)。 HRMS (EI): Calcd for C１３H１７NO２ (M＋) 219.1259, Found: 219.1280。
【００３６】
実施例２ ２−ベンジル−４−メチル−3−フェニル−イソキサゾリジン−５−オンの合成
実施例１において、ニトロンとしてＮ−ベンジリデンベンジルアミン−Ｎ−オキサイドを用い、実施例１と同様にして標題の化合物を合成した。
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
１H-NMR (400MHz; CDCl３)δ: 1.19 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.98 (1H, dq, J=6.8, 13.2 Hz), 3.84 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.87 (1H, d, J=14.4 Hz), 4.15 (1H, d, J=14.4 Hz) and 7.29-7.48 (10H, m) ppm。 １３C-NMR (100MHz; CDCl３)δ: 11.2 (q), 46.0 (d), 60.9 (t), 77.8 (d), 127.6 (d), 127.7 (d), 128.3 (d), 128.3 (d), 129.0 (d), 129.1 (d), 135.3 (s), 135.6 (s) and 174.9 (s) ppm。 IR (CHCl３): 1777, 1496, 1456, 1179, 753 and 701 cm−１。 EI-MS; m/z: 267 (M＋) and 91 (Bn＋,100%)。 HRMS (EI): Calcd for C１７H１７NO２ (M＋) 267.1259, Found: 267.1252。
【００３７】
実施例３ ２−ベンジル−４−イソプロピル−3−フェニル−イソキサゾリジン−５−オンの合成
実施例１において、２,２−ジブロモプロピオン酸エチルの代わりに２,２−ジブロモイソ吉草酸エチルを用い、ニトロンとしてＮ−ベンジリデンベンジルアミン−Ｎ−オキサイドを用いて、実施例１と同様にして標題の化合物を合成した。
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
１H-NMR (400MHz; CDCl３) δ: 0.86 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.04 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.08 (1H, dqq, J=3.2, 6.8, 6.8 Hz), 3.01 (1H, dd, J=3.2, 12.4 Hz), 3.87 (1H, d, J=14.4 Hz), 4.11 (1H, d, J=14.4 Hz), 4.12 (1H, d, J=12.4 Hz) and 7.26-7.49 (10H, m) ppm。 １３C-NMR (100MHz; CDCl３) δ: 19.1 (q), 19.7 (q), 26.0 (d), 55.8 (d), 60.6 (t), 72.8 (d), 127.6 (d), 128.1 (d), 128.2 (d), 128.9 (d), 128.9 (d), 128.9 (d), 135.3 (s), 135.4 (s) and 173.3 (s) ppm。 IR (CHCl３): 1773, 1497, 1456, 1029 and 696 cm−１。 EI-MS; m/z: 295 (M＋) and 91 (Bn＋,100%)。 HRMS (EI): Calcd for C１９H２１NO２ (M＋) 295.1572, Found: 295.1587。
【００３８】
実施例４ ２−ベンジル−４−ブチル−3−フェニル−イソキサゾリジン−５−オンの合成
実施例１において、２,２−ジブロモプロピオン酸エチルの代わりに２,２−ジブロモヘキサン酸エチルを用い、ニトロンとしてＮ−ベンジリデンベンジルアミン−Ｎ−オキサイドを用いて、実施例１と同様にして標題の化合物を合成した。
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
１H-NMR (400MHz; CDCl３) δ: 0.79 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.13-1.38 (4H, m), 1.53-1.57 (1H, m), 1.65-1.75 (1H, m), 2.98 (1H, dt, J=6.0, 12.0 Hz), 3.84 (1H, d, J=14.4 Hz), 3.95 (1H, d, J=12.0 Hz), 4.12 (1H, d, J=14.4 Hz) and 7.27-7.49 (10H, m) ppm。 １３C-NMR (100MHz; CDCl３) δ: 13.8 (q), 22.6 (t), 26.6 (t), 28.5 (t), 50.3 (d), 60.7 (t), 76.0 (d), 127.6 (d), 127.9 (d), 127.9 (d), 128.2 (d), 128.3 (d), 128.9 (d), 128.9 (d), 129.0 (d), 135.3 (s), 135.8 (s) and 174.4 (s) ppm。 IR (CHCl３): 1779, 1496, 1456, 1171, 760 and 699 cm−１。 EI-MS; m/z: 309 (M＋) and 91 (Bn＋,100%)。 HRMS (EI): Calcd for C２０H２３NO２ (M＋) 309.1728, Found: 309.1700。
【００３９】
実施例５ ２−ベンジル−３，４−ジメチル−イソキサゾリジン−５−オンの合成
実施例１において、ニトロンとしてＮ−エチリデンベンジルアミン−Ｎ−オキサイドを用い、実施例１と同様にして標題の化合物を合成した。
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
１H-NMR (400MHz; CDCl３) δ: 1.22 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.31 (3H, d, J=6.2 Hz), 2.59 (1H, dq, J=7.2, 12.0 Hz), 2.95 (1H, dq, J=6.2, 12.0 Hz), 3.95 (1H, d, J=14.4 Hz), 4.23 (1H, d, J=14.4 Hz) and 7.27-7.39 (5H, m) ppm。 １３C-NMR (100MHz; CDCl３) δ: 11.4 (q), 16.0 (q), 44.0 (d), 61.2 (t), 68.9 (d), 127.7 (d), 128.3 (d), 128.3 (d), 128.9 (d), 128.9 (d), 135.4 (s) and 175.6 (s) ppm。 IR (CHCl３): 1770, 1455, 1178, 860 and 699 cm−１。 EI-MS; m/z: 205 (M＋) and 91 (Bn＋,100%)。 HRMS (EI): Calcd for C１２H１５NO２ (M＋) 205.1103, Found: 205.1073。
【００４０】
実施例６ ２−ベンジル−４−ブチル−3−メチル−イソキサゾリジン−５−オンの合成
実施例１において、２,２−ジブロモプロピオン酸エチルの代わりに２,２−ジブロモヘキサン酸エチルを用い、ニトロンとしてＮ−エチリデンベンジルアミン−Ｎ−オキサイドを用いて、実施例１と同様にして標題の化合物を合成した。
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
１H-NMR (400MHz; CDCl３) δ: 0.92 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.31 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.33-1.40 (2H, m), 1.48-1.59 (3H, m), 1.71-1.77 (1H, m), 2.55 (1H, dt, J=5.6, 12.0 Hz), 3.07 (1H, dq, J=6.0, 12.0 Hz), 3.94 (1H, d, J=14.4 Hz), 4.22 (1H, d, J=14.4 Hz) and 7.28-7.38 (5H, m) ppm。 １３C-NMR (100MHz; CDCl３) δ: 13.9 (q), 20.8 (q), 22.8 (t), 26.9 (t), 28.7 (t), 48.7 (d), 61.5 (t), 67.3 (d), 127.8 (d), 128.4 (d), 128.4 (d), 129.0 (d), 129.0 (d), 135.4 (s) and 174.3 (s) ppm。 IR (CHCl３): 1769, 1455, 1178, 740 and 698 cm−１。 EI-MS; m/z: 247 (M＋) and 91 (Bn＋,100%)。 HRMS (EI): Calcd for C１５H２１NO２ (M＋) 247.1572, Found: 247.1591。
【００４１】
実施例７ ２−ベンジル−４−ブチル−3−エチル−イソキサゾリジン−５−オンの合成
実施例１において、２,２−ジブロモプロピオン酸エチルの代わりに２,２−ジブロモヘキサン酸エチルを用い、実施例１と同様にして標題の化合物を合成した。
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
１H-NMR (400MHz; CDCl３) δ: 0.91 (1.6H, t, J=7.2 Hz), 0.92 (2.2H, t, J=7.2 Hz), 1.03 (2.2H, t, J=7.6 Hz), 1.29-1.40 (2H, m), 1.45-1.64 (4H, m), 1.68-1.76 (4H, m), 2.72 (0.73H, dt, J=5.6, 11.2 Hz), 2.83 (0.27H, q, J=7.6 Hz), 3.09 (0.73H, dt, J=4.8, 11.2 Hz), 3.25 (0.27H, q, J=7.6 Hz), 3.94 (0.73H, d, J=14.4 Hz), 4.15 (0.54H, s), 4.23 (0.73H, d, J=14.4 Hz) and 7.29-7.38 (5H, m) ppm。 １３C-NMR (100MHz; CDCl３) δ: 8.9 (q), 10.6 (q), 12.8 (q), 13.9 (q), 21.0 (t), 22.8 (t), 23.0 (t), 23.9 (t), 24.4 (t), 27.7 (t), 28.7 (t), 29.4 (t), 42.9 (d), 45.3 (d), 61.8 (t), 62.1 (t), 67.0 (d), 70.6 (d), 127.7 (d), 127.9 (d), 128.3 (d), 128.3 (d), 128.4 (d), 128.4 (d), 128.9 (d), 128.9 (d), 129.1 (d), 129.1 (d), 135.3 (s), 135.5 (s), 175.7 (s) and 177.8 (s) ppm。 IR (CHCl３): 1771, 1455, 1177, 739 and 698 cm−１。 EI-MS; m/z: 261 (M＋) and 91 (Bn＋,100%)。 HRMS (EI): Calcd for C１６H２３NO２ (M＋) 261.1728, Found: 261.1725。
【００４２】
実施例８ ２−ベンジル−４−メチル−３−プロピル−イソキサゾリジン−５−オンの合成
実施例１において、ニトロンとしてＮ−ブチリデンベンジルアミン−Ｎ−オキサイドを用い、実施例１と同様にして標題の化合物を合成した。
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
１H-NMR (400MHz; CDCl３) δ: 0.86 (1.35H, t, J=7.2 Hz), 0.95 (1.65H, t, J=7.2 Hz), 1.21 (1.35H, d, J=7.6 Hz), 1.24 (1.65H, d, J=7.2 Hz), 1.39-1.49 (2.9H, m), 1.62-1.66 (1.1H, m), 2.72 (0.55H, dq, J=7.2, 11.6 Hz), 2.89-2.98 (1H, m), 3.30 (0.45H, q, J=7.2 Hz), 3.90 (0.55H, d, J=14.4 Hz), 4.09 (0.9H, abq, J=14.0 Hz), 4.23 (0.55H, d, J=14.4 Hz) and 7.27-7.37 (5H, m) ppm。 １３C-NMR (100MHz; CDCl３) δ: 9.8 (q), 12.7 (q), 13.9 (q), 14.4 (q), 18.1 (t), 19.1 (t), 29.9 (t), 33.0 (t), 38.1 (d), 41.8 (d), 61.5 (t), 61.8 (t), 66.5 (d), 72.5 (d), 127.4 (d), 127.5 (d), 128.1 (d), 128.1 (d), 128.2 (d), 128.2 (d), 128.7 (d), 128.7 (d), 128.9 (d), 128.9 (d), 135.1 (s), 135.5 (s), 175.7 (s) and 177.7 (s) ppm。 IR (CHCl３): 1769, 1455, 1181, 883 and 698 cm−１。 EI-MS; m/z: 233 (M＋) and 91 (Bn＋,100%)。 HRMS (EI): Calcd for C１４H１９NO２ (M＋) 233.1416, Found: 233.1430。
【００４３】
実施例９ ２−ベンジル−４−ブチル−3−プロピル−イソキサゾリジン−５−オンの合成
実施例１において、２,２−ジブロモプロピオン酸エチルの代わりに２,２−ジブロモヘキサン酸エチルを用い、ニトロンとしてＮ−ブチリデンベンジルアミン−Ｎ−オキサイドを用いて、実施例１と同様にして標題の化合物を合成した。
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
１H-NMR (400MHz; CDCl３) δ: 0.85 (0.81H, t, J=7.2 Hz), 0.92 (3H, t, J=6.8 Hz), 0.95 (2.19H, t, J=7.2 Hz), 1.31-1.65 (10H, m), 2.69 (0.73H, dt, J=5.6, 11.2 Hz), 2.84 (0.27H, q, J=7.2 Hz), 3.12 (0.73H, dt, J=4.8, 11.2 Hz), 3.34 (0.27H, q, J=7.2 Hz), 4.09 (1.46H, abq, J=14.0 Hz), 4.14 (0.54H, s) and 7.27-7.38 (5H, m) ppm。 １３C-NMR (100MHz; CDCl３) δ: 13.8 (q), 13.8 (q), 14.3 (q), 14.3 (q), 18.1 (t), 19.1 (t), 22.5 (t), 22.7 (t), 24.4 (t), 27.7 (t), 28.6 (t), 29.3 (t), 29.7 (t), 33.5 (t), 42.4 (d), 46.2 (d), 61.6 (t), 62.2 (t), 65.6 (d), 69.6 (d), 127.6 (d), 127.8 (d), 128.3 (d), 128.3 (d), 128.3 (d), 128.3 (d), 128.9 (d), 128.9 (d), 129.1 (d), 129.1 (d), 135.2 (s), 135.5 (s), 175.7 (s) and 177.4 (s) ppm。 IR (CHCl３): 1770, 1455, 1178, 888, 737 and 698 cm−１。 EI-MS; m/z: 275 (M＋) and 91 (Bn＋,100%)。 HRMS (EI): Calcd for C１７H２５NO２ (M＋) 275.1885, Found: 275.1851。
【００４４】
実施例１０ ２−ベンジル−３−イソプロピル−４−メチル−イソキサゾリジン−５−オンの合成
実施例１において、ニトロンとしてＮ−イソブチリデンベンジルアミン−Ｎ−オキサイドを用い、実施例１と同様にして標題の化合物を合成した。
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
１H-NMR (400MHz; CDCl３) δ: 1.04 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.06 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.29 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.95-2.04 (1H, m), 2.77-2.85 (1H, m), 2.92 (1H, dd, J=3.2, 3.6 Hz), 4.10 (2H, abq, J=14.0 Hz) and 7.28-7.37 (5H, m) ppm。 １３C-NMR (100MHz; CDCl３) δ: 9.8 (q), 17.0 (q), 20.4 (q), 27.8 (d), 35.8 (d), 63.0 (t), 68.7 (d), 127.8 (d), 128.3 (d), 128.3 (d), 129.4 (d), 129.4 (d), 135.0 (s) and 179.1 (s) ppm。 IR (CHCl３): 1769, 1455, 1178, 847 and 699 cm−１。 EI-MS; m/z: 233 (M＋) and 91 (Bn＋,100%)。 HRMS (EI): Calcd for C１４H１９NO２ (M＋) 233.1416, Found: 233.1395。
【００４５】
実施例１１ ２−ベンジル−４−ブチル−3−イソプロピル−イソキサゾリジン−５−オンの合成
実施例１において、２,２−ジブロモプロピオン酸エチルの代わりに２,２−ジブロモヘキサン酸エチルを用い、ニトロンとしてＮ−イソブチリデンベンジルアミン−Ｎ−オキサイドを用いて、実施例１と同様にして標題の化合物を合成した。
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
１H-NMR (400MHz; CDCl３) δ: 0.78 (1.98H, d, J=6.8 Hz), 0.87-0.94 (5.04H, m), 0.99 (1.98H, d, J=6.8 Hz), 1.29-1.86 (7H, m), 2.69 (0.34H, dt, J=6.0, 8.0 Hz), 2.83 (0.66H, dt, J=5.6, 8.8 Hz), 3.04 (0.34H, dd, J=4.4, 8.0 Hz), 3.31 (0.66H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 4.13 (0.68H, abq, J=14.0 Hz), 4.18 (1.32H, abq, J=12.8 Hz) and 7.29-7.38 (5H, m) ppm。 １３C-NMR (100MHz; CDCl３) δ: 13.7 (q), 13.7 (q), 16.6 (q), 18.0 (q), 18.4 (q), 20.4 (q), 22.5 (t), 22.5 (t), 24.6 (t), 27.4 (d), 28.6 (t), 29.9 (t), 30.3 (t), 30.6 (d), 40.3 (d), 43.5 (d), 62.7 (t), 63.7 (t), 67.6 (d), 72.8 (d), 127.6 (d), 127.8 (d), 128.2 (d), 128.2 (d), 128.3 (d), 128.3 (d), 129.0 (d), 129.0 (d), 129.3 (d), 129.3 (d), 135.0 (s), 135.3 (s), 176.9 (s) and 178.7 (s) ppm。 IR (CHCl３): 1769, 1455, 1172, 844 and 697 cm−１。 EI-MS; m/z: 275 (M＋) and 91 (Bn＋,100%)。 HRMS (EI): Calcd for C１７H２５NO２ (M＋) 275.1885, Found: 275.1924。
【００４６】
実施例１２ ２−ベンジル−３−(ｔ−ブチル)−４−メチル−イソキサゾリジン−５−オンの合成
実施例１において、ニトロンとしてＮ−ネオペンチリデンベンジルアミン−Ｎ−オキサイドを用い、実施例１と同様にして標題の化合物を合成した。
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
anti-体) １H-NMR (400MHz; CDCl３) δ: 0.90 (9H, s), 1.21 (3H, d, J=7.6 Hz), 2.69 (1H, dq, J=5.2, 7.6 Hz), 2.83 (1H, d, J=5.2 Hz), 4.17 (2H, abq, J=13.6 Hz) and 7.28-7.36 (5H, m) ppm。 １３C-NMR (100MHz; CDCl３) δ: 18.4 (q), 25.6 (q), 34.7 (s), 37.7 (d), 66.2 (t), 77.8 (d), 127.8 (d), 128.3 (d), 128.3 (d), 129.6 (d), 129.6 (d), 134.9 (s) and 178.9 (s) ppm。syn-体) １H-NMR (400MHz; CDCl３) δ: 0.92 (9H, s), 1.38 (3H, d, J=7.2 Hz), 3.11 (1H, d, J=9.2 Hz), 3.18 (1H, dq, J=7.2 9.2 Hz), 4.16 (2H, abq, J=12.8 Hz) and 7.28-7.38 (5H, m) ppm。 １３C-NMR (100MHz; CDCl３) δ: 12.3 (q), 27.1 (q), 35.3 (s), 36.1 (d), 63.0 (t), 72.2 (d), 127.8 (d), 128.3 (d), 128.3 (d), 129.4 (d), 129.4 (d), 135.0 (s) and 179.2 (s) ppm。Mix) IR (CHCl３): 1775, 1455, 1181, 853 and 700 cm−１. EI-MS; m/z: 247 (M＋) and 91 (Bn＋,100%)。HRMS (EI): Calcd for C１５H２１NO２ (M＋) 247.1572, Found: 247.1572。
【００４７】
実施例１３ ２−ベンジル−４−メチル−５-オキソ−イソキサゾリジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成
実施例１において、ニトロンとして下式
【化１７】
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
１H-NMR (400MHz; CDCl３) δ: 1.27 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.32 (3H, d, J=7.2 Hz), 3.26 (1H, dq, J=7.2, 12.0 Hz), 3.60 (1H, d, J=12.0 Hz), 4.18 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.27 (2H, abq, J=14.0 Hz) and 7.23-7.39 (5H, m) ppm。 １３C-NMR (100MHz; CDCl３) δ: 12.7 (q), 14.2 (q), 41.1 (d), 62.1 (t), 63.1 (t), 73.2 (d), 128.0 (d), 128.4 (d), 128.4 (d), 129.3 (d), 129.3 (d), 133.7 (s), 167.0 (s) and 173.6 (s) ppm。 IR (CHCl３): 1775, 1731, 1455, 1378, 1195, 1105, 886, 754 and 700 cm−１。 EI-MS; m/z: 263 (M＋) and 91 (Bn＋,100%)。HRMS (EI): Calcd for C１４H１７NO４ (M＋) 263.1158, Found: 263.1176。
【００４８】
実施例１４ ２−ベンジル−４−ブチル−５-オキソ−イソキサゾリジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成
実施例１において、２,２−ジブロモプロピオン酸エチルの代わりに２,２−ジブロモヘキサン酸エチルを用い、ニトロンとして実施例１３と同じ化合物を用いて、実施例１と同様にして標題の化合物を合成した。
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
１H-NMR (400MHz; CDCl３) δ: 0.88 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.25-1.85 (6H, m), 3.28 (1H, dt, J=6.4, 7.2 Hz), 3.68 (1H, d, J=7.2 Hz), 4.15 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.26 (2H, abq, J=13.6 Hz) and 7.29-7.38 (5H, m) ppm。 １３C-NMR (100MHz; CDCl３) δ: 13.7 (q), 14.0 (q), 22.4 (t), 27.6 (t), 28.4 (t), 45.7 (d), 62.1 (t), 63.1 (t), 71.7 (d), 128.1 (d), 128.3 (d), 128.3 (d), 129.6 (d), 129.6 (d), 133.6 (s), 167.6 (s) and 173.5 (s) ppm。IR (CHCl３): 1775, 1747, 1496, 1455, 1186, 1029, 751 and 699 cm−１。 EI-MS; m/z: 305 (M＋) and 91 (Bn＋,100%)。HRMS (EI): Calcd for C１７H２３NO４ (M＋) 305.1627, Found: 305.1619。
【００４９】
実施例１５ １−メチル−１,５,６,１０ｂ−テトラヒドロ−イソキサゾロ[３,２-ａ]イソキノリン−２−オンの合成
実施例１において、ニトロンとして下式
【化１８】
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
１H-NMR (400MHz; CDCl３) δ: 1.53 (3H, d, J=7.2 Hz), 2.88-3.10 (3H, m), 3.33-3.40 (1H, m), 3.53-3.59 (1H, m), 4.65 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.10-7.13 (1H, m), 7.16-7.20 (1H, m) and 7.22-7.28 (2H, m) ppm。 １３C-NMR (100MHz; CDCl３) δ: 14.1 (q), 27.2 (t), 41.7 (d), 50.2 (t), 67.6 (d), 126.5 (d), 126.6 (d), 127.5 (d), 128.5 (d), 132.4 (s), 132.7 (s) and 178.6 (s) ppm。 IR (CHCl３): 1626, 1561, 1455, 1388, 1012 and 754 cm−１。 EI-MS; m/z: 203 (M＋) and 147 (C９H９NO＋,100%)。 HRMS (EI): Calcd for C１２H１３NO２ (M＋) 203.0946, Found: 203.0943。
【００５０】
実施例１６ １−ブチル−１,５,６,１０ｂ−テトラヒドロ−イソキサゾロ[３,２-ａ]イソキノリン−２−オンの合成
実施例１において、２,２−ジブロモプロピオン酸エチルの代わりに２,２−ジブロモヘキサン酸エチルを用い、ニトロンとして実施例１５と同じ化合物を用いて、実施例１と同様にして標題の化合物を合成した。
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
１H-NMR (400MHz; CDCl３) δ: 0.96 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.42-1.49 (2H, m), 1.62-1.69 (2H, m), 1.93-2.03 (2H, m), 2.78 (1H, dt, J=4.8, 16.4 Hz), 2.86 (1H, q, J=6.4 Hz), 3.10 (1H, ddd, J=4.4, 4.8, 16.4 Hz), 3.34 (1H, ddd, J=4.4, 4.8, 13.2 Hz), 4.75 (1H, d, J=6.4 Hz), 7.04 (1H, m), 7.13 (1H, m) and 7.18-7.27 (2H, m) ppm。 １３C-NMR (100MHz; CDCl３) δ: 13.9 (q), 22.5 (t), 24.2 (t), 28.6 (t), 29.1 (t), 49.7 (t), 49.9 (d), 65.0 (d), 126.4 (d), 127.0 (d), 127.2 (d), 128.6 (d), 132.9 (s), 133.1 (s) and 177.2 (s) ppm。 IR (CHCl３): 1779, 1493, 1455, 1172, 1118 and 749 cm−１。 EI-MS; m/z: 245 (M＋) and 147 (C９H９NO＋,100%)。 HRMS (EI): Calcd for C１５H１９NO２ (M＋) 245.1416, Found: 245.1409。
【００５１】
実施例１７ ２−ベンジル−３−(２,２−ジメチル−[１,３］ジオキソラン−４−イル)−４−メチル−イソキサゾリジン−５−オンの合成
実施例１において、ニトロンとして下式
【化１９】
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
１H-NMR (400MHz; CDCl３) δ: 1.24 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.37 (3H, s), 1.45 (3H, s), 2.78 (1H, dq, J=7.2, 11.2 Hz), 3.18 (1H, dd, J=7.2, 11.2 Hz), 3.80 (1H, t, J=7.6 Hz), 4.07 (1H, m), 4.24 (1H, dd, J=7.6, 13.6 Hz), 4.32 (2H, abq, J=14.4 Hz) and 7.28-7.39 (5H, m) ppm。 １３C-NMR (100MHz; CDCl３) δ: 13.9 (q), 25.3 (q), 26.4 (q), 39.4 (d), 63.3 (t), 65.9 (d), 109.7 (s), 127.8 (d), 128.3 (d), 128.3 (d), 129.3 (d), 129.3 (d), 135.2 (s) and 175.0 (s) ppm。 IR (CHCl３): 1774, 1455, 1383, 1190, 1073, 909 and 718 cm−１. EI-MS; m/z: 276 (M＋) and 91 (Bn＋,100%)。
【００５２】
実施例１８ ２−ベンジル−４，４−ジメチル−３−フェニルイソキサゾリジノンの合成
２,２−ジブロモプロピオン酸エチル（３２０ｍｇ）のＴＨＦ溶液６ｍＬに−７８℃冷却下、ｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（３.６３ｍＬ，１.３２Ｍ）を加え、３時間攪拌した後、引き続き０℃で３０分間攪拌した。次いで、これに０℃にて、Ｎ−ベンジリデンベンジルアミン−Ｎ−オキサイド（１９１ｍｇ）のＴＨＦ溶液を加え１時間攪拌した。この溶液を−４０℃に冷却し、ヨウ化メチル（０.３１１３ｍＬ）を加え、３０分後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。反応後、反応液を酢酸エチルで抽出（３×２０ｍＬ）し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮して溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して無色針状結晶の目的化合物０．１７１３ｇ（収率６１％）を得た。
得られた化合物の各種スペクトルデータ等を以下に示す。
１H-NMR (400MHz; CDCl３) δ: 1.01 (3H, s), 1.24 (3H, s), 4.02 (1H, s), 4.04 (2H, abq, J=14.8 Hz) and 7.29-7.40 (10H, m) ppm。 IR (CHCl３): 1770, 1497, 1274, 1140, 899 and 701 cm−１。 EI-MS; m/z: 281 (M＋) and 91 (Bn＋,100%)。
【００５３】
参考例１ イソキサゾリジノン類からβ−アミノ酸類への変換
ジムロートを備え付けた５０ｍＬのナス型フラスコに、１０％−パラジウムカーボン（約２０ｍｇ）を加え、これに１０％−水−ジオキサン混合溶媒（２０ｍＬ）を注入し、次いでイソキサゾリジノン類（０.５ｍｍｏｌ）を加えた。常圧下、反応系内に水素ガスを導入しながら、４０℃にて１６時間加熱攪拌した。反応終了後、セライトを用いて反応液を減圧濾過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて減圧濃縮し、溶媒を留去した後、残渣を減圧乾燥した。かくして得られた粗生成物を再結晶により精製し、所望の白色粉末状のβ−アミノ酸を得た。
【００５４】
参考例２ β−アミノ酸類からβ−ラクタム類への変換
β−アミノ酸類（１.０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）に、２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイド（１.１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２.３ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応終了後、反応液を減圧濃縮して溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィーにより単離精製して、所望のβ−ラクタム類を得た。
【００５５】
【発明の効果】
本発明は、医薬品や農薬の原料等として広く用いられているβ−アミノ酸類やβ−ラクタム類の前駆体として有用な５−イソキサゾリジノン類の新規で且つ効率的な製造法を提供するものであり、本発明の製造法の利点を挙げると以下のようになる。
（１）短工程で収率良く５−イソキサゾリジノン類を製造することが出来る。（２）立体選択性が高く、プロトン源とその処理温度を適宜選択することによりほぼアンチ体のイソキサゾリジノンのみを得ることができる。
（３）光学活性なニトロンを用いるとラセミ化させることなく高立体選択的に生成物を得ることができる。
（４） イノラートアニオンとニトロンとを反応させた後、プロトン源の代わりにアルキル化剤で処理することにより、４位のアルキル化が可能であり、また、アルキル化剤の代わりにアルデヒドやケトン、α、β―不飽和エステルなどの求電子剤を用いれば、それぞれ対応するイソキサゾリジノン類を合成することができ、種々の４置換のイソキサゾリジノン類が容易に合成できる。
Claims (12)
- イノラートアニオンとニトロンとを反応させ、次いで、得られた生成物をプロトン源と反応させることを特徴とする、５−イソキサゾリジノン類の製造法。
- プロトン源がアルコール類、フェノール類、カルボン酸類、水、飽和重曹水、又は鉱酸のアルコール溶液若しくは水溶液である請求項１に記載の製造法。
- イノラートアニオンとニトロンとを反応させ、次いで、得られた生成物を求電子剤と反応させることを特徴とする、５−イソキサゾリジノン類の製造法。
- 求電子剤がアルキル化剤である請求項３に記載の製造法。
- アルキル化剤がハロゲン化アルキルである請求項４に記載の製造法。
- ハロゲン化アルキルが沃化メチル、沃化エチル、沃化プロピル、沃化ブチル、臭化ベンジル又は臭化アリルである請求項５に記載の製造法。
- イノラートアニオンが下記一般式［１］
で示されるアニオンである、請求項１〜６の何れかに記載の製造法。 - ニトロンが下記一般式［２］
で示される化合物である請求項１〜７の何れかに記載の製造法。 - ５−イソキサゾリジノン類が下記一般式［３］
で示される化合物である請求項１〜８の何れかに記載の製造法。 - 一般式［２］において、Ｒ２が置換基を有していても良いアラルキル基であるニトロンを用いて反応させる請求項８又は９に記載の製造法。
- 置換基を有していても良いアラルキル基がベンジル基である請求項１０に記載の製造法。
- イノラートアニオンとニトロンとを反応させ、得られた生成物を０℃乃至室温でｔ−ブタノールで処理することを特徴とする、５−イソキサゾリジノン類のアンチ体の製造法。
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