JP2005035978A - シン−α−アルキル−β−アミノカルボニル化合物の光学活性体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 アルデヒド(2)に、アニリン誘導体(3)を反応せしめ、イミン(4)とし、該イミンにプロリン誘導体(6)の存在下アルデヒド(5)を反応させるシン-α-アルキル-β-アミノカルボニル化合物の光学活性体(1)の製造方法。
【化1】
[R1はアリール基、アロイル基又はヘテロ環基等を示し、R2、R3及びR4は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基を示し、R5は水素原子、アルキル基又はアルケニル基等を示し、R6は水素原子、アルキル基又はアルケニル基等を示し、Aは水素原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基又は(置換)シリルオキシ基を示す。]
【選択図】 なし
Description
光学活性なマンニッヒ化合物の製造方法として不斉触媒マンニッヒ反応があるが、これまではマンニッヒ供与体であるケトン、エステルをいったん対応するシリルエノラート、ケテンシリルアセタート等に変換後、金属塩を触媒とする必要があり、大量供給に問題があった。また、これらの製造法ではα-アルキル-β-アミノカルボニル化合物が得られる場合、アンチ体が選択的に得られ、シン体の選択的な製造方法はほとんど報告例がない。(非特許文献1〜11参照)。
フジエダら(H. Fujieda, M. Kanai, T. Kambara, A. Iida, K. Tomioka, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 2060) イシタニら(H. Ishitani, M. Ueno, S. Kobayashi, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7153) コバヤシら(S. Kobayashi, H. Ishitani, M. Ueno, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 431) イシタニら(H. Ishitani, M. Ueno, S. Kobayashi, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8180) コバヤシら(S. Kobayashi, J. Kobayashi, H. Ishitani, M. Ueno, Chem. Eur. J. 2002, 8, 4185) ハギワラら(E. Hagiwara, A. Fujii, M. Sodeoka, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 2474) フジイら(A. Fujii, E. Hagiwara, M. Sodeoka, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 5450) フェラリスら(D. Ferraris, B. Young, T. Dudding, T. Lectka, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 4548) フェラリスら(D. Ferraris, B. Young, C. Cox, W. J. Drury III, T. Dudding, T. Lectka, J. Org. Chem. 1998, 63, 6090) フェラリスら(D. Ferraris, T. Dudding, B. Young, W. J. Drury III, T. Lectka, J. Org. Chem. 1999, 64, 2168) フェラリスら(D. Ferraris, B. Young, C. Cox, T. Dudding, W. J. Drury III, L. Ryzhkov, A. E. Taggi, T. Lectka, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 67.) リストら(B. List J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9336) リストら B. List, P. Pojarliev, W. T. Biller, H. J. Martin J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 827.) コルドバら(A. Cordova, W. Notz, G. Zhong, J. M. Betancort, C. F. Barbas III, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1842) コルドバら(A. Cordova, S. Watanabe, F. Tanaka, W. Notz, C. F. Barbas III, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1866) コルドバら(A. Cordova, C. F. Barbas III, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1923) コルドバら(A. Cordova, C. F. Barbas III, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 7749) ワタナベら(S. Watanabe, A. Cordova, F. Tanaka, C. F. Barbas III, Org. Lett. 2002, 4, 4519) ノッツら(W. Notz, K. Sakthivel, T. Bui, G. Zhong, C. F. Barbas III, Tetrahedron Lett. 2001, 42, 199.)
すなわち、本発明は、次の方法を提供するものである。
<一般式(2)で表されるアルデヒド(マンニッヒ受容体)>
一般式(2)中、R1で示されるアリール基としては、置換基を有していてもよいフェニル、ナフチル基等が挙げられる。
一般式(2)中、R1で示されるアロイル基としては、ベンゾイル基、トルオイル基、シンナモイル基、ナフトイル基、ピリジルカルボニル基等が挙げられる。
一般式(2)中、R1で示されるヘテロ環基のヘテロ環としては、ピペリジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ジオキソラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ジオキサン、ジチアン、モルホリン、アゼピン、オキセピン、チエピン等が挙げられる。
アリール基、アロイル基及びヘテロ環基は、更に置換基を有していてもよく、このような置換基としては、アルキル基、アルケニル基、ニトロ基、ハロゲン原子(たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子)等が挙げられる。
一般式(2)で表されるアルデヒドの具体例としは、ベンズアルデヒド、p−ニトロベンズアルデヒド、p−ブロモベンズアルデヒド、p−クロロベンズアルデヒド、3,4−ジメトキシベンズアルデヒド、2−ナフチルアルデヒド、p−トリルカルボアルデヒド、フルフラール、3−フルアルデヒド、p−ピリジンカルボアルデヒド、アニスアルデヒド、N−Boc−インドール−2−カルバルデヒド、N−Boc−インドール−3−カルバルデヒド 等が挙げられる。
一般式(3)中、R2、R3及びR4は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基を示し、ここでハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子が挙げられる。アルキル基は、炭素数が1〜20のものが好ましく、特に炭素数1〜5程度のものが好ましい。具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec-ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、n−オクチル基、2−エチルヘキシル基、t−オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、n−ヘキサデシル基、2−ヘキシルデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基等が挙げられる。アルキル基は、更に置換基を有していてもよく、このような置換基としては、上記のアリール基、ヘテロ環基等が挙げられる。アルコキシ基としては、炭素数1〜5のもの、例えば、 メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられる。
一般式(5)中、R5は水素原子、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を示す。
一般式(5)中、R5で示されるアルキル基は、炭素数が1〜20のものが好ましく、特に炭素数1〜5程度のものが好ましい。具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec-ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、n−オクチル基、2−エチルヘキシル基、t−オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、n−ヘキサデシル基、2−ヘキシルデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基等が挙げられる。アルキル基は、更に置換基を有していてもよく、このような置換基としては、上記のアリール基、ヘテロ環基等が挙げられる。
一般式(5)中、R6で示されるアルキル基は、炭素数が1〜20のものが好ましく、特に炭素数1〜5程度のものが好ましい。具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec-ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、n−オクチル基、2−エチルヘキシル基、t−オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、n−ヘキサデシル基、2−ヘキシルデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基等が挙げられる。アルキル基は、更に置換基を有していてもよく、このような置換基としては、上記のアリール基、ヘテロ環基等が挙げられる。
一般式(5)で表されるカルボニル化合物の具体例としは、プロパナ−ル、ブタナ−ル、ペンタナール、3−メチルブタナ−ル、ヘキサナールなどのアルデヒド、アセトン、2−ブタノン、2−ペンタノン、3−ペンタノンなどの鎖状のケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、シクロヘプタノンなどの環状のケトン及び2−メチルシクロヘキサノン、3−メチルシクロヘキサノンなどの置換体等が挙げられる。
本発明では、不斉触媒として、一般式(6)で表されるプロリン誘導体を用いる。
一般式(6)中、Aは水素原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基又は置換基を有していてもよいシリルオキシ基を示す。ここで、アルコキシ基としては、炭素数1〜5のもの、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられる。また、アリールオキシ基としては、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基等が挙げられる。アシルオキシ基としてはアセトキシ基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられる。シリルオキシ基の置換基としては、アルキル基、アリール基、アルケニル基等が挙げられる。Aがメトキシ基のものは、ローダらの文献(Roda, Aldo; Cerre, Carolina; Manetta, Anna C.; Cainelli, Gianfranco; Ronchi,Achille Umani; Panunzio, Mauro. Journal of Medicinal Chemistry (1996), 39(11),2270-6.)に記載があり、Aがベンゾイルオキシ基のものは、パーニらの文献(Perni, Robert B.; Britt, Shawn D.; Court, John C.; Courtney, Lawrence F.;Deininger, David D.; Farmer, Luc J.; Gates, Cynthia A.; Harbeson, Scott L.; Kim,Joseph L.; Landro, James A.; Levin, Rhonda B.; Luong, Yu-Ping; O'Malley, Ethan T.;Pitlik, Janos; Rao, B. Govinda; Schairer, Wayne C.; Thomson, John A.; Tung, Roger D.;Van Drie, John H.; Wei, Yunyi. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003),13(22), 4059-4063.)に記載がある。
Aとしては、tert-ブチルジメチルシリルオキシ基、トリイソプロピルシリルオキシ基が好ましく、特にtert-ブチルジメチルシリルオキシ基(この基を有するプロリンを「スーパープロリン」ということがある)が好ましい。これは、Aが水素原子のもの(プロリン)に比べ、遥かに短時間で反応が完結し、かつ不斉収率も非常に高い。なお、スーパープロリンは公知(H. Ohtake, Y. Imada, S-I. Murahashi, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1999, 72, 2737.)である。
マンニッヒ受容体のアルデヒドとしては、一般式(2)で表されるアルデヒドを用いる。このアルデヒドにアニリン誘導体(3)を作用させることにより、イミンを調製する。このようにマンニッヒ受容体のアルデヒドをイミンに変換することにより、マンニッヒ受容体のアルデヒドと供与体との副反応であるクロス−アルドール反応を抑制することができる。アニリン誘導体(3)はアルデヒド(2)に対して、1.1〜1.3モル当量用いることが好ましい。次に調製したイミンにマンニッヒ供与体のカルボニル化合物(5)を低温で作用させる。室温ではマンニッヒ供与体自身のセルフ−アルドール反応が進行するために目的のマンニッヒ体は僅かしか得られない。しかし反応温度を低温にすることにより、この副反応を抑制することができ、収率よくマンニッヒ付加体を得ることができる。具体的には、-50℃から+30℃の温度を用いる事ができ、好ましくは-30℃から0℃である。カルボニル化合物(5)は、アルデヒド(2)に対して、1.0〜3.0モル当量用いることが好ましい。
反応溶媒としては、DMF, DMSO, NMP (N-メチル-2-ピロリジノン), THF, DME, アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム等を用いることができるが、好ましくは極性溶媒であるDMF, DMSO, NMP等である。
なお、得られる化合物はシン体が選択的(>95:5)に得られ、その絶対立体配置は(2S,3S)-3-アミノ-2-アルキルケトン等である。
ベンズアルデヒド(1.0 mmol)、アニシジン(1.1 mmol)、L-プロリン(0.1 mmol)を1.0 mLのDMF溶液に溶かし、室温で2時間撹拌する。反応溶液を-20℃にした後、プロパナール(3.0 mmol)を加え、-20℃で20時間撹拌する。反応溶液にリン酸緩衝液を加え、反応を停止し、有機物を酢酸エチルで3回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で3回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下低沸点物質を除去する。得られる粗β-アミノ-α-置換アルデヒドは不安定であり、シリカゲルを用いた精製中に分解反応をおこす。精製・単離はアルデヒドを以下に示すように還元して行った。粗アルデヒドをメタノール(3.0 mL)に溶かし、NaBH4(3.0 mmol) を0℃で加える。30分間0℃で撹拌後、リン酸緩衝液を加え、反応を停止し、有機物を酢酸エチルで3回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下低沸点物質を除去する。得られる粗アミノアルコールを薄層クロマトグラフにより精製を行い、β-アミノアルコールを244mg (90%, 98% ee)で得た。なお、光学純度は光学活性カラムを用いたHPLC分析(キラル AD-H カラム, i-PrOH:ヘキサン = 1:30, 0.5 mL/min, 74.6 min (minor) and 80.4 min (major).)により行った。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 0.72 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.92-1.99 (1H, m), 3.43 (2H, d, J = 5.6Hz ),3.47 (3H, s), 4.29 (1H, d, J = 4.3Hz), 6.30 (2H, d, J = 8.9Hz), 6.46 (2H, d, J = 8.9Hz), 6.99-7.03 (1H, m), 7.06-7.12 (4H, m):
13C NMR(100 MHz, CDCl3); δ12.0, 41.5, 55.7, 61.1, 66.0, 114.7, 115.0, 126.8, 127.0, 128.3, 141.4, 141.8, 152.0:
IR(neat); 3319, 3309, 2349, 1510, 1491, 1246, 1030, 1022, 823, 702 cm-1:
HRMS(FAB); 計算値 C17H21NO2 271.1572, 実測値 271.1558:
[α]D 26 -33(c = 1.73, CHCl3): 98%ee
AD-H, ヘキサン : i-PrOH = 30 : 1, 254 nm, 0.5 ml / min, メジャー 80.43 min, マイナー 74.56 min:
ベンズアルデヒド(1.0 mmol)、アニシジン(1.1 mmol)、L-プロリン(0.1 mmol)を1.0 mLのNMP溶液に溶かし、室温で2時間撹拌する。反応溶液を-20℃にした後、ブタナール(3.0 mmol)を加え、-20℃で20時間撹拌する。反応溶液にリン酸緩衝液を加え、反応を停止し、有機物を酢酸エチルで3回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で3回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下低沸点物質を除去する。得られる粗β-アミノ-α-置換アルデヒドは不安定であり、シリカゲルを用いた精製中に分解反応をおこす。精製・単離はアルデヒドを以下に示すように還元して行った。粗アルデヒドをメタノール(3.0 mL)に溶かし、NaBH4(3.0 mmol) を0℃で加える。30分間0℃で撹拌後、リン酸緩衝液を加え、反応を停止し、有機物を酢酸エチルで3回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下低沸点物質を除去する。得られる粗アミノアルコールを薄層クロマトグラフにより精製を行い、β-アミノアルコールを243mg (85%, 97% ee)で得た。なお、光学純度は光学活性カラムを用いたHPLC分析(キラル AD-H カラム, i-PrOH:ヘキサン = 1:30, 1.0 mL/min, 31.1 min (minor) and 34.4 min (major).)により行った。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ0.92 (3H, t, J = 7.4Hz ), 1.28-1.44 (2H, m), 1.87-1.92 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.67-3.70 (2H, m), 4.55 (1H, d, J = 4.2Hz), 6.49 (2H, d, J = 8.9Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.18-7.23 (1H, m), 7.26-7.30 (4H, m):
13C NMR(100 MHz, CDCl3); δ12.3, 19.1, 48.3, 55.7, 61.2, 63.6, 114.8, 115.2, 126.9, 127.2, 128.4, 141.4, 141.6, 152.3:
IR(neat); 3313, 2968, 2837, 1512, 1483, 1442, 1363, 1244, 1180, 1031 cm-1:
HRMS(FAB); 計算値 C18H23NO2 285.1729, 実測値 285.1742:
[α]D 26 -33(c = 0.70, CHCl3): 97%ee
AS-H, ヘキサン : i-PrOH = 30 : 1, 254 nm, 1.0 ml / min, メジャー 34.43 min, マイナー 31.13 min.
プロパナール(2.0 mmol)、アニシジン(0.4 mmol)、L-プロリン(0.08 mmol)を1.7 mLのDMF溶液に溶かし、-20℃で18時間撹拌する。反応溶液にリン酸緩衝液を加え、反応を停止し、有機物を酢酸エチルで3回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で3回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下低沸点物質を除去する。得られる粗β-アミノ-α-置換アルデヒドは不安定であり、シリカゲルを用いた精製中に分解反応をおこす。精製・単離はアルデヒドを以下に示すように還元して行った。粗アルデヒドをメタノール(3.0 mL)に溶かし、NaBH4(3.2 mmol) を0℃で加える。30分間0℃で撹拌後、リン酸緩衝液を加え、反応を停止し、有機物を酢酸エチルで3回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下低沸点物質を除去する。得られる粗アミノアルコールを薄層クロマトグラフにより精製を行い、β-アミノアルコールを59.8mg (67%, 98% ee)で得た。なお、光学純度は光学活性カラムを用いたHPLC分析(キラル AS-H カラム, i-PrOH:ヘキサン = 1:100, 1.0 mL/min, 23.1 min (minor) and 26.7 min (major).)により行った。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 0.80-0.95 (6H, m), 1.36-1.59 (2H, m), 1.87-2.00 (1H, m), 2.94 (2H, bs), 3.33 (1H, dt, Jd = 3.1 Hz, Jt = 6.8 Hz), 3.66 (2H, d, J = 9.3 Hz), 3.72 (3H, s), 6.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.74 (2H d, J = 8.8 Hz):
13C NMR(100 MHz, CDCl3); δ 11.0, 11.3, 25.3, 36.9, 55.7, 59.3, 66.8, 114.9, 115.7, 142.2, 152.4:
IR(neat); 3375, 2960, 2933, 2875, 2832, 1514, 1242, 1232, 1038, 820 cm-1:
HRMS(FAB); 計算値 C13H21NO2 223.1572, 実測値 223.1548:
[α]D 17 −24 (c 0.44, CHCl3): 98%ee
AS-H, ヘキサン : i-PrOH = 100 : 1, 254 nm, 1.0 ml / min, メジャー 26.66 min, マイナー 23.07 min.
p-ニトロベンズアルデヒド(1.0 mmol)、アニシジン(1.1 mmol)、L-プロリン(0.1 mmol)を1.0 mLのDMF溶液に溶かし、室温で2時間撹拌する。反応溶液を-10℃にした後、プロパナール(3.0 mmol)を加え、-10℃で20時間撹拌する。反応溶液にリン酸緩衝液を加え、反応を停止し、有機物を酢酸エチルで3回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で3回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下低沸点物質を除去する。得られる粗β-アミノ-α-置換アルデヒドは不安定であり、シリカゲルを用いた精製中に分解反応をおこす。精製・単離はアルデヒドを以下に示すように還元して行った。粗アルデヒドをメタノール(3.0 mL)に溶かし、NaBH4(3.0 mmol) を0℃で加える。30分間0℃で撹拌後、リン酸緩衝液を加え、反応を停止し、有機物を酢酸エチルで3回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下低沸点物質を除去する。得られる粗アミノアルコールを薄層クロマトグラフにより精製を行い、β-アミノアルコールを297mg (93%, 99% ee)で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 0.86 (3H, d, J = 7.1Hz ), 2.10-2.20 (1H, m), 3.57 (2H, d, J = 5.9Hz ), 3.62 (3H, s), 4.61 (1H, d, J = 3.9Hz), 6.41 (2H, d, J = 8.9Hz), 6.63 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.5Hz):
13C NMR(100 MHz, CDCl3); δ12.1, 41.9, 56.1, 60.9, 65.7, 115.2, 115.3, 124.0, 128.5, 141.4, 147.3, 151.1, 152.6:
IR (neat); 3398, 2960, 1512, 1346, 1234, 1180, 1109, 1036, 820, 704 cm-1:
HRMS(FAB); 計算値 C17H20N2O4 316.1423, 実測値 316.1418:
[α]D 26 -57 (c = 0.59, CHCl3): 98%ee
AS-H, ヘキサン : i-PrOH = 30 : 1, 254 nm, 1.0 ml / min, メジャー 55.63 min, マイナー 70.88 min.
2−フルアルデヒド(1.0 mmol)、アニシジン(1.1 mmol)、L-プロリン(0.1 mmol)を1.0 mLのNMP溶液に溶かし、室温で2時間撹拌する。反応溶液を-20℃にした後、プロパナール(3.0 mmol)を加え、-20℃で20時間撹拌する。反応溶液にリン酸緩衝液を加え、反応を停止し、有機物を酢酸エチルで3回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で3回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下低沸点物質を除去する。得られる粗β-アミノ-α-置換アルデヒドは不安定であり、シリカゲルを用いた精製中に分解反応をおこす。精製・単離はアルデヒドを以下に示すように還元して行った。粗アルデヒドをメタノール(3.0 mL)に溶かし、NaBH4(3.0 mmol) を0℃で加える。30分間0℃で撹拌後、リン酸緩衝液を加え、反応を停止し、有機物を酢酸エチルで3回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下低沸点物質を除去する。得られる粗アミノアルコールを薄層クロマトグラフにより精製を行い、β-アミノアルコールを228mg (87%, 84% ee)で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ0.98 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.20-2.30 (1H, m), 3.60-3.64 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.56 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.11 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.26 (1H, dd, J = 3.2, 3.0 Hz), 6.59 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.71 (2H, d, J = 8.9 Hz )7.32 (1H, bs):
13C NMR(100 MHz, CDCl3); δ12.4, 39.4, 55.3, 55.4, 65.2, 106.6, 109.8, 114.5, 115.2, 141.1, 141.3, 152.2, 155.0:
IR(neat); 3369, 2960, 2933, 2832, 1514, 1463, 1236, 1180, 1036, 1011 cm-1:
HRMS(FAB); 計算値 C15H19NO3 261.1365, 実測値 261.1360:
[α]D 26-100 (c 0.81, CHCl3): 84%ee
AS-H, ヘキサン : i-PrOH = 100 : 1, 254 nm, 1.0 ml / min, メジャー 36.21 min, マイナー 40.66 min:
2-ナフチルカルバルデヒド(1.0 mmol)、アニシジン(1.1 mmol)、L-プロリン(0.1 mmol)を1.0 mLのNMP溶液に溶かし、室温で2時間撹拌する。反応溶液を-20℃にした後、プロパナール(3.0 mmol)を加え、-20℃で20時間撹拌する。反応溶液にリン酸緩衝液を加え、反応を停止し、有機物を酢酸エチルで3回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で3回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下低沸点物質を除去する。得られる粗β-アミノ-α-置換アルデヒドは不安定であり、シリカゲルを用いた精製中に分解反応をおこす。精製・単離はアルデヒドを以下に示すように還元して行った。粗アルデヒドをメタノール(3.0 mL)に溶かし、NaBH4(3.0 mmol) を0℃で加える。30分間0℃で撹拌後、リン酸緩衝液を加え、反応を停止し、有機物を酢酸エチルで3回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下低沸点物質を除去する。得られる粗アミノアルコールを薄層クロマトグラフにより精製を行い、β-アミノアルコールを188mg (59%, 96% ee)で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ0.96 (3H, d J = 7.1 Hz), 2.20-2.27 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.65-3.67 (2H, m), 4.65 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.52 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.37-7.50 (3H, m), 7.70-7.90 (4H, m):
13C NMR(100 MHz, CDCl3): δ12.0, 41.5, 55.6, 61.3, 66.0, 114.8, 115.1, 125.3, 125.5, 125.8, 125.9, 127.6, 127.8, 128.0, 132.7, 133.3, 139.5, 141.4, 152.1:
IR(neat); 3300, 1510, 1458, 1294, 1275, 1234, 1038, 1025, 825, 817 cm-1:
HRMS(FAB); 計算値 C21H23NO2 321.1729, 実測値 321.1722:
[α]D 26-65 (c 0.35, CHCl3): 97%ee
AS-H, ヘキサン : i-PrOH = 30 : 1, 254 nm, 0.5 ml / min, メジャー 43.08 min, マイナー 51.78 min.
p-クロロベンズアルデヒド(1.0 mmol)、アニシジン(1.1 mmol)、L-プロリン(0.1 mmol)を1.0 mLのNMP溶液に溶かし、室温で2時間撹拌する。反応溶液を-20℃にした後、プロパナール(3.0 mmol)を加え、-20℃で20時間撹拌する。反応溶液にリン酸緩衝液を加え、反応を停止し、有機物を酢酸エチルで3回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で3回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下低沸点物質を除去する。得られる粗β-アミノ-α-置換アルデヒドは不安定であり、シリカゲルを用いた精製中に分解反応をおこす。精製・単離はアルデヒドを以下に示すように還元して行った。粗アルデヒドをメタノール(3.0 mL)に溶かし、NaBH4(3.0 mmol) を0℃で加える。30分間0℃で撹拌後、リン酸緩衝液を加え、反応を停止し、有機物を酢酸エチルで3回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下低沸点物質を除去する。得られる粗アミノアルコールを薄層クロマトグラフにより精製を行い、β-アミノアルコールを280mg (91%, 95% ee)で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ0.89 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.05-2.20 (1H, m), 3.59-3.62 (2H, m), 3.67 (3H, s), 4.47 (1H, d, 3.9 Hz), 6.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17-7.34 (4H, m):
13C NMR(100 MHz, CDCl3); δ12.4, 41.9, 56.2, 60.9, 66.2, 115.3, 115.4, 128.9, 129.0, 132.9, 141.0, 141.7, 152.6:
IR(neat); 3321, 3178, 2954, 2871, 2832, 1514, 1491, 1250, 1030, 829 cm-1:
HRMS(FAB); 計算値 C17H20ClNO2 305.1183, 実測値 305.1192:
[α]D 27-47 (c 0.75, CHCl3): 98%ee
AD-H, ヘキサン : i-PrOH = 30 : 1, 254 nm, 1.0 ml / min, メジャー 45.22 min, マイナー 34.68 min:
Mp 59.8-61.1℃
p-ピリジンカルバルデヒド(1.0 mmol)、アニシジン(1.1 mmol)、L-プロリン(0.1 mmol)を1.0 mLのNMP溶液に溶かし、室温で2時間撹拌する。反応溶液を-20℃にした後、プロパナール(3.0 mmol)を加え、-20℃で20時間撹拌する。反応溶液にリン酸緩衝液を加え、反応を停止し、有機物を酢酸エチルで3回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で3回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下低沸点物質を除去する。得られる粗β-アミノ-α-置換アルデヒドは不安定であり、シリカゲルを用いた精製中に分解反応をおこす。精製・単離はアルデヒドを以下に示すように還元して行った。粗アルデヒドをメタノール(3.0 mL)に溶かし、NaBH4(3.0 mmol) を0℃で加える。30分間0℃で撹拌後、リン酸緩衝液を加え、反応を停止し、有機物を酢酸エチルで3回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下低沸点物質を除去する。得られる粗アミノアルコールを塩化メチレン(4 mL)に溶かし、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(1.7 mmol)、2,6-ルチジン(3.6 mmol) を0℃で加え、1時間撹拌する。リン酸緩衝液を加え、反応を停止し、有機物を酢酸エチルで3回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下低沸点物質を除去する。薄層クロマトグラフにより精製を行い、β-アミノシリルエーテルを309mg (84%, >99% ee)で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ0.03 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.84 (3H, d, J = 7.1 Hz), 0.93 (9H, s), 2.10-2.20 (1H, m), 3.40-3.60 (2H, m), 3.66 (3H, s), 4.44 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (2H, d, J = 5.3 Hz), 8.50 (2H, d, J = 5.3 Hz):
13C NMR(100 MHz, CDCl3); δ-5.6, -5.5, 12.0, 18.2, 25.9, 41.1, 55.7, 60.7, 66.0, 114.2, 114.8, 122.7, 141.3, 149.7, 151.8, 151.9:
IR(neat); 3375, 2954, 2856, 2929, 1597, 1514, 1252, 1115, 1084, 1041 cm-1:
HRMS(FAB); 計算値 C22H34N2O2Si 386.2390, 実測値 386.2360:
[α]D 18 −17 (c 0.79, MeOH): >99%Eee
AD-H, ヘキサン : i-PrOH = 100 : 1, 254 nm, 1.0 ml / min, メジャー 13.66 min, マイナー 17.55 min.
p-トルエンカルバルデヒド(1.0 mmol)、アニシジン(1.1 mmol)、L-プロリン(0.1 mmol)を1.0 mLのDMF溶液に溶かし、室温で2時間撹拌する。反応溶液を-20℃にした後、プロパナール(3.0 mmol)を加え、-20℃で20時間撹拌する。反応溶液にリン酸緩衝液を加え、反応を停止し、有機物を酢酸エチルで3回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で3回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下低沸点物質を除去する。得られる粗β-アミノ-α-置換アルデヒドは不安定であり、シリカゲルを用いた精製中に分解反応をおこす。精製・単離はアルデヒドを以下に示すように還元して行った。粗アルデヒドをメタノール(3.0 mL)に溶かし、NaBH4(3.0 mmol) を0℃で加える。30分間0℃で撹拌後、リン酸緩衝液を加え、反応を停止し、有機物を酢酸エチルで3回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下低沸点物質を除去する。得られる粗アミノアルコールを薄層クロマトグラフにより精製を行い、β-アミノアルコールを271mg (95%, 86% ee)で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ0.91 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.10-2.18 (1H, m), 2.30 (3H, s), 3.56-3.64 (2H, m), 3.66 (3H, s), 4.44 (1H, d, J = 4,3 Hz), 4.63 (1H, s), 6.49 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.16 (3H, t, J = 5.4 Hz):
13C NMR(100 MHz, CDCl3); δ12.1, 20.9, 41.4, 55.5, 60.8, 65.8, 114.6, 114.8, 115.0, 126.9, 126.9, 128.9, 129.0, 136.1, 138.6, 141.5, 151.9:
IR(neat); 3380, 2958, 1618, 1514, 1464, 1234, 1178, 1111, 1038, 820 cm-1:
HRMS(FAB); 計算値 C18H23NO2 285.1729, 実測値 285.1750:
[α]D 18 −42 (c 0.52, CHCl3): 86%ee
AD-H, ヘキサン : i-PrOH = 30 : 1, 254 nm, 1.0 ml / min, メジャー 30.89 min, マイナー 26.59 min.
p-ブロモベンズアルデヒド(1.0 mmol)、アニシジン(1.1 mmol)、L-プロリン(0.1 mmol)を1.0 mLのNMP溶液に溶かし、室温で2時間撹拌する。反応溶液を-10℃にした後、プロパナール(3.0 mmol)を加え、-10℃で20時間撹拌する。反応溶液にリン酸緩衝液を加え、反応を停止し、有機物を酢酸エチルで3回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で3回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下低沸点物質を除去する。得られる粗β-アミノ-α-置換アルデヒドは不安定であり、シリカゲルを用いた精製中に分解反応をおこす。精製・単離はアルデヒドを以下に示すように還元して行った。粗アルデヒドをメタノール(3.0 mL)に溶かし、NaBH4(3.0 mmol) を0℃で加える。30分間0℃で撹拌後、リン酸緩衝液を加え、反応を停止し、有機物を酢酸エチルで3回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下低沸点物質を除去する。得られる粗アミノアルコールを薄層クロマトグラフにより精製を行い、β-アミノアルコールを295mg (85%, 95% ee)で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ0.89 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.10-2.20 (1H,m) 3.60 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.67 (3H, s), 4.46 (1H, d, J = 4.1 Hz), 6.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz):
13C NMR(100 MHz, CDCl3); δ11.8, 41.2, 55.5, 60.2, 65.3, 114.6, 114.7, 114.8, 115.6, 120.3, 128.8, 131.1, 140.9, 141.0, 151.8:
IR(neat); 3388, 2960, 2931, 2879, 2833, 1618, 1508, 1406, 1038, 820 cm-1:
HRMS(FAB); 計算値 C17H20NO2Br 349.0677, 実測値 349.0699:
[α]D 19 −44 (c 1.23, CHCl3): 95%ee
AD-H, ヘキサン : i-PrOH = 30 : 1, 254 nm, 1.0 ml / min, メジャー 43.00 min, マイナー 33.83 min.
ベンズアルデヒド(1.0 mmol)、アニシジン(1.1 mmol)、L-プロリン(0.1 mmol)を1.0 mLのNMP溶液に溶かし、室温で2時間撹拌する。反応溶液を-20℃にした後、プロパナール(3.0 mmol)を加え、-20℃で20時間撹拌する。反応溶液にリン酸緩衝液を加え、反応を停止し、有機物を酢酸エチルで3回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で3回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下低沸点物質を除去する。得られる粗β-アミノ-α-置換アルデヒドは不安定であり、シリカゲルを用いた精製中に分解反応をおこす。精製・単離はアルデヒドを以下に示すように還元して行った。粗アルデヒドをメタノール(3.0 mL)に溶かし、NaBH4(3.0 mmol) を0℃で加える。30分間0℃で撹拌後、リン酸緩衝液を加え、反応を停止し、有機物を酢酸エチルで3回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下低沸点物質を除去する。得られる粗アミノアルコールを薄層クロマトグラフにより精製を行い、β-アミノアルコールを187mg (55%, 71% ee)で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 0.83 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.20-1.34 (4H, m), 1.36-1.48 (1H, m), 1.93-2.04 (1H, m), 3.62-3.72 (2H, m), 3.67 (3H, s), 4.55 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6.50 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.16-7.22 (1H, m), 7.27-7.32 (4H, m):
13C NMR(100 MHz, CDCl3); δ14.6, 21.2, 28.7, 46.6, 56.1, 61.7, 64.5, 115.2, 115.6, 127.3, 127.5, 128.7, 141.7, 142.0, 152.6:
IR(neat); 3313, 2927, 2360, 2343, 1512, 1450, 1244, 1038, 1020, 820, 702 cm-1:
HRMS(FAB); 計算値 C19H25NO2 299.1885, 実測値 299.1868:
[α]D 18 −17 (c 0.25, CHCl3): 71%ee
AD-H, ヘキサン : i-PrOH = 30 : 1, 254 nm, 1.0 ml / min, メジャー 34.80 min, マイナー 29.06 min.
スーパー・プロリン(0.03mmol)とp-アニシジン(0.66mmol)のDMF溶液(4.8ml)にベンズアルデヒド(0.6mmol) を加える。混合物を室温で30分撹拌後、アセトン(16.2mmol)を-20℃で加え、-20℃で20時間撹拌する。減圧下アセトンを除去後、メタノール5mlとNaBH4(3.0mmol)を加え、0℃で15分撹拌する。リン酸緩衝液を加え、反応を停止し、有機物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過によりNa2SO4を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、アミノアルコールを得る。63%。
光学純度はアルコールをtert-ブチルジメチルシリルエーテルに導き、アンチ体とシン体を分離後、アンチ体のキラルカラムを用いたHPLC分析により決定した。
99%, syn:anti = 0.2:0.8
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.20 (3 x 0.2 H, d, J = 6.2Hz), 1.23 (3 x 0.8 H, d, J = 6.3Hz), 1.78 - 1.85 (2 x 0.2 H, m), 1.86 − 1.95 (2 x 0.8 H, m), 3.67 (3 x 0.8 H, s), 3.67 (3 x 0.2 H, s), 3.97-4.02 (1 x 0.8 H, m), 4.02-4.07 (1 x 0.2 H, m), 4.45 (1 x 0.2 H, dd, J = 4.9, 9.2Hz), 4.56 (1 x 0.8 H, dd, J = 4.9, 7.7Hz), 6.49 (2 x 0.8 H, d, J = 8.9Hz), 6.54 (2 x 0.2 H, d, J = 6.9Hz), 6.67 (2 x 0.8 H, d, J = 8.9Hz), 6.67 (2 x 0.2 H, d, J = 6.9Hz), 7.17-7.21 (5 x 0.8 H, m), 7.26-7.36 (5 x 0.2 H, m);
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δanti isomer (major) 23.7, 46.7, 55.7, 56.3, 65.3, 114.8, 115.0, 126.3, 126.9, 128.6, 141.4, 143.9, 152.1; syn isomer (minor) 24.3, 47.0, 55.6, 59.9, 68.0, 114.7, 116.4, 126.1, 127.0, 128.7, 141.4, 143.8, 152.1;
IR (neat): 3367, 2964, 1512, 1454, 1236, 1178, 1128, 1036, 820, 702 cm-1;
HRMS (FAB): 計算値 C17H21NO2 271.1572, 実測値 271.1568.
スーパー・プロリン(0.03mmol)とp-アニシジン(0.66mmol)のDMF溶液(4.8ml)にp-アニスアルデヒド(0.6mmol) を加える。混合物を室温で30分撹拌後、アセトン(16.2mmol)を-20℃で加え、-20℃で20時間撹拌する。減圧下アセトンを除去後、メタノール5mlとNaBH4(3.0mmol)を加え、0℃で15分撹拌する。リン酸緩衝液を加え、反応を停止し、有機物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過によりNa2SO4を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、アミノアルコールを得る。50%。
光学純度はアルコールをtert-ブチルジメチルシリルエーテルに導き、アンチ体とシン体を分離後、アンチ体のキラルカラムを用いたHPLC分析により決定した。
99%, syn:anti = 0.47:0.63
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.19 (3 x 0.47 H, d, J = 6.3Hz), 1.21 (3 x 0.63 H, d, J = 6.3Hz), 1.77 1.90 (2 H, m), 3.67 (3 H, s), 3.74 (3 x 0.47 H, s), 3.75 (3 x 0.63 H, s), 3.91-4.01 (1 H, m), 4.39 (1 x 0.47 H, dd, J = 4.9, 9.0Hz), 4.48-4.52 (1 x 0.63 H, m), 6.49 (2 x 0.63 H, d, J = 8.8Hz), 6.54 (2 x 0.47 H, d, J = 8.8Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.80-6.86 (2H, m), 7.13-7.26 (2H, m);
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ anti isomer (major) 23.7, 46.8, 55.2, 55.6, 65.
2, 114.0, 114.6, 114.8, 116.5, 127.3, 135.8, 141.4,152.0, 158.4; syn isomer (minor) 24.2, 46.9, 55.7, 59.2, 67.8, 114.7, 115.0, 116.5, 127.1, 135.9, 141.4,152.7, 158.4;
IR (neat): 3367, 2962, 1610, 1510, 1464, 1240, 1176, 1034, 822, 548 cm-1;
HRMS (FAB): 計算値 C18H23NO3 301.1678, 実測値 301.1660.
スーパー・プロリン(0.03mmol)とp-アニシジン(0.66mmol)のDMF溶液(4.8ml)に3,4-ジメトキシベンズアルデヒド(0.6mmol) を加える。混合物を室温で30分撹拌後、アセトン(16.2mmol)を-20℃で加え、-20℃で20時間撹拌する。減圧下アセトンを除去後、メタノール5mlとNaBH4(3.0mmol)を加え、0℃で15分撹拌する。リン酸緩衝液を加え、反応を停止し、有機物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過によりNa2SO4を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、アミノアルコールを得る。63%。
光学純度はアルコールをtert-ブチルジメチルシリルエーテルに導き、アンチ体とシン体を分離後、アンチ体のキラルカラムを用いたHPLC分析により決定した。
マンニッヒ付加体は不安定なので還元して、アルコールに導いた。シン体とアンチ体はアルコールを対応するtert-ブチルジメチルシリルエーテルに導き、分離した。光学収率はアンチ体のHPLC 分析により行った。
65%, syn:anti =0.35:0.65
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.19 (3 x 0.35 H, d, J = 6.2Hz), 1.22 (3 x 0.65
H, d, J = 6.2Hz), 1.75 1.81 (2 x 0.35 H, m), 1.84 1.92 (2 x 0.65 H, m), 3.66 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.95-4.05 (1H, m), 4.36 (1 x 0.35 H, dd, J = 4.9, 9.0Hz), 4.47 (1 x 0.65 H, dd, J =5.0, 7.5Hz), 6.49 (2 x 0.65 H, d, J = 8.8Hz), 6.54 (2 x 0.35 H, d, J = 8.8Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.72-6.94 (4H, m);
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ anti isomer (major) 23.7, 46.8, 55.7, 55.8, 56.
1, 65.3, 109.5, 114.7, 116.4, 118.1, 136.6, 141.5, 147.8, 149.1, 152.1; syn isomer (minor) 24.3, 46.9, 55.6, 55.8, 59.7, 67.8, 109.4, 111.3, 114.6, 118.2, 136.5, 141.1, 148.0, 149.1, 152.8;
IR (neat): 3381, 2962, 1616, 1514, 1464, 1259, 1180, 1028, 912 cm-1.
Claims (4)
- 下記一般式(2)で表されるアルデヒドに、一般式(3)で表されるアニリン誘導体を反応せしめ、一般式(4)で表されるイミンとし、該イミンに一般式(6)で表されるプロリン誘導体の存在下一般式(5)で表されるカルボニル化合物を反応させることを特徴とする一般式(1)で表されるシン-α-アルキル-β-アミノカルボニル化合物の光学活性体の製造方法。
- 一般式(2)で表されるアルデヒドと一般式(5)で表されるカルボニル化合物が同じものであることを特徴とする請求項1記載の製造方法。
- 一般式(4)で表されるイミンに一般式(6)で表されるプロリン誘導体の存在下一般式(5)で表されるカルボニル化合物を反応させるときの反応温度が、−50℃〜+30℃である請求項1又は2記載の製造方法。
- 一般式(6)中、Aが置換基を有していてもよいシリルオキシ基である請求項1、2又は3記載の製造方法。
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