CN109053532A - R-3-氨基-2，5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的合成方法 - Google Patents

R-3-氨基-2，5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及R‑3‑氨基‑2，5二氧吡咯‑3‑羧酸乙酯的合成方法。R‑3‑氨基‑2，5二氧吡咯‑3‑羧酸乙酯的不对称合成方法，以1‑苄基‑2，5‑二氧吡咯烷‑3‑羧酸乙酯(Ⅰ)为原料，与偶氮二羧酸二叔丁酯(Ⅱ)在手性方酰胺(Ⅲ)催化剂存在下经Michael加成得到R‑3‑二叔丁氧酰肼‑1‑苄基‑2，5‑二氧吡咯烷‑3‑羧酸乙酯(Ⅳ)，Ⅳ不经分离直接在酸催化剂存在下脱BOC得到R‑3‑肼基‑1‑苄基‑2，5‑二氧吡咯烷‑3‑羧酸乙酯盐酸盐(Ⅴ)，Ⅴ在氢化催化剂存在下，氢化反应得到R‑3‑氨基‑2，5二氧吡咯‑3‑羧酸乙酯(Ⅵ)。其中手性方酰胺催化剂(Ⅲ)的结构如下。本发明合成方法简单，不对称催化产物收率高，产物的对映选择性在95％以上，条件温和，操作简单，生产成本低，可用于工业化生产。

Description

R-3-氨基-2，5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的合成方法
技术领域
本发明涉及一种R-3-氨基-2,5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的合成方法，它属于有机化学技术领域，也属于药物化学技术领域。
背景技术
R-3-氨基-2,5二氧吡咯-3-羧酸乙酯是合成Ranirestat的重要中间体。Raniresta目前处于临床研究中，Ranirestat是一种新型的醛糖还原酶抑制剂,用于治疗糖尿病合并症。因此，该药的研究具有重要意义。
R-3-氨基-2，,5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的制备方法，文献报道(US20120010405)首先制备混旋的-氨基-2，5二氧吡咯-3-羧酸乙酯，然后用S-樟脑磺酸进行拆分得到R-3-氨基-2，5二氧吡咯-3-羧酸乙酯，收率在10-20％，大量废弃物产生；文献(US20100076302)报道以2-苄氧羰酰氨基-2-氰基乙酸乙酯为原料经以下反应得到目标化合物。
该路线长，需要化学计量的手性原料，成本高。
文献(org.process Res.Dev.2016,20,1239-1245)报道了用不对称催化的方法，其路线如下:
该路线采用的不对称催化剂是由配体L和硝酸镧、H-D-Val-OBu-t配位而成，制备困难，催化剂成本
高，对映选择性(ee％)最高达92％。所以，人们一直在寻找简单、安全、高效的生产方法，从而降低生产成本，造福人类。
发明内容
本发明的目的是提供一种方法简单、高效、成本低的R-3-氨基-2,5-二氧吡咯-3-羧酸乙酯的合成方法。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案：
R-3-氨基-2，,5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的合成方法，是以1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯为原料，在价廉、易得手性方酰胺催化剂催化下与偶氮二羧酸二叔丁酯进行不对称Michael加成，然后酸催化脱BOC、还原脱氨得R-3-氨基-2，5二氧吡咯-3-羧酸乙酯。本发明的方法可用下述反应式表示：
所述手性方酰胺催化剂(Ⅲ，参考文献(Advanced synthesis&catalysis 2011,353(8),1241)方合成)为化合物ⅢaⅢb或Ⅲc中的任一个，化合物ⅢaⅢb及Ⅲc的结构式如下：
R-3-氨基-2,5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的合成方法，具体步骤如下：
1)在溶剂中，在手性方酰胺催化剂催化下，偶氮二羧酸二叔丁酯(Ⅱ)与1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯(Ⅰ)于-20-50℃进行不对称Michael加成反应得到R-3-二叔丁氧酰肼-1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯(Ⅳ)，反应式为：
2)将上步反应物溶于溶剂中酸催化脱除BOC，反应温度0℃-50℃，反应时间5-24小时，TLC跟踪脱BOC完成，反应式为：
3)将步骤2)反应得到的R-3-肼基-1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯酸盐(Ⅴ)溶于合适的溶剂中，加氢还原脱氨得R-3-氨基-2，5二氧吡咯-3-羧酸乙酯，氢气压力为3-20公斤，反应温度为20-80℃，反应时间为3-10小时,反应式为：
按上述方案，步骤1)所用溶剂是极性溶剂或非极性溶剂，极性溶剂为乙腈、THF、DMF、丙酮、二氧六环、非极性溶剂为苯、甲苯、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或三氯甲烷，溶剂与1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯的体积重量比为5-10：1，优选为6-8：1。
按上述方案，步骤1)的优选反应温度为-20-40℃，优选反应时间是6-10小时。
按上述方案，步骤1)中偶氮二羧酸二叔丁酯(Ⅱ)与1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯(Ⅰ)的摩尔比为1-3：1，优选为1-1.5：1，手性催化剂(Ⅲ)与1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯的摩尔比为0.05-1：1，优选为0.1-0.3：1。
步骤1)的最优催化剂为ⅢC；步骤1)的反应最佳温度为-20-25℃，最佳反应时间是7-9小时。
按上述方案，步骤1)反应完毕后，蒸干溶剂得到R-3-二叔丁氧酰肼-1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯(Ⅳ)残留物，其直接用于下步反应。
按上述方案，步骤2)所用溶剂为乙腈、THF、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、水，或它们两种溶剂的混合物；最佳溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；R-3-二叔丁氧酰肼-1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯与溶剂的重量体积比是1：6-12，优选为1：7-10。
按上述方案，步骤2)中所用的酸催化剂为氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、三氟乙酸、甲烷磺酸酸和三氟甲磺酸等，最佳酸为盐酸和三氟乙酸；酸催化剂与R-3-二叔丁氧酰肼-1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯的摩尔比3-10：1。
按上述方案，步骤2)中脱BOC反应温度为0-50℃，优选为0-20℃，最佳反应时间为8-12小时。
按上述方案，步骤2)中反应完成后进行后处理：将反应液浓缩至干，残留物加入溶剂洗涤，过滤，真空干燥得白色固体R-3-肼基-1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯酸盐(Ⅴ)。
按上述方案，步骤2)后处理中所用的结晶溶剂为乙酸乙酯。
按上述方案，步骤3)中所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、醋酸、二氧六环、水，或它们两种溶剂的混合物，优选为乙醇；所用催化剂为雷尼镍、钯/碳。
按上述方案，步骤3)为：加入氢化催化剂，按氢化反应抽真空、用氮气和氢气各换气多次，充氢气至适当压力，升温至20-80℃反应3-10小时至不再吸收氢气即毕。
按上述方案，步骤(3)反应完成后，将反应体系按氢化反应要求充氮气换气，打开反应釜，反应液过滤除去催化剂和氯化铵，将滤液浓缩，加入结晶溶剂搅拌，升温，过滤，滤液冷却析出固体，过滤得到类白色固体。
按上述方案，步骤3)中最佳氢气压力优选为5-10公斤，最佳氢化温度优选为30-80℃，最佳反应时间优选为3-6小时。
按上述方案，步骤3)中结晶溶剂为正己烷、石油醚、环己烷、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、正庚烷。最佳结晶溶剂为甲基叔丁基醚。
本发明基于手性有机小分子双官能催化剂的催化原理，利用方酰胺和碱基官能团的双重作用，同时选取1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯(Ⅰ)作为原料，通过引入苄基可提高手性诱导性，有效实现不对称Michael加成反应。
本发明的有益效果：
采用本发明的方法从化合物1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯(Ⅰ)合成R-3-氨基-2，,5二氧吡咯-3-羧酸乙酯，方法简单、对映选择性高、成本低，是一种从1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯(Ⅰ)合成R-3-氨基-2，,5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的有效简易方法，具有工业实用价值。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1：
R-3-氨基-2，5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的合成方法，通过下述步骤实现：
1)R-3-二叔丁氧酰肼-1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯的制备
向25ml单口瓶中加入1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯2.61g(0.01mol)，方酰胺(ⅢA)(0.45g,0.001mol),偶氮二羧酸二叔丁酯2.48g(0.0108mol)，15mL干燥二氯甲烷，-20℃下反应，TLC跟踪反应10小时，反应毕，减压浓缩移除溶剂，残留物直接用于下步反应。
残留物的光学纯度分析：HPLC Chiracel AD-H,λ＝254nm
流动相正己烷：异丙醇＝9：1
柱温：30℃
保留时间：8.5(S)和11.6min(R)
产物的ee％＝80.8％
2)R-3-肼基-1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐的制备
向残留物中加入乙酸乙酯(10mL)溶解，缓慢滴加5MHCl的乙酸乙酯溶液(8mL)，加毕室温反应12小时，HPLC跟踪反应至完全，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，固体真空干燥的白色固体2.77g(85％)。
1H NMR(400M Hz,CDCl3)δ(ppm):7.14(2H,dd,J＝7.8,4.8Hz),7.07(1H,dd,J＝7.2,4.5Hz),7.06(2H,d,J＝8.2Hz),4.73(2H,s),4.31-4.37(2H,m),3.2(1H,d,J＝18.2Hz),2.85(1H,d,J＝17.6Hz),1.30(3H,t,J＝7.3Hz).
13C NMR(100.61M Hz,CDCl3)δ(ppm):176.7,171.2,167.8,141.7,128.6,127,126.8,60.9,41.8,31,25.7,14.1.
3)R-3-氨基-2，,5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的制备
向小型高压釜中加入R-3-肼基-1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐(3.28g)、二氧化铂(0.33g)和醋酸(20mL)、水(5mL)，按加氢反应换气三次，换后将氢气压力充至6公斤，升温至50℃反应，反应不再吸氢后，将反应釜按氢化操作排气，反应液过滤除去催化剂和氯化铵，滤饼用少量醋酸洗涤，滤液减压浓缩至干，残留物中加入乙酸乙酯再过滤除去固体不溶物，滤液浓缩至干，残留物中加入甲基叔丁基醚升温溶解，冷却结晶析出固体，过滤，干燥得白色固体1.34g(72％)。
1H NMR(400M Hz,CD3OD)δ(ppm):4.14(2H,q,J＝7.0Hz),3.20(1H,d,J＝17.9Hz),2.67(1H,d,J＝18.2Hz),1.26(3H,t,J＝7.0Hz).
13C NMR(100.61M Hz,CD3OD)δ(ppm):179.3,177.8,172.0,65.9,64.3,63.9,14.8.
实施例2：
R-3-氨基-2，5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的合成方法，通过下述步骤实现：
1)R-3-二叔丁氧酰肼-1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯的制备
向25ml单口瓶中加入1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯2.61g(0.01mol)，方酰胺(ⅢB)(0.48g,0.001mol),偶氮二羧酸二叔丁酯2.48g(0.0108mol)，15mL干燥二氯甲烷，-20℃下反应，TLC跟踪反应10小时，反应毕，减压浓缩移除溶剂，残留物直接用于下步反应。残留物的光学纯度分析ee％＝87.8％。
2)R-3-肼基-1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐的制备
向残留物中加入乙酸乙酯(10mL)溶解，缓慢滴加三氟乙酸(4.56g)的乙酸乙酯溶液(8mL)，加毕室温反应12小时，HPLC跟踪反应至完全，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，固体真空干燥的白色固体3.24g(80％)。
3)R-3-氨基-2，5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的制备
向小型高压釜中加入R-3-肼基-1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯三氟乙酸盐(4.05g)、10％钯/碳(含水56％，0.36g)和醋酸(20mL)、水(5mL)，按加氢反应换气三次，换后将氢气压力充至6公斤，升温至50℃反应，反应不再吸氢后，将反应釜按氢化操作排气，反应液过滤除去催化剂和氯化铵，滤饼用少量醋酸洗涤，滤液减压浓缩至干，残留物中加入乙酸乙酯再过滤除去固体不溶物，滤液浓缩至干，残留物中加入甲基叔丁基醚升温溶解，冷却结晶析出固体，过滤，干燥得白色固体1.40g(75％)。
实施例3：
R-3-氨基-2，5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的合成方法，通过下述步骤实现：
1)R-3-二叔丁氧酰肼-1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯的制备
向25ml单口瓶中加入1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯2.61g(0.01mol)，方酰胺(ⅢC)(0.49g,0.001mol),偶氮二羧酸二叔丁酯2.48g(0.0108mol)，15mL干燥二氯甲烷，-20℃下反应，TLC跟踪反应10小时，反应毕，减压浓缩移除溶剂，残留物直接用于下步反应。残留物的光学纯度分析：ee％＝97.5％
2)R-3-肼基-1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐的制备
向残留物中加入二氯甲烷(10mL)溶解，缓慢滴加5MHCL的二氯甲烷溶液(8mL)，加毕室温反应12小时，HPLC跟踪反应至完全，将反应液过滤，固体用二氯甲烷洗涤，固体真空干燥的白色固体2.60g(80％)。
3)R-3-氨基-2，5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的制备
向小型高压釜中加入R-3-肼基-1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐(3.28g)、雷尼镍(含水50％，0.98g)和醋酸(20mL)、水(5mL)，按加氢反应换气三次，换后将氢气压力充至6公斤，升温至50℃反应，反应不再吸氢后，将反应釜按氢化操作排气，反应液过滤除去催化剂和氯化铵，滤饼用少量醋酸洗涤，滤液减压浓缩至干，残留物中加入乙酸乙酯再过滤除去固体不溶物，滤液浓缩至干，残留物中加入甲基叔丁基醚升温溶解，冷却结晶析出固体，过滤，干燥得白色固体1.45g(78％)。
实施例4：
R-3-氨基-2，5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的合成方法，通过下述步骤实现：
1)R-3-二叔丁氧酰肼-1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯的制备
向25ml单口瓶中加入1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯2.61g(0.01mol)，方酰胺(ⅢC)(0.49g,0.001mol),偶氮二羧酸二叔丁酯2.48g(0.0108mol)，15mL干燥乙酸乙酯，-20℃下反应，TLC跟踪反应10小时，反应毕，减压浓缩移除溶剂，残留物直接用于下步反应。残留物的光学纯度分析：ee％＝90.5％
2)R-3-肼基-1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐的制备
向残留物中加入二氧六环(10mL)溶解，缓慢滴加5MHCL的二氧六环溶液(8mL)，加毕室温反应12小时，HPLC跟踪反应至完全，将反应液过滤，固体用二氯甲烷洗涤，固体真空干燥的白色固体2.44g(75％)。
3)R-3-氨基-2，5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的制备
向小型高压釜中加入R-3-肼基-1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐(3.28g)、雷尼镍(含水50％，0.98g)和乙醇(20mL)、水(5mL)，按加氢反应换气三次，换后将氢气压力充至6公斤，升温至50℃反应，反应不再吸氢后，将反应釜按氢化操作排气，反应液过滤除去催化剂和氯化铵，滤饼用少量醋酸洗涤，滤液减压浓缩至干，残留物中加入乙酸乙酯再过滤除去固体不溶物，滤液浓缩至干，残留物中加入甲基叔丁基醚升温溶解，冷却结晶析出固体，过滤，干燥得白色固体1.52g(82％)。
实施例5：
R-3-氨基-2，5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的合成方法，通过下述步骤实现：
1)R-3-二叔丁氧酰肼-1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯的制备
向25ml单口瓶中加入1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯2.61g(0.01mol)，方酰胺(ⅢC)(0.98g,0.002mol),偶氮二羧酸二叔丁酯2.48g(0.0108mol)，15mL干燥二氯甲烷，-20℃下反应，TLC跟踪反应10小时，反应毕，减压浓缩移除溶剂，残留物直接用于下步反应。残留物的光学纯度分析：ee％＝97.9％
2)R-3-肼基-1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐的制备
向残留物中加入二氯甲烷(10mL)溶解，缓慢滴加5MHCL的二氯甲烷溶液(6mL)，加毕室温反应12小时，HPLC跟踪反应至完全，将反应液过滤，固体用二氯甲烷洗涤，固体真空干燥的白色固体2.54g(78％)。
3)R-3-氨基-2，5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的制备
向小型高压釜中加入R-3-肼基-1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐(3.28g)、雷尼镍(含水50％，0.98g)和乙醇(20mL)、水(5mL)，按加氢反应换气三次，换后将氢气压力充至8公斤，升温至50℃反应，反应不再吸氢后，将反应釜按氢化操作排气，反应液过滤除去催化剂和氯化铵，滤饼用少量醋酸洗涤，滤液减压浓缩至干，残留物中加入乙酸乙酯再过滤除去固体不溶物，滤液浓缩至干，残留物中加入甲基叔丁基醚升温溶解，冷却结晶析出固体，过滤，干燥得白色固体1.20g(65％)。
实施例6：
R-3-氨基-2，5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的合成方法，通过下述步骤实现：
1)R-3-二叔丁氧酰肼-1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯的制备
向25ml单口瓶中加入1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯2.61g(0.01mol)，方酰胺(ⅢC)(0.98g,0.002mol),偶氮二羧酸二叔丁酯2.48g(0.0108mol)，15mL干燥二氯甲烷，0℃下反应，TLC跟踪反应10小时，反应毕，减压浓缩移除溶剂，残留物直接用于下步反应。残留物的光学纯度分析：ee％＝96.9％
2)R-3-肼基-1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐的制备
向残留物中加入二氯甲烷(10mL)溶解，缓慢滴加5MHCL的二氯甲烷溶液(4mL)，加毕室温反应12小时，HPLC跟踪反应至完全，将反应液过滤，固体用二氯甲烷洗涤，固体真空干燥的白色固体2.11g(65％)。
3)R-3-氨基-2，5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的制备
向小型高压釜中加入R-3-肼基-1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐(3.28g)、雷尼镍(含水50％，0.98g)和乙醇(20mL)、水(5mL)，按加氢反应换气三次，换后将氢气压力充至10公斤，升温至70℃反应，反应不再吸氢后，将反应釜按氢化操作排气，反应液过滤除去催化剂和氯化铵，滤饼用少量醋酸洗涤，滤液减压浓缩至干，残留物中加入乙酸乙酯再过滤除去固体不溶物，滤液浓缩至干，残留物中加入甲基叔丁基醚升温溶解，冷却结晶析出固体，过滤，干燥得白色固体1.53g(82.8％)。
本发明各原料的上下限取值以及区间值都能实现本发明，以及所列举的各原料都能实现本发明，在此就不一一列举实施例。方酰胺Ⅲ催化剂化合物参考文献(Advancedsynthesis & catalysis 2011,353(8),1241)方法合成。
需要说明的是在本发明中提及的所有文献在本申请中引为参考，就如同每一篇文献被单独引用为参考一样。此外应理解以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域的技术人员可以对本发明作各种改进和改动而不背离本发明的精神和范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。

Claims (10)

1.R-3-氨基-2，,5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，以1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯为原料，在手性方酰胺催化剂催化下与偶氮二羧酸二叔丁酯进行不对称Michael加成，然后酸催化脱BOC、还原脱氨得R-3-氨基-2，5二氧吡咯-3-羧酸乙酯，用下述反应式表示：
所述手性方酰胺催化剂为化合物ⅢaⅢb或Ⅲc中的任一个，化合物ⅢaⅢb及Ⅲc的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的R-3-氨基-2,5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于：具体步骤如下：
1)在溶剂中，在手性方酰胺催化剂催化下，偶氮二羧酸二叔丁酯(Ⅱ)与1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯(Ⅰ)于-20-50℃进行不对称Michael加成反应得到R-3-二叔丁氧酰肼-1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯(Ⅳ)，反应式为：
2)将上步反应物溶于溶剂中酸催化脱除BOC，反应温度0℃-50℃，反应时间5-24小时，TLC跟踪脱BOC完成，反应式为：
3)将步骤2)反应得到的R-3-肼基-1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯酸盐(Ⅴ)溶于合适的溶剂中，加氢还原脱氨得R-3-氨基-2，5二氧吡咯-3-羧酸乙酯，氢气压力为3-20公斤，反应温度为20-80℃，反应时间为3-10小时,反应式为：
3.根据权利要求2所述的R-3-氨基-2,5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于：步骤1)所用溶剂是极性溶剂或非极性溶剂，极性溶剂为乙腈、THF、DMF、丙酮、二氧六环、非极性溶剂为苯、甲苯、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或三氯甲烷，溶剂与1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯的体积重量比为5-10：1。
4.根据权利要求2所述的R-3-氨基-2,5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于：步骤1)中偶氮二羧酸二叔丁酯(Ⅱ)与1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯(Ⅰ)的摩尔比为1-3：1，优选为1-1.5：1，手性催化剂(Ⅲ)与1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯的摩尔比为0.05-1：1，优选为0.1-0.3：1；步骤1)反应完毕后，蒸干溶剂得到R-3-二叔丁氧酰肼-1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯(Ⅳ)残留物，其直接用于下步反应。
5.根据权利要求2所述的R-3-氨基-2,5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于：步骤1)的最优催化剂为ⅢC；步骤1)的优选反应温度为-20-40℃，优选反应时间是6-10小时。
6.根据权利要求2所述的R-3-氨基-2,5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于：步骤2)所用溶剂为乙腈、THF、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、水，或它们两种溶剂的混合物；最佳溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；R-3-二叔丁氧酰肼-1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯与溶剂的重量体积比是1：6-12。
7.根据权利要求1所述的R-3-氨基-2,5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于：步骤2)中所用的酸催化剂为氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、三氟乙酸、甲烷磺酸酸和三氟甲磺酸；酸催化剂与R-3-二叔丁氧酰肼-1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯的摩尔比3-10：1；步骤2)中脱BOC反应温度为0-50℃，优选为0-20℃，最佳反应时间为8-12小时。
8.根据权利要求2所述的R-3-氨基-2,5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于：步骤2)中反应完成后进行后处理：将反应液浓缩至干，残留物加入溶剂洗涤，过滤，真空干燥得白色固体R-3-肼基-1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯酸盐(Ⅴ)；所用的结晶溶剂为乙酸乙酯。
9.根据权利要求2所述的R-3-氨基-2,5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于：步骤3)为：加入氢化催化剂，按氢化反应抽真空、用氮气和氢气各换气多次，充氢气至适当压力，升温至20-80℃反应3-10小时至不再吸收氢气即毕。
10.根据权利要求2所述的R-3-氨基-2,5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于：步骤3)中所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、醋酸、二氧六环、水，或它们两种溶剂的混合物，优选为乙醇；所用催化剂为雷尼镍、钯/碳；最佳氢气压力为5-10公斤，最佳氢化温度优选为30-80℃，最佳反应时间为3-6小时；反应完成后，将反应体系按氢化反应要求充氮气换气，打开反应釜，反应液过滤除去催化剂和氯化铵，将滤液浓缩，加入结晶溶剂搅拌，升温，过滤，滤液冷却析出固体，过滤得到类白色固体；所述的结晶溶剂为正己烷、石油醚、环己烷、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、正庚烷。
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