CN110483369B - 合成(7s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种合成(7S)‑5‑氮杂螺[2.4]庚烷‑7‑基氨基甲酸叔丁酯的方法，根据本发明的制备方法，所用原料易得，工艺简单，所得产物的光学纯度高(>99.0％ee)，适合工业化大规模生产。本发明提供了一种用于合成西他沙星的螺环中间体的新方法。

Description

合成(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的方法
技术领域
本发明涉及一种用于合成西他沙星的螺环中间体的新方法。具体地，本发明涉及合成西他沙星主要中间体(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的方法。
背景技术
西他沙星(sitafloxacin hydrate)化学名为7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-cis-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，是第一制药三共株式会社(Daiichi Sankyo)开发的一广谱喹诺酮类抗菌药，临床用其一水合物，用于治疗严重难治性感染性疾病。本品可开发成口服给药也可注射给药。该口服喹诺酮药Gracevit(sitafloxacin，西他沙星)已在世界第一个市场日本上市。西他沙星的结构式如式(I)所示。
Figure GDA0002540573010000011
本品具有良好的药代动力学特性，并可以减轻不良反应，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。本品不仅显著增强了对革兰阳性菌的抗菌活性，而且对临床分离的许多耐氟喹诺酮类的菌株也具有抗菌活性。关于本品体外抗菌活性的研究证明，本品具有广谱抗菌作用，不仅对革兰阴性菌有抗菌活性，而且对革兰阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌)、厌氧菌(包括脆弱类杆菌)以及支原体、衣原体等具有较强的抗菌活性，对许多临床常见耐氟喹诺酮类菌株也具有良好杀菌作用。本品口服吸收好、生物利用率大于70％，组织分布广，在中枢神经系统外的多种组织中的药物浓度均高于血清药物浓度，因此，本品可望成为治疗呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮肤软组织等单一或混合细菌感染的重要药物。
(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯作为西他沙星的重要中间体，存在合成路线长，拆分困难等一系列难点，使得市场产能有限，价格高昂。(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的结构式如式(II)所示。
Figure GDA0002540573010000021
目前合成(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的方法有如下几种。
方法一，先合成消旋体，然后拆分得到单一构型化合物，这种方法造成了另一种手性化合物的浪费。
Figure GDA0002540573010000022
方法二，使用危险品氰化物或硝基甲烷，在生产上带来了很大的安全隐患，不便进行放大(CN101544581A)。
Figure GDA0002540573010000023
方法三，使用催化剂还原直接得到手性胺，但是还原效率不高，ee值只有53％(JP2004099609A)。
Figure GDA0002540573010000031
方法四，用啤酒酵母还原得手性醇，然后做mitsunobu反应得到手性胺，这种方法还原体积效率低，放大困难(Chem.Pharm.Bull.1998,46,587)。
Figure GDA0002540573010000032
这些方法都有着不易放大的缺点，使得生产(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的厂家非常少，价格及其昂贵，严重阻碍了其在有机化学和生物医药上的进一步应用和发展。
因此，开发一条可以安全放大的(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的工艺路线将具有很大的实用价值。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种合成(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的方法，适合工业生产，并且产物光学纯度高。
所述合成(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的方法包括：
Figure GDA0002540573010000041
(1)式5化合物还原得到式6化合物；
(2)式6式化合物进行酯水解得到式7化合物；
(3)式7化合物进行手性拆分得到单一R构型的式8化合物；
(4)式8化合物发生水解或重排反应，得到式9化合物或式10化合物；
(5)式9化合物或式10化合物水解得到式11化合物；
(6)式11化合物发生缩合反应得到式12化合物；
(7)式12化合物与Boc酸酐反应得到式13化合物；
(8)式13化合物还原得到式14化合物；
其中，R2和R3各自独立地为C1-C6的直链或支链烷基，苄基，或甲氧基苄基；优选地，R2和R3各自独立地为甲基、乙基、丙基、叔丁基、苄基；优选地，R2为叔丁基，R3为苄基；
R4和R5各自独立地为氢、叔丁氧羰基(Boc)、乙酰基(Ac)、苄基(Bn)、1-苯乙胺基、S-1-苯乙胺基、R-1-苯乙胺基或对甲氧基苄胺基(PMBNH)，其中，R4和R5不同时为H。
优选地，R4和R5中的一个为H，另一个为叔丁氧羰基(Boc)、乙酰基(Ac)、苄基(Bn)、1-苯乙胺基、S-1-苯乙胺基、R-1-苯乙胺基或对甲氧基苄胺基(PMBNH)。
更优选地，R4和R5中的一个为H，另一个为叔丁氧羰基(Boc)。
具体地，步骤(1)中，式5化合物利用一般氢化还原的方法或者不对称还原的方法进行还原，得到消旋或具有一定光学纯度的式6化合物。
一般还原剂可选自氰基硼氢化钠、氰基硼氢化锂、一醋酸硼氢化钠、二醋酸硼氢化钠、三醋酸硼氢化钠、一醋酸硼氢化锂、二醋酸硼氢化锂、三醋酸硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、四氢锂铝、红铝、氢气或硼烷中的一种或多种。
一般氢化还原使用的催化剂可选自Pd(OH)2/C、Pd/C、Pt/C、Rh/C、Ru/C、PtO2或Raney Ni的一种或多种，优选Pd/C。一般还原后得到式6化合物的消旋体。
不对称还原的催化剂可为[Ru(COD)X2]n、Ru(Ph)2X2、Rh(COD)2BF4、[Rh(NBD)2]BF4，其中X为F、Cl或Br，优选Cl。使用不对称还原可以得到一定光学纯度的式6化合物
不对称催化配体可为磷试剂配体，可选自S-BINAP、氯代[(S)-(-)-2,2'-二(二苯基膦)-1,1'-联萘](P-伞花素)氯化钌(II)、(S)-[(RUCL(SEGPHOS)2(Μ-CL)3[NH2ME2]、二乙酰基[(S)-(-)-2,2'-双(二-P-苯基磷酰)-1,1'联萘]钌、手性催化剂RU802、(R,S)-t-BuJosiphos、(S)-TMBTP、(S)-MeOBIPHEP、(S)-SEGPHOS、(S,S)-NORPHOS、(S,S)-SKEWPHOS、(S)-3,5-t-Bu-MeOBIPHEP和(S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP等类似结构的配体化合物，优选[Ru(COD)]Cl2与(S)-BINAP、(S)-SEGPHOS配体的混合。
在步骤(2)中，在碱性溶液条件下，式6化合物进行酯水解得到具有一定光学纯度的式7化合物。
所述碱性溶液可为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂的水溶液或它们的任意混合物，但不仅限于此，优选为氢氧化锂。
在步骤(3)中，在碱性拆分剂或酸性拆分剂的作用下，式7化合物通过拆分进一步提高光学纯度，得到关键的单一构型(R型)的式8化合物。
所述碱性拆分剂可为取代或未取代的S-(-)-1-苯乙胺、(1S,2R)-(+)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、S-(+)-α-1-萘乙胺或苯丙胺醇等，优先为S-(-)-1-苯乙胺。
所述酸性拆分试剂可为D-(-)-酒石酸、D-(+)-樟脑磺酸、(S)-(+)-扁桃酸或S-(α)-苯乙磺酸等，但不仅限于此。
在步骤(4)中，式8化合物的β羧酸利用重排或者降解反应间接得到单一构型(S型)的式9化合物，或直接得到手性(S型)的式10化合物(3,4-二氨基-2-环丙基丁酸衍生物)。
重排反应为Curtius重排反应，降解反应为霍夫曼降解反应，优先Curtius重排反应。当反应体系中不严格除水时，主要得到式9化合物；当反应体系中加入三乙胺、叔丁醇和Boc酸酐时，主要得到式10化合物。
在步骤(5)中，式9化合物或式10化合物分别通过水解和脱保护基反应得到手性(S型)的式11化合物(3,4-二氨基-2-环丙基丁酸衍生物)。
水解和脱保护基的反应可在酸性条件下进行，所述酸可为盐酸、硝酸、氢溴酸等，优选盐酸。
在步骤(6)中，式11化合物在缩合剂的作用下，发生分子内酸胺缩合反应，进而形成五元螺环得到单一构型(S型)的式12化合物。
所述缩合剂可为六甲基二硅胺烷(HMDS)，HATU/TEA或DIPEA，EDCI/HOBT/TEA或DIPEA，T3P//TEA或DIPEA等，但不限于此，优选为六甲基二硅胺烷(HMDS)。
在步骤(7)中，在碱性条件下，式12化合物与Boc酸酐进行反应，得到单一构型(S型)的式13化合物。
所述碱可为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钾、叔戊醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、正丁基锂、二异丙基锂、六甲基二硅基胺基锂等，但不限于此。
在步骤(8)中，在还原剂的作用下，式13化合物的内酰胺的羰基被还原成亚甲基后得到式14化合物，即西他沙星侧链中间体—(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯。
还原剂可选自氰基硼氢化钠、氰基硼氢化锂、一醋酸硼氢化钠、二醋酸硼氢化钠、三醋酸硼氢化钠、一醋酸硼氢化锂、二醋酸硼氢化锂、三醋酸硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、四氢锂铝、红铝、氢气或硼烷中的一种或多种。
本发明的方法中，酸性条件可以使用盐酸、硫酸或者氢溴酸水溶液等中的一种或它们的组合，但不仅限于此。
本发明的方法中，所述具有一定光学纯度的式6和式7化合物均是R构型为主要构型；所述单一构型的式8化合物为R构型；所述单一构型的式9、式10、式11、式12和式13化合物均为S构型。
进一步地，本申请的式5化合物可以通过如下方法制备。
方法一：
Figure GDA0002540573010000081
(1-1)式A1化合物与1,2-二溴乙烷反应，得到式A2化合物；
(1-2)式A2化合物与溴乙酸酯进行反应，得到式4化合物；
(1-3)式4化合物与氨基保护试剂反应，得到式5的化合物；
其中，R2和R3各自独立地为C1-C6的直链或支链烷基，苄基，或甲氧基苄基；优选地，R2和R3各自独立地为甲基、乙基、丙基、叔丁基、苄基；优选地，R2为叔丁基，R3为苄基；
R4和R5各自独立地为H，叔丁氧羰基(Boc)、乙酰基(Ac)、苄基(Bn)、1-苯乙胺基、S-1-苯乙胺基、R-1-苯乙胺基或对甲氧基苄胺基(PMBNH)。
具体地，在步骤(1-1)中，在碱性条件下，式A1化合物与1,2-二溴乙烷反应，在α碳上直接关三元环，得到式A2化合物。
所述碱可为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钾、叔戊醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、正丁基锂、二异丙基锂、六甲基二硅基胺基锂等，但不限于此，优选为碳酸钾。
在步骤(1-2)中，在锌粉的作用下，式A2化合物与溴乙酸酯进行反应，得到式4化合物。
其中，所述溴乙酸酯可为溴乙酸苄酯、溴乙酸乙酯、溴乙酸甲酯等。
在步骤(1-3)中，在碱性条件下，式4化合物与氨基保护试剂反应，得到式5的化合物。
所述碱可为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钾、叔戊醇钠、碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯等无机碱，或四甲基胍、DBU、吡啶、三乙胺、二异丙胺和DMAP等有机碱，或它们的混合物，但不仅限于此。优选为DMAP。
所述氨基保护试剂可为Boc酸酐、乙酰氯、取代或未取代的苄溴或苄氯、取代或未取代的苯甲醛、取代或未取代的1-苯乙酮、取代或未取代的S-1-苯乙酮、取代或未取代的R-1-苯乙酮等中的一种或多种，但不仅限于此，优选为叔丁氧羰基(Boc)。
方法二：
Figure GDA0002540573010000091
(2-1)式B1化合物与1,2-二溴乙烷反应，得到式B2化合物；
(2-2)式B2化合物进行水解反应，得到式B3化合物；
(2-3)式B3化合物与丙二酸酯进行反应，得到式B4化合物；
(2-4)式B4化合物与R4NHR5反应，得到式5化合物；
其中，R1、R2和R3各自独立地为C1-C6的直链或支链烷基，苄基，或甲氧基苄基；优选地，R1、R2和R3各自独立地为甲基、乙基、丙基、叔丁基、苄基；优选地，R2为叔丁基，R3为苄基；
R4和R5各自独立地为H，叔丁氧羰基(Boc)、乙酰基(Ac)、苄基(Bn)、1-苯乙胺基、S-1-苯乙胺基、R-1-苯乙胺基或对甲氧基苄胺基(PMBNH)。
具体地，在步骤(2-1)中，在碱性条件下，式B1化合物与1,2-二溴乙烷反应，在α碳上直接关三元环，得到式B2化合物。
所述碱可为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钾、叔戊醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、正丁基锂、二异丙基锂、六甲基二硅基胺基锂等，但不限于此，优选为碳酸钾。
在步骤(2-2)中，在碱性溶液条件下，式B2化合物进行酯水解得到式B3化合物。
所述碱可为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂等。
在步骤(2-3)中，式B3化合物与丙二酸酯进行反应，得到式B4化合物。
其中，丙二酸酯优选丙二酸单酯，优选丙二酸单苄酯、丙二酸单乙酯、丙二酸单甲酯等。
在步骤(2-4)中，式B4化合物与R4NHR5反应，得到式5化合物。
R4NHR5可为无机铵盐或有机胺类，无机铵盐可为乙酸铵、氯化铵、硫酸铵、氨水、磷酸铵或磷酸氢铵，有机胺类为甲醇氨溶液、取代或未取代的苄胺类、α-苯乙胺，S-(α)-苯乙胺，R-(α)-苯乙胺，对甲氧基苄胺等或它们的组合，但不仅限于此，优选为乙酸铵。
本发明中，通过控制式8化合物的反应条件，可以得到不同的化合物。例如，式8化合物的β羧酸可以发生重排或者降解反应，当反应体系中不严格除水时，主要得到式9化合物；当反应体系中加入三乙胺、叔丁醇和Boc酸酐时，主要得到式10化合物。
进一步地，通过控制化合物8的取代基和反应条件，特别地，当反应体系中严格控水且不加任何醇类和Boc酸酐时，主要得到式12化合物或式13化合物。
具体地，当R4和R5中的一个为H，另一个为叔丁氧羰基(Boc)时，反应体系中严格控水且不加任何醇类和Boc酸酐时，主要得到式13化合物。
Figure GDA0002540573010000111
因此，本发明提供了一种合成(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的方法，包括：
Figure GDA0002540573010000112
(1)式5化合物还原得到式6化合物；
(2)式6式化合物进行酯水解得到式7化合物；
(3)式7化合物进行手性拆分得到单一R构型的式8化合物；
(4)在无水条件下，式8化合物发生重排反应，得到式13化合物；
(5)式13化合物还原得到式14化合物；
其中，R2和R3各自独立地为C1-C6的直链或支链烷基，苄基，或甲氧基苄基；优选地，R2和R3各自独立地为甲基、乙基、丙基、叔丁基、苄基；优选地，R2为叔丁基，R3为苄基；
R4和R5中的一个为氢，另一个为叔丁氧羰基(Boc)。
特别地，在步骤(4)中，式8化合物中的R4和R5中，一个为氢，另一个为叔丁氧羰基(Boc)时，在无水条件下，式8化合物发生重排反应，得到式13化合物。
除了步骤(4)以外，其余步骤的反应条件与上述讨论的中间体的制备条件相同。
进一步地，当式8化合物脱去胺基保护基，即R4和R5都为氢时，在无水条件下，式8化合物发生重排反应，得到式12化合物。
Figure GDA0002540573010000121
因此，本发明提供了一种合成(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的方法，包括：
Figure GDA0002540573010000122
(1)式5化合物还原得到式6化合物；
(2)式6式化合物进行酯水解得到式7化合物；
(3)式7化合物进行手性拆分得到单一R构型的式8化合物；
(4)式8化合物脱去胺基保护基，得到式8-1化合物；
(5)在无水条件下，式8-1化合物发生重排反应，得到式12化合物；
(6)式12化合物与Boc酸酐反应得到式13化合物；
(7)式13化合物还原得到式14化合物；
其中，R2和R3各自独立地为C1-C6的直链或支链烷基，苄基，或甲氧基苄基；优选地，R2和R3各自独立地为甲基、乙基、丙基、叔丁基、苄基；优选地，R2为叔丁基，R3为苄基；
R4和R5各自独立地为氢、叔丁氧羰基(Boc)、乙酰基(Ac)、苄基(Bn)、1-苯乙胺基、S-1-苯乙胺基、R-1-苯乙胺基或对甲氧基苄胺基(PMBNH)，其中，R4和R5不同时为H。
具体地，在步骤(4)中，式8化合物脱去胺基保护基，得到式8-1化合物；
在步骤(5)中，在无水条件下，式8-1化合物发生重排反应，得到式12化合物。
除了步骤(4)和步骤(5)以外，其余步骤的反应条件与上述讨论的中间体的制备条件相同。
本发明的制备方法，所用原料易得，工艺简单，所得产物的光学纯度高(>99.0％ee)，适合工业化大规模生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例子对本发明做出进一步的说明。
实施例1式4化合物的制备
(1)式A2化合物的制备
Figure GDA0002540573010000141
将式A1化合物(100g)和碳酸钾(366g)加入到DMF(1L)中，在室温下逐滴加入1,2-二溴乙烷(250g)，加料完毕后，保温过夜反应。通过GC中控，待原料反应完后，过滤，用少量乙酸乙酯洗涤滤饼。向滤液中加入1L水进行稀释，然后用乙酸乙酯(400mL*4)进行萃取，合并有机相，经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩移除溶剂，得式A2化合物135g，纯度81％，折算收率87％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.26(q,J＝7.1Hz,2H),1.68(dd,J＝8.3,4.6Hz,2H),1.64～1.58(m,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).
[M+1]+168.2。
(2)式4化合物的制备
Figure GDA0002540573010000142
将锌粉(25.20g)和甲基磺酸(1.86g)加入到THF(160mL)中，逐渐升温至60℃。滴加原料式A1化合物(26.8g)加入上述体系中，保温反应2小时。将体系将至室温，逐滴加入溴乙酸苄酯(74.76g)，控制温度不超过30℃。滴毕后，在60℃下反应16小时。反应完毕后，过滤，滤饼用THF洗涤，向体系中加入1N的碳酸氢钠水溶液，然后减压浓缩移除THF。用乙酸乙酯(50mL*3)萃取后，合并有机相，经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得淡黄色固体式4化合物(27.6g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43～7.27(m,5H),5.12(s,2H),4.70(s,1H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),1.48(q,J＝4.2Hz,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),1.20(q,J＝4.2Hz,2H).
[M+1]+318.3。
实施例2式4化合物的制备
(1)式B2化合物的制备
Figure GDA0002540573010000151
将式B1化合物(23.0g)和碳酸钾(50.9g)依次加入DMSO(120mL)中，在室温下逐滴加入1,2-二溴乙烷；滴加完毕后，保温反应2小时；通过气相中控原料反应完全后，向体系中加入200mL的蒸馏水，用乙酸乙酯(50mL*4)萃取后，合并有机相。有机相依次用100mL的蒸馏水、饱和食盐水进行洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤减压浓缩得38.6g粗品。粗品通过蒸馏进行纯化的式B2化合物(17.3g，纯度96％，收率73.3％)。
[M+1]+201.1。
(2)式B3化合物的制备
Figure GDA0002540573010000152
将式B2化合物(21.4g)加入甲醇(80mL)中，在0℃下加入LiOH.H2O(6.3g)，缓慢升至室温后反应2小时；通过气相中控原料反应完全后，向体系中加入50mL的蒸馏水，减压浓缩移除甲醇后，用乙酸乙酯(30mL*4)萃取后，合并有机相。有机相依用饱和食盐水进行洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤减压浓缩得式B3(17.3g，收率92％)。
[M+1]-185.1。
(3)式B4化合物的制备
Figure GDA0002540573010000161
将式B3化合物(15.8g)加入乙腈(60mL)中，在0℃下加入CDI(2.4g)，缓慢升至室温后反应2小时，记作体系I；将丙二酸单苄酯钾盐(23.2g)和无水氯化镁(2g)加入乙腈(120mL)中，在60℃下搅拌3小时，记作体系II；将体系I在60℃下逐滴加入到体系II中，滴加完毕后继续保温反应6小时。后处理：反应体系降至室温后，过滤，用乙腈洗涤滤饼；减压浓缩移除溶剂后，加入80mL的水，用乙酸乙酯(30mL*4)萃取后，合并有机相。有机相依次用饱和碳酸氢钠和食盐水进行洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤减压浓缩得式B4(15.3g，收率80％)。
[M+1]+318.3。
(4)式4化合物的制备
Figure GDA0002540573010000162
将式B4化合物(9.0g)、乙酸铵(4.78g)和氨水(2.2g)在室温25℃下加入甲醇(80mL)中，缓慢升温至60℃反应24小时。中控原料反应完全后，减压浓缩移除溶剂后，加入80mL的水，用乙酸乙酯(20mL*4)萃取后，合并有机相。有机相依次用饱和碳酸氢钠和食盐水进行洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤减压浓缩得式4化合物(7.6g，浅黄色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43～7.27(m,5H),5.12(s,2H),4.70(s,1H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),1.48(q,J＝4.2Hz,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),1.20(q,J＝4.2Hz,2H).
[M+1]+318.3.
实施例3式5化合物的制备
Figure GDA0002540573010000171
将式4化合物(2.4g)、4-DMAP(2.4g)和Boc2O(4.4g)在室温25℃下加入乙腈(50mL)中，保温反应2小时。中控原料反应完毕后，加入20mL的水稀释，并用3N的盐酸水溶液将体系pH调制4～5，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取后，合并有机相。有机相依次用饱和碳酸氢钠和食盐水进行洗涤，经无水硫酸钠干燥后，经石油醚/乙酸乙酯＝6/1进行打浆纯化，最终得到式5(1.9g，白色固体)。
[M+1]+418.3。
实施例4式6化合物的制备
(1)式6化合物消旋体的制备
Figure GDA0002540573010000172
将式5化合物(0.5g)和Pd/C(0.1g,10％)加入甲醇(10mL)中，利用氮气置换三次氢气之后，加压至15Psi，在室温25℃下，反应18小时。中控原料反应完后，过滤，用少量甲醇洗涤滤饼后，减压浓缩移除溶剂，得式6消旋体共计420mg，收率84％，对映体比例peak1：peak2＝49％：51％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.39～7.29(m,5H),6.66(d,J＝9.1Hz,1H),5.08(s,2H),4.31(td,J＝9.7,3.6Hz,1H),4.04(q,J＝6.9Hz,2H),2.75～2.52(m,2H),1.35(s,9H),1.13(dd,J＝12.5,5.5Hz,3H),0.97(dd,J＝7.5,4.9Hz,3H),0.68(t,J＝6.0Hz,1H).
[M+1]+420.5。
(2)式6化合物光学异构体的制备
Figure GDA0002540573010000181
将式5(0.6g)和氯代[(R)-(-)-2,2'-二(二苯基膦)-1,1'-联萘](P-伞花素)氯化钌(II)(0.082g)加入甲醇(10mL)中，利用氮气置换三次氢气之后，加压至3MPa，升温至80℃，反应18小时。中控原料反应完后，过滤，用少量甲醇洗涤滤饼后，减压浓缩移除溶剂，得式6共计550mg，收率91％，ee值87％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.39～7.29(m,5H),6.66(d,J＝9.1Hz,1H),5.08(s,2H),4.31(td,J＝9.7,3.6Hz,1H),4.04(q,J＝6.9Hz,2H),2.75～2.52(m,2H),1.35(s,9H),1.13(dd,J＝12.5,5.5Hz,3H),0.97(dd,J＝7.5,4.9Hz,3H),0.68(t,J＝6.0Hz,1H).
[M+1]+418.3。
(3)式6化合物光学异构体的制备
Figure GDA0002540573010000191
将式5化合物(1.70g)、[Ru(COD)]Cl2(0.070g)和(S)-BINAP(0.16g)加入甲醇(50mL)中，利用氮气置换三次氢气之后，加压至3MPa，升温至80℃，反应18小时。中控原料反应完后，过滤，用少量甲醇洗涤滤饼后，减压浓缩移除溶剂，得式6化合物共计1.50g，收率88％，ee值93％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.39～7.29(m,5H),6.66(d,J＝9.1Hz,1H),5.08(s,2H),4.31(td,J＝9.7,3.6Hz,1H),4.04(q,J＝6.9Hz,2H),2.75～2.52(m,2H),1.35(s,9H),1.13(dd,J＝12.5,5.5Hz,3H),0.97(dd,J＝7.5,4.9Hz,3H),0.68(t,J＝6.0Hz,1H).
[M+1]+420.5。
实施例5式7化合物的制备
Figure GDA0002540573010000192
将式6化合物(6.15g)和LiOH.H2O(1.21g)加入甲醇(30mL)和水(30mL)中，在室温30℃下，反应2小时。中控原料反应完后，向体系中加入3N的稀盐酸，缓慢滴加使得溶液的pH值达到7，体系析出大量固体。过滤，滤饼用少量水洗涤，烘干后得式7共计5.0g，收率85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.62(d,J＝9.9Hz,1H),4.14(q,J＝7.0Hz,
2H),3.60(d,J＝5.5Hz,1H),2.96–2.76(m,2H),1.48–1.33(m,9H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H),1.04(dd,J＝97.2,21.0Hz,4H).
[M+1]-328.4。
实施例6式8化合物的制备
Figure GDA0002540573010000201
将式7化合物(3.3g)加入60mL乙酸乙酯/二氯甲烷(1:1)的混合溶液中，将(R)-苯乙胺(1.2g)溶解在20mL的乙酸乙酯中，在室温25℃下逐滴加入上述混合溶液中，溶液在滴加过程中始终保持澄清，待搅拌1小时后，逐渐析出大量白色固体，保温搅拌18小时。过滤，用少量乙酸乙酯洗涤滤饼，收集滤饼，烘料干移除溶剂得白色固体2.4g。将烘干后的2.4g白色固体加入到20mL的乙酸乙酯中，并逐滴加入3N的稀盐酸，注意使得固体刚好溶解为止，继续搅拌0.5小时，此时体系pH约在4～5之间。停止搅拌，分离出有机相，将有机相经饱和氯化钠洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得式8共计1.2g白色固体，测得ee值99.6％。
[α]25 D＝-8.734°(c 1.0,MeOH).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.62(d,J＝9.9Hz,1H),4.14(q,J＝7.0Hz,2H),3.60(d,J＝5.5Hz,1H),1.48–1.33(m,9H),1.04(dd,J＝97.2,21.0Hz,4H).
[M+1]-328.4。
实施例7通过式8化合物制备式9化合物
Figure GDA0002540573010000202
将式8化合物(1.5g)、三乙胺(0.55g)和DPPA(1.25g)在室温25℃下加入甲苯(50mL)中，保温反应0.5小时后。中控原料反应完毕后，依次经过20mL的饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后。将滤液升温至50℃继续反应18小时。浓缩得式9化合物共计1.4g黄色油状物，粗品不经过纯化直接投入下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.64(s,1H),4.72(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),
4.15–4.04(m,2H),3.70(t,J＝9.3Hz,1H),1.43(d,J＝32.0Hz,9H),1.23–1.16(m,9H),0.84–0.76(m,4H).
[M+1]+327.3。
实施例8通过式8化合物制备式10化合物
Figure GDA0002540573010000211
将式8化合物(1.5g)、无水三乙胺(0.55g)、干燥的叔丁醇(5mL)和Boc2O(0.5g)加入甲苯(50mL)中，在室温80℃下逐滴加入干燥的DPPA(1.25g)，保温反应3小时。中控原料反应完毕后，减压浓缩移除溶剂，加30mL水稀释后，用乙酸乙酯(20mL*3)进行萃取，依次经过20mL的饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后。将滤液浓缩得式10化合物共计1.9g黄色油状物，粗品不经过纯化直接投入下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.64(s,1H),3.56(m,J＝9.0,2.4Hz,2H),3.41(t,J＝9.3Hz,1H),1.43(d,J＝32.0Hz,18H),1.23–1.16(m,9H),0.84–0.76(m,4H).
[M+1]+401.3。
实施例9通过式8化合物制备式13化合物
Figure GDA0002540573010000221
将式8化合物(0.5g)、无水三乙胺(0.17g)和4A-分子筛(0.1g)加入甲苯(5mL)中，在室温80℃下逐滴加入干燥的DPPA(0.42g)，保温反应3小时。中控原料反应完毕后，减压浓缩移除溶剂，加10mL水稀释后，用乙酸乙酯(10mL*3)进行萃取，依次经过10mL的饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后。将滤液浓缩得式13化合物(0.3g)白色固体，粗品不经过纯化直接投入下一步。
[M+1]+227.2。
实施例10通过式10化合物制备式11化合物
Figure GDA0002540573010000222
将式10化合物(0.4g)在室温25℃下加入4M HCl(5mL)中，加热至50℃反应3小时。中控原料反应完毕后，直接减压浓缩得到式11化合物盐酸盐(0.21g，黄色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.63(s,4H),3.37(d,J＝12.2Hz,1H),3.15-2.91(m,1H),2.34(d,J＝6.0Hz,1H),1.48–1.01(m,4H).
[M+1]+145.2。
实施例11通过式9化合物制备式11化合物
Figure GDA0002540573010000231
将式9化合物(1.0g)在室温25℃下加入6M HCl(25mL)中，加热至80℃反应24小时。中控原料反应完毕后，直接减压浓缩得到式11化合物盐酸盐(0.65g，黄色固体)。
旋光度[α]25 D＝-0.2°(c 1.0,MeOH).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.63(s,4H),3.37(d,J＝12.2Hz,1H),3.15-2.91(m,1H),2.34(d,J＝6.0Hz,1H),1.48–1.01(m,4H).
[M+1]+145.2。
实施例11式12化合物和式13化合物的制备
Figure GDA0002540573010000232
将式11化合物(0.65g)和HMDS(4.9g)在室温25℃下加入乙腈(10mL)中，升温至80℃回流反应12小时。中控原料反应完毕后，加入10mL的甲醇淬灭后直接减压浓缩得式12化合物共计(0.55g，黄色固体)。
加入10mL的四氢呋喃和水的混合溶液，加入氢氧化钠(0.35g)和Boc2O(1.04g)，在25℃下搅拌2小时，通过TLC中控原料反应完全后，减压浓缩移除四氢呋喃溶剂，用乙酸乙酯(10mL*3)进行萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得化合物13(1.0g)。
式12化合物：[α]20D-99.5°(c 1.0,MeOH)；1H NMR(400MHz,CDCl3):6.43(bs,1H),3.77(ddd,J＝9.8,7.1,0.7Hz,1H),3.50(dd,J＝7.1,4.5Hz,1H),3.13(ddd,J＝9.8,4.5,0.7Hz,1H),1.37(bs,2H),1.20-1.17(m,1H),0.99-0.97(m,2H),0.82-0.77(m,1H).
[M+1]+127.2.
式13化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3):6.08(s,1H),4.84(d,J＝6.8Hz,1H),4.18(t,J＝6.2Hz,1H),3.81(dd,J＝10.3,6.9Hz,1H),3.32(dd,J＝10.2,2.3Hz,1H),1.44(s,9H),1.21-0.95(m,4H).
[M+1]+227.2.
实施例12式14化合物的制备
Figure GDA0002540573010000241
将式13化合物(0.5g)溶于5mL的甲苯中，将体系温度升至70℃，在该温度下将红铝的甲苯溶液(2.7g，70％在甲苯中)逐滴加入到体系中。滴加完毕后，在70℃下保温反应3小时，中控原料反应完毕后，加入2mL的15％的氢氧化钠水溶液进行淬灭，加10mL水进行稀释，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取后，合并有机相。有机相依次用饱和碳酸氢钠和食盐水进行洗涤，经无水硫酸钠干燥后，所得粗品经二氯甲烷/甲醇体系进行柱纯化，最终得到式14化合物(0.35g，白色固体)。
[α]20D-48°(c 1.0,MeOH).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.86(s,1H),3.65(s,1H),3.32(dd,J＝11.6,5.7Hz,1H),2.99(d,J＝10.9Hz,1H),2.92(dd,J＝11.6,3.3Hz,1H),2.72(d,J＝10.8Hz,1H),2.45(s,1H),1.42(s,9H),0.78(d,J＝14.2Hz,2H),0.62–0.41(m,2H).
[M+1]+213.2。
本发明提供了一种用于合成西他沙星的螺环中间体的新方法，原料简单，并且产物光学纯度高，适合工业生产。

Claims (10)

1.一种合成(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的方法，包括：
Figure FDA0002540571000000011
(1)式5化合物还原得到式6化合物；
(2)式6式化合物进行酯水解得到式7化合物；
(3)式7化合物进行手性拆分得到单一R构型的式8化合物；
(4)式8化合物发生水解或重排反应，得到式9化合物或式10化合物；
(5)式9化合物或式10化合物水解得到式11化合物；
(6)式11化合物发生缩合反应得到式12化合物；
(7)式12化合物与Boc酸酐反应得到式13化合物；
(8)式13化合物还原得到式14化合物；
其中，R2和R3各自独立地为C1-C6的直链或支链烷基，苄基，或甲氧基苄基；
R4和R5各自独立地为氢、叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、1-苯乙胺基、S-1-苯乙胺基、R-1-苯乙胺基或对甲氧基苄胺基，其中，R4和R5不同时为H。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，
R2和R3各自独立地为甲基、乙基、丙基、叔丁基、苄基；
R4和R5中的一个为H，另一个为叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、1-苯乙胺基、S-1-苯乙胺基、R-1-苯乙胺基或对甲氧基苄胺基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，R4和R5中的一个为H，另一个为叔丁氧羰基。
4.一种合成(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的方法，包括：
Figure FDA0002540571000000021
(1)式5化合物还原得到式6化合物；
(2)式6式化合物进行酯水解得到式7化合物；
(3)式7化合物进行手性拆分得到单一R构型的式8化合物；
(4)在无水条件下，式8化合物发生重排反应，得到式13化合物；
(5)式13化合物还原得到式14化合物；
其中，R2和R3各自独立地为C1-C6的直链或支链烷基，苄基，或甲氧基苄基；
R4和R5中的一个为氢，另一个为叔丁氧羰基(Boc)。
5.一种合成(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的方法，包括：
Figure FDA0002540571000000031
(1)式5化合物还原得到式6化合物；
(2)式6式化合物进行酯水解得到式7化合物；
(3)式7化合物进行手性拆分得到单一R构型的式8化合物；
(4)式8化合物脱去胺基保护基，得到式8-1化合物；
(5)在无水条件下，式8-1化合物发生重排反应，得到式12化合物；
(6)式12化合物与Boc酸酐反应得到式13化合物；
(7)式13化合物还原得到式14化合物；
其中，R2和R3各自独立地为C1-C6的直链或支链烷基，苄基，或甲氧基苄基；
R4和R5各自独立地为氢、叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、1-苯乙胺基、S-1-苯乙胺基、R-1-苯乙胺基或对甲氧基苄胺基，其中，R4和R5不同时为H。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，R4和R5中的一个为H，另一个为叔丁氧羰基。
7.根据权利要求1、4和5中任一项所述的方法，其中，式5化合物是通过如下方法制备的：
Figure FDA0002540571000000041
(1-1)式A1化合物与1,2-二溴乙烷反应，得到式A2化合物；
(1-2)式A2化合物与溴乙酸酯进行反应，得到式4化合物；
(1-3)式4化合物与氨基保护试剂反应，得到式5的化合物；
其中，R2和R3各自独立地为C1-C6的直链或支链烷基，苄基，或甲氧基苄基；
R4和R5各自独立地为H，叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、1-苯乙胺基、S-1-苯乙胺基、R-1-苯乙胺基或对甲氧基苄胺基。
8.根据权利要求1、4和5中任一项所述的方法，其中，式5化合物是通过如下方法制备的：
Figure FDA0002540571000000042
(2-1)式B1化合物与1,2-二溴乙烷反应，得到式B2化合物；
(2-2)式B2化合物进行水解反应，得到式B3化合物；
(2-3)式B3化合物与丙二酸酯进行反应，得到式B4化合物；
(2-4)式B4化合物与R4NHR5反应，得到式5化合物；
其中，R1、R2和R3各自独立地为C1-C6的直链或支链烷基，苄基，或甲氧基苄基；
R4和R5各自独立地为H，叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、1-苯乙胺基、S-1-苯乙胺基、R-1-苯乙胺基或对甲氧基苄胺基。
9.根据权利要求7所述的方法，其中，所述溴乙酸酯为溴乙酸苄酯、溴乙酸乙酯或溴乙酸甲酯。
10.根据权利要求8所述的方法，其中，所述丙二酸酯为丙二酸单苄酯、丙二酸单乙酯或丙二酸单甲酯。
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Denomination of invention: Synthesis of tert butyl (7S) - 5-azaspiro [2.4] heptane-7-yl carbamate

Effective date of registration: 20210813

Granted publication date: 20201002

Pledgee: Guangzhou Caold financing Company limited by guarantee

Pledgor: CHEN-STONE(GUANGZHOU) Co.,Ltd.

Registration number: Y2021440000263

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Date of cancellation: 20231201

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