CN109400607A - 阿维巴坦中间体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种制备化合物3的方法，包括步骤：1)化合物I经氨基保护反应，得到化合物II；2)化合物II经酰胺化反应得到化合物III；3)由化合物III经环化反应得到化合物3。本发明还公开了一种中间体化合物II，可用于制备化合物3以及阿维巴坦。

Description

阿维巴坦中间体及其制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及阿维巴坦中间体(1R,2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的制备方法。
背景技术
阿维巴坦(Avibactam，NXL-104)是一种新型的非β-内酰胺结构的β-内酰胺酶抑制剂，化学名为[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸单酯，在临床上以其钠盐形式应用，结构如下式(1)所示。2015年2月，美国FDA批准新型抗生素药头孢他啶-阿维巴坦(钠盐)上市，商品名为Avycaz，用于治疗复杂性腹腔内感染和复杂性尿路感染，适用于治疗方案有限或无替代治疗方案的肾脏感染(肾盂肾炎)患者。目前，阿维巴坦与其他抗生素联用复方制剂仍在临床研究阶段。
目前报道的阿维巴坦的合成路线主要有以下几种，其中化合物(1R,2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(3)是合成阿维巴坦的关键中间体：
路线1(CN201280029765.7)：该路线为原研公司专利保护路线。以(2S,5R)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-羧酸酯的草酸盐(5)为起始原料，通过四步反应得到阿维巴坦成品，该路线方法简单、收率较高、适合工业化放大生产，但是该路线制备化合物4时，用到了大量的氨甲醇溶液，气味较大，需要进行特殊防护，且后处理用大量甲苯重结晶，毒性大。
路线2(CN201180061822.5)：以光学活性(2S,5R)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-羧酸叔丁基酯(6)为起始原料，通过三步反应得到阿维巴坦的关键中间体。该路线的起始原料的合成路线较长，制备繁琐，尤其需要用到昂贵的金属铱催化剂。同时该路线构建双环结构时用到剧毒的双光气试剂。因此该路线不适合工业放大生产。
路线3(CN201380074164.2)：以(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]}辛烷-2-羧酸钠盐(9)为起始原料，通过四步反应得到阿维巴坦成品。该路线的起始原料的制备路线较长，收率较低；尤其是在分子结构中的手性中心没有通过对映选择性的合成策略，而是采用柱层析分离得到单一构型的中间体。因此该路线不适合工业化生产。
路线4(CN201510496134.1)：以(2S,5R)-6-苄氧基-N-叔丁基-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3..2.1]辛烷-2-甲酰胺(11)为起始原料，通过三个步骤可得到阿维巴坦成品，但起始原料的合成路线长，收率低，不适合工业化生产。
路线5(CN201510817715)：该路线是制备阿维巴坦的关键中间体，该路线中多个中间体物性不好，均是油状物，不利于反应的后处理纯化。同时该路线中需要大量使用到甲磺酸和氯仿等溶剂，经济性和环保性均不好。
路线6(CN201510817715)：该路线是制备阿维巴坦的关键中间体，该路线中多个中间体物性不好，均是油状物，不利于反应的后处理纯化。同时该路线中需要大量使用到甲磺酸和氯仿等溶剂，经济性和环保性均不好。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种制备阿维巴坦中间体(1R,2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(化合物3)的方法。
为实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供一种制备化合物3的方法，其特征在于，由化合物III经环化反应得到化合物3，
在一种实施方式中，所述环化反应中，化合物III与羰基化试剂反应形成羰基化中间体，在碱存在下脱去Fmoc，然后环合得到化合物3。
在示范性实施方式中，所述羰基化试剂可选自羰基二咪唑、碳酸二甲酯、氯甲酸酯、三光气等的至少一种。
在示范性实施方式中，所述碱可选自二乙胺、哌啶、吗啉、环己胺、对二甲基氨基吡啉、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等的至少一种。
在示范性实施方式中，所述反应的溶剂可选自氯苯、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、丙酮、水、二氯甲烷、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇等的至少一种。
本发明提供一种制备化合物III的方法，其特征在于，由化合物II经酰胺化反应得到化合物III，
在一种实施方式中，由化合物II在碱、二碳酸二叔丁基酯((Boc)2O)存在下与氨源反应得到化合物III。
在示范性实施方式中，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠等的至少一种。
在示范性实施方式中，所述氨源可选自铵盐或者氨等。优选为铵盐，例如选自碳酸氢铵、碳酸铵、硫酸氢铵、硫酸铵、氯化铵、硫酸氢铵、甲酸铵、乙酸铵、硝酸铵、碘化铵、氟化铵、溴化铵、磷酸铵、磷酸氢铵、磷酸二氢铵等的至少一种。
在示范性实施方式中，所述反应的溶剂可选自乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、丙酮、水、二氯甲烷、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇等的至少一种。
本发明提供一种制备化合物II的方法，其特征在于，由化合物I用9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)处理得到化合物II，
在一种实施方式中，由化合物I在碱存在下与Fmoc保护基前体反应得到化合物II。
在示范性实施方式中，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠等的至少一种。
在示范性实施方式中，所述Fmoc保护基前体可选自芴甲氧羰酰氯(Fmoc-Cl)、芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(Fmoc-Osu)、芴甲氧羰酰基-1-苯并三唑酯、芴甲氧羰酰基五氟苯酯等的至少一种。
在示范性实施方式中，所述反应的溶剂可选自乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、丙酮、水、二氯甲烷、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇等的至少一种。
本发明提供一种式(IV)所示的化合物或其盐：
其中R为羟基或氨基。
当R为羟基时式(IV)即为本发明式(II)所示的化合物。
当R为氨基时式(IV)即为本发明式(III)所示的化合物。
本发明提供一种式(II)所示的化合物或其盐：
所述盐包括酸加成盐，可以是与无机酸和有机酸形成的盐，例如盐酸盐、硫酸盐等；还包括碱加成盐，可以是与无机碱和有机碱形成的盐，例如钠盐、钾盐、铵盐等。
本发明提供一种式(III)所示的化合物或其盐：
本发明提供一种制备化合物3的方法，包括步骤：
1)化合物I经氨基保护反应得到化合物II；
2)化合物II经酰胺化反应得到化合物III；
3)化合物III经环合反应得到化合物3；
反应路线如下：
上述技术方案具有以下一个或多个特征：
步骤1)中，化合物I可以由(2S,5R)-5-苄氧基胺-哌啶-2-甲酸苄酯在碱性条件下水解得到。所述碱可选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、四丁基氢氧化铵、氢氧化钡等的至少一种。
步骤1)中，由化合物I用9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)处理得到化合物II。例如，化合物I在碱存在下与9-芴基甲氧基羰基的前体反应，得到化合物II。提供9-芴基甲氧基羰基的前体可选自芴甲氧羰酰氯(Fmoc-Cl)、芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(Fmoc-Osu)、芴甲氧羰酰基-1-苯并三唑酯、芴甲氧羰酰基五氟苯酯等的至少一种。所述碱可选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠等的至少一种。
步骤2)中，化合物II在碱、二碳酸二叔丁基酯((Boc)2O)存在下与氨源反应，得到化合物III。所述碱可选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠等的至少一种。所述氨源可选自铵盐和氨等，优选为铵盐，例如碳酸氢铵、碳酸铵、硫酸氢铵、硫酸铵、氯化铵、甲酸铵、乙酸铵、硝酸铵、碘化铵、氟化铵、溴化铵、磷酸铵、磷酸氢铵、磷酸二氢铵等。所述氨可以是氨甲醇、氨水等。
步骤3)中，化合物III经环化反应，得到化合物3。化合物III与羰基化试剂反应形成羰基化中间体，在碱存在下脱去Fmoc，然后环合得到化合物3。所述羰基化试剂可选自羰基二咪唑、碳酸二甲酯、氯甲酸酯、三光气等的至少一种，优选地，选自羰基二咪唑和碳酸二甲酯。所述碱可选自二乙胺、哌啶、吗啉、环己胺、对二甲基氨基吡啉、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等的至少一种。
进一步优选地，所述技术方案包括下述一个或多个特征：
步骤1)中，化合物I与Fmoc保护基前体的摩尔比为1:(0.9～2)，优选1:(1～1.5)。
步骤1)中，化合物I与碱的摩尔比为1:(1～6)，优选1:(1.5～4)，例如1:(2～3)。
步骤1)中，反应溶剂可选自乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、丙酮、水、二氯甲烷、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇等的至少一种。
步骤1)中，反应温度可以是-20℃至60℃。
步骤2)中，化合物II与二碳酸二叔丁基酯((Boc)2O)的摩尔比为1:(1～3)，优选1:(1～2)，例如1:(1～1.5)；
步骤2)中，化合物II与碱的摩尔比为1:(0.1～3)，优选1:(0.4～2)，例如1:(0.6～1)；
步骤2)中，化合物II与氨源的摩尔比为1:(1～4)，优选1:(1.5～3)；
步骤2)中，反应溶剂选自乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、丙酮、水、二氯甲烷、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇的至少一种；
步骤3)中，化合物III与羰基化试剂的摩尔比为1:(0.9～3)，优选1:(1～2)，例如1:(1～1.5)。
步骤3)中，化合物III与碱的摩尔比为1:(1～4)，优选1:(1.5～3)，例如1:(2～2.5)。
步骤3)中，反应溶剂可选自氯苯、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、丙酮、水、二氯甲烷、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇等的至少一种。
步骤3)中，反应温度可以是0℃～40℃。
根据需要，上述方法的各个步骤可以分步骤进行，也可以多个步骤一锅法处理进行。都可以用于得到所需的产物。
本发明还提供了化合物II用于制备阿维巴坦关键中间体化合物3的用途。
本发明还进一步提供了化合物II用于制备阿维巴坦的用途。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1、本发明提供新的合成路线，用于合成阿维巴坦关键中间体化合物3。该路线中合成了新的中间体化合物II，同时分离获得了中间体化合物III，各步骤的后处理程序中不需要经过多次浓缩和色谱柱纯化过程，简单易处理；并且各步骤中都可以获得物理性状良好的固体产物，而不是油状物，方便反应的控制。
2、本发明的合成路线中，化合物II酰胺化反应存在很大难度，Fmoc保护基在碱性(如氨水)条件下极易脱除，很难获得化合物III。本发明创造性地采用二碳酸二叔丁基酯和氨源作为酰胺化方法，成功实现了Fmoc保护基存在下化合物II的酰胺化，得到所期望的酰胺化产物III，而且令人意外和惊喜的是，该方法的收率极高、产物性状好，纯度好。
3、本发明的路线中，反应过程避免使用贵金属催化剂、双光气等有毒试剂，后处理也不使用甲苯等毒性大的试剂，而是采用常规试剂处理，操作简单，更加环保。
综上，本发明开发了新的合成路线，合成新的中间体，反应条件温和，操作简单，易于处理，收率高，产物纯度好，生产成本低，对环境友好，非常适合工业化生产应用，具有极为重要的经济价值。
具体实施方式
以下通过实施例进一步详细描述本发明。应理解的是，实施例仅为解释说明的目的，不是对本发明保护范围的限制。
实施例1(2S,5R)-5-苄氧基胺-哌啶-2-甲酸(化合物I)
冰浴条件下，将(2S,5R)-5-苄氧基胺-哌啶-2-甲酸苄酯(3.4g,10mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中；向体系中缓慢加入氢氧化锂(263mg,11mmol)的水溶液(10mL)，加毕后继续在冰浴条件下搅拌。TLC检测反应结束后，向体系中加入3M HCl的水溶液，调节体系的pH值至有大量白色固体析出，继续搅拌10min后抽滤、烘干，得化合物I(2.5g，白色固体，收率约100％)。HRMS[M-H]M/Z:249.1218
实施例2(2S,5R)-N-Fmoc-5-苄氧基胺-哌啶-2-甲酸(化合物II)
冰浴条件下，将化合物I(1.25g,5mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，分别依次加入N，N-二异丙基乙胺(DIPEA,2.58g,20mmol)、Fmoc-Cl(1.29g,5mmol)，加毕后继续在冰浴条件下搅拌。TLC监测反应结束后，向体系中加入3M HCl的水溶液，调节体系的pH值至有大量白色固体析出，继续搅拌10min后抽滤、烘干，得化合物II的盐酸盐(白色固体，2.28g，收率约91％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝7.5Hz,2H),7.65(q,J＝6.4,5.9Hz,2H),7.48-7.18(m,9H),5.18(d,J＝9.4Hz,2H),4.72(t,J＝4.3Hz,1H),4.39(t,J＝18.7Hz,1H),4.26(s,3H),3.74(d,J＝9.4Hz,1H),3.65-3.37(m,1H),3.30-3.03(m,1H),2.03(q,J＝14.8,14.2Hz,3H),1.70(m 1H).HRMS[M+H]M/Z:473.2222
室温下，将化合物II的盐酸盐(6.1g,12mmol)溶于水(30mL)和乙酸乙酯(60mL)的混合溶液中，然后加入碳酸氢钠(1g,12mmol)。加毕后继续搅拌0.5h。静置、分离有机相，并用乙酸乙酯洗涤水相两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得到化合物II(泡状固体5.6g，收率约100％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝7.5Hz,2H),7.67(m,2H),7.41(t,J＝7.5Hz,2H),7.37-7.22(m,7H),4.63(q,J＝11.8Hz,3H),4.39-4.10(m,4H),3.27(d,J＝13.6Hz,0.5H),3.09(d,J＝15.4Hz,1.5H),2.05-1.83(m,2H),1.69(d,J＝14.1Hz,1H),1.46(m,1H).HRMS[M+H]M/Z:473.2037
实施例4(2S,5R)-N-Fmoc-5-苄氧基胺-哌啶-2-甲酰胺(化合物III)
室温下，将化合物II的盐酸盐(2.03g,4mmol)置于乙腈(15mL)中搅拌，分别依次加入吡啶(2.5g,31.6mmol)、(Boc)2O(2.26g,10.4mmol)和碳酸氢铵(800mg,10.1mmol)，加毕后继续在室温下搅拌。TLC监测反应结束后，减压蒸除反应溶剂，依次加入乙酸乙酯和水，分离有机相，并依次用3M HCl的水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相后过滤并减压浓缩，得到化合物III(泡状固体，收率约100％)。HRMS[M+H]M/Z:472.2229
实施例5(2S,5R)-N-Fmoc-5-苄氧基胺-哌啶-2-甲酰胺(化合物III)
室温下，将化合物II的盐酸盐(2.03g,4mmol)溶于饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)和乙酸乙酯(15mL)的混合溶剂中搅拌30min，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物II。室温下将化合物II溶于乙腈(15mL)中，分别依次加入吡啶(823g,10.4mmol)、(Boc)2O(1.13g,5.2mmol)和碳酸氢铵(398mg,5.04mmol)，加毕后继续在室温下搅拌。TLC监测反应结束后，减压蒸除反应溶剂，依次加入乙酸乙酯和水，分离有机相，并依次用3M HCl的水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相后过滤并减压浓缩，得到化合物III(泡状固体，收率约100％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.74(m,5H),2.00(m,1H),3.00(d,J＝14.1Hz,1H),3.15(s,1H),4.27(m,1H),4.88-4.49(m,5H),5.39(bs,2H),7.34(m,7H),7.44(t,J＝7.5Hz,2H),7.62(t,J＝8.6Hz,2H),7.80(d,J＝7.5Hz,2H).HRMS[M+H]M/Z:472.2222
实施例6(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3,2,1]辛烷-2-甲酰胺(化合物3)
室温下，将上述化合物III溶于氯苯(20mL)中，向反应体系中加入羰基二咪唑(843mg,5.2mmol)，加毕后在30℃下反应。TLC监测反应结束后，向反应体系中加入二乙胺(731mg,10mmol)，加毕后继续在30℃下反应。TLC监测反应结束后，向反应体系中加入3MHCl的水溶液，并在冰浴条件下搅拌30min，加压过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，干燥，得到化合物3(白色固体，889mg，收率约80％，HPLC纯度99.62％)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.54-7.20(m,7H),5.04-4.85(m,2H),3.70(d,J＝6.6Hz,1H),3.63(s,1H),2.91(s,2H),2.06(1,1H),1.85(m,1H),1.66(m,2H).HRMS[M+H]M/Z:276.1345
本发明的突出贡献首先在于提供了一种新的制备阿维巴坦关键中间体3的合成路线，在此基础上可进一步优化方案，使其实现更经济更环保的目的。以上仅是解释说明本发明的典型实施例。本领域普通技术人员在本发明公开内容的基础上，可以对各步骤的反应条件和后处理等进行各种修饰和变化，例如改变反应原料的投料比例，改变反应温度、使用同类替代试剂等，均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种制备化合物3的方法，其特征在于，由化合物III经环化反应得到化合物3，
2.如权利要求1所述的方法，其中所述环化反应中，化合物III与羰基化试剂反应形成羰基化中间体，在碱性条件下脱去Fmoc，然后环合得到化合物3。
3.一种制备化合物III的方法，其特征在于，所述化合物III由化合物II经酰胺化反应得到，
4.如权利要求3所述的方法，其中所述酰胺化反应中，化合物II在碱和二碳酸二叔丁基酯存在下与氨源反应得到化合物III。
5.一种制备化合物II的方法，其特征在于，所述化合物II由化合物I经氨基保护反应得到，
6.如权利要求5所述的方法，其中所述氨基保护反应中，由化合物I在碱存在下用9-芴基甲氧基羰基处理得到化合物II。
7.式(IV)所示的化合物或其盐：
其中R为羟基或氨基。
8.一种制备化合物3的方法，包括步骤：
1)化合物I经氨基保护反应得到化合物II；
2)化合物II经酰胺化反应得到化合物III；
3)化合物III经环合反应得到化合物3；
反应路线如下：
9.如权利要求8所述的方法，其中包括下述一个或多个特征：
1)所述化合物I是(2S,5R)-5-苄氧基胺-哌啶-2-甲酸苄酯在碱性条件下水解得到；
2)所述步骤1)中，由化合物I在碱存在下用9-芴基甲氧基羰基处理得到化合物II；提供9-芴基甲氧基羰基的前体选自芴甲氧羰酰氯、芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺、芴甲氧羰酰基-1-苯并三唑酯、芴甲氧羰酰基五氟苯酯的至少一种；所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠的至少一种；
3)所述步骤2)中，由化合物II在碱、二碳酸二叔丁基酯存在下与氨源反应得到化合物III；所述氨源选自铵盐或氨的至少一种；所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠的至少一种；
4)所述步骤3)中，化合物III与羰基化试剂反应形成羰基化中间体，在碱性条件下脱去Fmoc，然后环合得到化合物3；所述羰基化试剂选自羰基二咪唑、碳酸二甲酯、氯甲酸酯、三光气的至少一种；所述碱选自二乙胺、哌啶、吗啉、环己胺、对二甲基氨基吡啉、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂的至少一种。
10.如权利要求9所述的方法，其中包括下述一个或多个特征：
1)其中步骤1)中，化合物I与9-芴基甲氧基羰基的前体的摩尔比为1:(0.9～2)；
2)其中步骤1)中，化合物I与碱的摩尔比为1:(1～6)；
3)其中步骤1)中，反应溶剂选自乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、丙酮、水、二氯甲烷、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇的至少一种；
4)其中步骤2)中，化合物II与二碳酸二叔丁基酯的摩尔比为1:(1～3)；
5)其中步骤2)中，化合物II与碱的摩尔比为1:(0.1～3)；
6)其中步骤2)中，化合物II与氨源的摩尔比为1:(1～2)；
7)其中步骤2)中，反应溶剂选自乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、丙酮、水、二氯甲烷、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇的至少一种；
8)其中步骤3)中，化合物III与羰基化试剂的摩尔比为1:(0.9～3)；
9)其中步骤3)中，所述化合物III与碱的摩尔比为1:(1～4)。
10)其中步骤3)中，反应溶剂选自氯苯、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、丙酮、水、二氯甲烷、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇的至少一种。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113387950A (zh) * 2020-03-11 2021-09-14 天津科伦药物研究有限公司 一种阿维巴坦钠中间体的精制方法
CN113956169A (zh) * 2021-10-19 2022-01-21 无棣融川医药化工科技有限公司 一种化合物(ⅰ)的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103649088A (zh) * 2011-08-30 2014-03-19 沃克哈特有限公司 1,6-二氮杂双环[3,2,1]辛-7-酮衍生物及其在治疗细菌感染中的用途
CN106699756A (zh) * 2016-12-30 2017-05-24 淄博鑫泉医药技术服务有限公司 β内酰胺酶抑制剂阿维巴坦的合成方法
CN106749242A (zh) * 2015-11-23 2017-05-31 上海医药工业研究院 阿维巴坦中间体的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103649088A (zh) * 2011-08-30 2014-03-19 沃克哈特有限公司 1,6-二氮杂双环[3,2,1]辛-7-酮衍生物及其在治疗细菌感染中的用途
CN106749242A (zh) * 2015-11-23 2017-05-31 上海医药工业研究院 阿维巴坦中间体的制备方法
CN106699756A (zh) * 2016-12-30 2017-05-24 淄博鑫泉医药技术服务有限公司 β内酰胺酶抑制剂阿维巴坦的合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
翟腾飞: "阿维巴坦和他唑巴坦的合成工艺研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 *
胡跃飞: "《现代有机合成试剂3保护基和酸碱试剂》", 31 July 2011, 北京工业出版社 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113387950A (zh) * 2020-03-11 2021-09-14 天津科伦药物研究有限公司 一种阿维巴坦钠中间体的精制方法
CN113956169A (zh) * 2021-10-19 2022-01-21 无棣融川医药化工科技有限公司 一种化合物(ⅰ)的合成方法

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