CN113387950A - 一种阿维巴坦钠中间体的精制方法 - Google Patents
一种阿维巴坦钠中间体的精制方法 Download PDFInfo
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Abstract
本申请公开了一种精制阿维巴坦钠中间体1的方法，该方法包括将阿维巴坦钠中间体1粗品在良溶剂二氯甲烷与不良溶剂甲基叔丁基醚体系中精制的步骤，得到高纯度的阿维巴坦钠中间体1。本申请提供的精制方法能够有效降低异构体杂质A和开环杂质B的含量，提高纯度，精制得到的阿维巴坦钠中间体1的总纯度大于99.9％，异构体杂质A和开环杂质B均小于0.05％，其他单个杂质均小于0.10％，且试剂均常规易得，操作简单、安全，非常适用于常规生产条件下的工业放大。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及阿维巴坦钠中间体1(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代 -1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的精制方法，尤其涉及一种降低阿维巴坦钠中间体1中 异构体杂质A和/或开环杂质B含量的方法。
背景技术
阿维巴坦钠(Avibactam)是Novexel(诺韦克赛尔公司)开发的一种新型的非β-内酰胺结构 的β-内酰胺酶抑制剂。阿维巴坦钠属于二氮杂双环辛酮化合物，其本身并没有明显的抗菌活 性，而是通过抑制β-内酰胺酶起作用。阿维巴坦钠能抑制A型(包括ESBL和KPC)、部分C 型和部分D型β-内酰胺酶。因此，与青霉类、头孢类和碳青霉烯类抗生素联合使用时，具有 广谱抗菌活性，尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量 AmpC酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC、超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。阿维 巴坦钠是一种可逆型酶抑制剂，自身结构可经逆反应恢复，因而具有长效的抑酶作用。另外， 阿维巴坦钠本身不具有β-内酰胺结构，不会诱导产生β-内酰胺酶。因此，阿维巴坦钠是非 常被看好的新型β-内酰胺酶抑制剂，能够有效缓解抗生素的耐药问题。2015年2月27日， 艾尔建的Avycaz(阿维巴坦钠+头孢他啶)被FDA批准上市，剂型为注射剂，适应症是成人复 杂性腹腔内感染、复杂性尿路感染(cUTI)、肾脏感染(肾盂肾炎)和革兰氏阴性菌感染。2016 年6月29日，阿斯利康公司的Zavicefta(阿维巴坦钠+头孢他啶)获得EMA批准。2019年5 月21日，辉瑞公司的思福妥Zavicefta(阿维巴坦钠+头孢他啶)中国获批上市。阿维巴坦钠与 头孢洛林、氨曲南的联用复方也在临床研究当中。
阿维巴坦钠具有二氮杂二环辛烷骨架，与经典的β-内酰胺酶抑制剂结构不同，它自身 结构可经逆反应恢复，具有长效的抑制酶作用。另外，经典的β-内酰胺酶抑制剂对C类酶不 具有或具有微弱的抑制作用，但阿维巴坦钠抑制C类酶作用显著，抑酶谱更广。阿维巴坦钠 在临床上以其钠盐形式应用，其化学名为硫酸单[(1R,2S,5R)-2-氨基羰基-7-氧代-1,6-氮杂二 环[3.2.1]辛-6-基酯钠盐，具体结构如下：
关于阿维巴坦钠的合成，有多篇文献报道，按环化策略两种类型制备路线：1)先环脲 化后酰胺化(CN102834395A、CN103649051A、CN103328476A、CN106279163A、CN106565712A、US9284273、US9567335)，2)先酰胺化后环脲化(CN103649051A、CN105294690A)，见以下路线。
两种路线均涉及关键阿维巴坦钠中间体1(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的制备，由于起始物料酯基官能团后续转化涉及碱性条件，存在异构化， 在制备中间体1过程中均会产生主要的异构体杂质A，其与中间体1结构性质相近，纯化难 度大，后续容易继续杂质传递至原料药，影响用药安全。此外由于桥环结构在酸碱条件下均 不稳定还会产生极性大的开环杂质。目前，公开文献中极少报道对中间体1的纯化，专利CN 103649051A公开的纯化方法需要用非常规的溶剂氯丁烷纯化，对于结构与阿维巴坦钠中间体 1相似的杂质去除有限，不能保证高纯度。
为了保证后续制剂和临床用药安全，需要对阿维巴坦钠中间体1中的单个杂质进行严格 控制，以避免杂质残留或传递至原料药，优选均控制在0.10％以下，而现有的常规纯化工艺 是无法实现的。因此有必要开发一种新的精制方法来降低阿维巴坦钠中间体1中的杂质含量， 尤其针对结构类似的异构体杂质A和开环杂质B，以获得高纯度的阿维巴坦钠中间体1，从 而满足药品开发质量要求。
发明内容
针对上述问题，本申请的目的在于提供一种阿维巴坦钠中间体1的精制方法，本申请提 供的精制方法能够有效降低阿维巴坦钠中间体1中杂质的含量，尤其降低结构类似的异构体 杂质A和开环杂质B的含量，提高产品纯度。
阿维巴坦钠中间体1在制备过程中会产生异构体杂质A，此外，还存在开环杂质B，结 构式如下所示。杂质A化学名称为：(2R,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2- 甲酰胺；杂质B化学名称为：(2R,5R)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酰胺。
第一方面，本申请提供一种阿维巴坦钠中间体1的精制方法，包括以下步骤：
步骤(1)：向阿维巴坦钠中间体1粗品中加入良溶剂二氯甲烷，搅拌升温；
步骤(2)：加入不良溶剂甲基叔丁基醚，降温析晶，搅拌，抽滤，甲基叔丁基醚洗涤，干燥得到阿维巴坦钠中间体1。
本申请中所述阿维巴坦钠中间体1“粗品”是相对于精制品而言的，包括但不限于阿维巴 坦钠中间体1纯度低于99.5％的样品，或者纯度低于99.0％的样品，或者纯度低于98.0％的样 品等。
在部分实施方案中，本申请上述阿维巴坦钠中间体1的精制方法中，步骤(1)中阿维巴 坦钠中间体1以纯品计，与二氯甲烷的质量体积比，以克/毫升计，为1:2～1:15；优选为1:3～1:5， 更优选为1:4～1:5。
在部分实施方案中，本申请上述阿维巴坦钠中间体1的精制方法中，步骤(1)中所述升 温温度范围为30～55℃，优选为35～45℃。
在部分实施方案中，本申请上述阿维巴坦钠中间体1的精制方法中，所述步骤(2)中， 阿维巴坦钠中间体1以纯品计，与加入的甲基叔丁基醚的质量体积比，以克/毫升计，为1:5～1:30；优选为1:8～1:15；更优选为1:10～1:13。
在部分实施方案中，本申请上述阿维巴坦钠中间体1的精制方法中，所述步骤(2)中， 所述降温析晶温度为-20～30℃；优选为-10～0℃。
在部分实施方案中，本申请上述阿维巴坦钠中间体1的精制方法中，阿维巴坦钠中间体 1以纯品计，与洗涤的甲基叔丁基醚的质量体积比，以克/毫升计，为1:1～1:5，优选为1:1～1:2。
优选的，本申请所述阿维巴坦钠中间体1的精制方法，主要用于降低阿维巴坦钠中间体 1中异构体杂质A和/或开环杂质B的含量。
所述“含量”是指异构体杂质A或开环杂质B占阿维巴坦钠中间体1总量的质量百分比 (w/w)。
第二方面，本申请还提供一种上述精制方法制备得到的阿维巴坦钠中间体1，所述阿维 巴坦钠中间体1的总纯度不低于99.9％，阿维巴坦钠中间体1中异构体杂质A的含量小于 0.05％，开环杂质B的含量小于0.05％。
优选地，本申请提供的上述精制方法制备得到的阿维巴坦钠中间体1中，其他单个杂质 含量均小于0.10％；优选小于0.05％；更优选小于0.03％。
第三方面，本申请提供一种降低阿维巴坦钠中间体1中异构体杂质A和/或杂质B含量 的方法，包括以下步骤：
步骤(1)：向阿维巴坦钠中间体1粗品中加入良溶剂二氯甲烷，搅拌升温；
步骤(2)：加入不良溶剂甲基叔丁基醚，降温析晶，搅拌，抽滤，甲基叔丁基醚洗涤，干燥得到阿维巴坦钠中间体1。
本申请上述降低阿维巴坦钠中间体1中异构体杂质A和/或杂质B含量的方法中，所述 步骤(1)～(2)中，不良溶剂的加入方式可采用本领域常规的加入方式，优选以滴加的方式加入。
在部分实施方案中，本申请提供的降低阿维巴坦钠中间体1中异构体杂质A和/或杂质B 含量的方法中，所述步骤(1)中阿维巴坦钠中间体1以纯品计，与二氯甲烷的质量体积比， 以克/毫升计，为1:2～1:15；优选为1:3～1:5；更优选为1:4～1:5。
在部分实施方案中，本申请提供的降低阿维巴坦钠中间体1中异构体杂质A和/或杂质B 含量的方法中，所述升温温度范围为30～55℃；优选35～45℃。
在部分实施方案中，本申请提供的降低阿维巴坦钠中间体1中异构体杂质A和/或杂质B 含量的方法中，所述步骤(2)中，阿维巴坦钠中间体1以纯品计，与加入的甲基叔丁基醚的 质量体积比，以克/毫升计，为1:5～1:30；优选为1:8～1:15；更优选为1:10～1:13。
在部分实施方案中，本申请提供的降低阿维巴坦钠中间体1中异构体杂质A和/或杂质B 含量的方法中，所述降温析晶温度为-20～30℃；优选为-10～0℃。
在部分实施方案中，所述降低阿维巴坦钠中间体1中异构体杂质A和开环杂质B含量的 方法中，阿维巴坦钠中间体1以纯品计，与洗涤的甲基叔丁基醚的质量体积比，以克/毫升计， 为1:1～1:5；优选为1:1～1:2。
本申请中所述“良溶剂”和“不良溶剂”是相对所要溶解的溶质而言的，“良溶剂”对溶 质具有较强溶解能力，与溶质的相互作用参数χ小于0.5的溶剂；相反，“不良溶剂”对溶质 具有较弱溶解能力，与溶质的相互作用参数χ大于0.5的溶剂。对于不同的溶质，所述“良溶剂”或“不良溶剂”是不同的。在一种溶质使用的“良溶剂”可能会是另一种溶质的“不 良溶剂”；在一种溶质使用的“不良溶剂”可能会是另一种溶质的“良溶剂”。例如，在本申 请中对于阿维巴坦钠中间体使用的“不良溶剂”甲基叔丁基醚，对于溶质苯则为“良溶剂”。 本申请中的所述“良溶剂”和“不良溶剂”均是相对本申请中所述阿维巴坦钠中间体1而言。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本申请的发明内容做进一步的阐释，但不应理解为本申请的范围 仅限于以下的实例，根据本申请的发明思路和全文内容，可以将以下实施例中的原料、溶剂、 试剂、操作步骤、反应条件等做适当的组合/替换/调整/修改，这对于本领域技术人员而言是 显而易见的，仍属于本申请保护的范畴。
在下面的实施例、以及本申请说明书和权利要求书的内容中，以下缩写具有下列含义， 对未定义的缩写，它们具有一般公认的含义。
HPLC＝高效液相色谱
实验条件：
采用HPLC法测定本品纯度，计算方法为：面积归一化法。
色谱柱为C18色谱柱；检测波长210nm；流速1.0ml/min；
流动相A：0.1％磷酸溶液(量取磷酸1ml至1000ml水中，用浓氨水调节pH至4.0)-乙腈(90：10)；
流动相B：0.1％磷酸溶液(量取磷酸1ml至1000ml水中，用浓氨水调节pH至4.0)-乙腈(20：80)；
梯度洗脱程序为：
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 95 | 5 |
| 15 | 90 | 10 |
| 50 | 40 | 60 |
| 55 | 40 | 60 |
| 56 | 95 | 5 |
| 60 | 95 | 5 |
制备例1：阿维巴坦钠中间体1粗品的制备:
参照专利文献CN201280029765.7实施例3c(说明书第30页)公开的方法制备阿维巴坦 钠中间体1粗品。
对所制得阿维巴坦钠中间体1粗品进行HPLC纯度检测，其总纯度为88.37％，杂质A含 量为2.33％，杂质B含量为0.66％，总杂含量为11.63％，如表1所示。所制得的阿维巴坦钠 中间体1作为阿维巴坦钠中间体1粗品，用于以下实施例或试验例。
表1阿维巴坦钠中间体1粗品HPLC检测结果
实施例1：阿维巴坦钠中间体1的精制
步骤(1)：取阿维巴坦钠中间体1粗品(以阿维巴坦钠中间体1纯品计)20g，加入60mL 二氯甲烷，搅拌下升温至35～45℃；
步骤(2)：滴加180mL甲基叔丁基醚，滴加时间0.5～1h，有固体析出，降温至-10～0℃， 搅拌1～2h，抽滤，20mL甲基叔丁基醚洗涤，干燥得到19.0g阿维巴坦钠中间体1(收率95％)。
对本实施例得到的阿维巴坦钠精制品进行HPLC检测，实验数据如表2所示。总纯度为 99.92％，杂质A未检出，杂质B含量0.011％，其它单个杂质含量均小于0.03％，符合小于0.10％的药学要求。
表2实施例1制得的阿维巴坦钠中间体1精制品HPLC检测结果
| 序号 | 保留时间(min) | 峰面积(mAU*s) | 峰面积(％) | 杂质编号 |
| 1 | 2.154 | 1.15566 | 0.0054 | / |
| 2 | 3.085 | 2.41909 | 0.0113 | 开环杂质B |
| 3 | 3.455 | 1.34051 | 0.0063 | / |
| 4 | 5.250 | 2.24009 | 0.0105 | / |
| 5 | 10.218 | 6.01726 | 0.0281 | / |
| 6 | 10.863 | 3.04699 | 0.0142 | / |
| 7 | 16.846 | 21367.63725 | 99.9154 | 阿维巴坦钠中间体1 |
| 8 | 38.521 | 1.86882 | 0.0087 | / |
试验例1-1至1-6：阿维巴坦钠中间体1的精制条件考察
按照实施例1的方法，对该精制过程中步骤(1)使用的二氯甲烷和步骤(2)析晶过程 使用的甲基叔丁基醚的用量进行考察，阿维巴坦钠中间体1粗品(以阿维巴坦钠中间体1纯 品计)20g，其余步骤及条件与实施例1相同。考察条件及结果如下表3所示，
表3良溶剂与不良溶剂用量考察结果
从上表考察结果可以看出，当精制过程中不使用良溶剂二氯甲烷而仅仅使用不良溶剂甲 基叔丁基醚时(试验例1-1)，底物不能溶解，不能实现降低杂质的目的，产物中存在较多含 量大于0.1％的单个杂质，且杂质A的含量高达1.82％，不能满足药学研究的要求；
当阿维巴坦钠中间体1粗品与二氯甲烷的质量体积比(g/ml计)为1:1，中间体1粗品与 甲基叔丁基醚的质量体积比(g/ml计)为1:4时(试验例1-2)，杂质控制有所改善，但仍存 在2个含量大于0.1％的单个杂质；
当阿维巴坦钠中间体1粗品与二氯甲烷的质量体积比(g/ml计)为1:20，中间体1粗品 与甲基叔丁基醚的质量体积比(g/ml计)为1:40时(试验例1-3)，杂质得到有效控制，但产 物收率较低，仅为75％，且溶剂使用量较大，不利于成本控制。
按照实施例1的方法和物料用量，对该精制过程中步骤(1)的升温溶料温度和步骤(2) 的降温析晶温度进行考察，考察条件及结果如下表4所示：
表4温度考察结果
从上表可以看出，试验例1-4的升温溶料温度较低，影响了产物的纯度，杂质A含量达 到0.52％，并且产物中还存在3个含量大于0.1％的单个杂质；试验例1-5和实施例1-6均实 现了杂质的有效控制，但实施例1-6析晶温度偏高，收率稍低。
实施例2：阿维巴坦钠中间体1的精制
步骤(1)：取阿维巴坦钠中间体1粗品(以阿维巴坦钠中间体1纯品计)20g，加入80mL 二氯甲烷，搅拌下升温至35～45℃；
步骤(2)：滴加200mL甲基叔丁基醚，滴加时间1～1.5h，有固体析出，降温至-10～0℃， 搅拌1～2h，抽滤，40mL甲基叔丁基醚洗涤，干燥得到18.6g阿维巴坦钠中间体1(收率93％)。
对本实施例得到的阿维巴坦钠精制品进行HPLC检测，实验数据如表5所示。总纯度99.97％，杂质A含量0.017％，杂质B含量0.0095％，其它单个杂质未检出。
表5实施例2制得的阿维巴坦钠中间体1精制品HPLC检测结果
| 序号 | 保留时间(min) | 峰面积(mAU*s) | 峰面积(％) | 杂质编号 |
| 1 | 3.565 | 2.05008 | 0.0095 | 开环杂质B |
| 2 | 17.406 | 3.65267 | 0.0169 | 异构体杂质A |
| 3 | 18.316 | 21651.22337 | 99.9737 | 阿维巴坦钠中间体1 |
实施例3：阿维巴坦钠中间体1的精制
步骤(1)：取阿维巴坦钠中间体1粗品(以阿维巴坦钠中间体1纯品计)20g，加入100mL 二氯甲烷，搅拌下升温至35～45℃；
步骤(2)：滴加260mL甲基叔丁基醚，滴加时间1～1.5h，有固体析出，降温至-10～0℃， 搅拌1～2h，抽滤，20mL甲基叔丁基醚洗涤，干燥得到18.4g阿维巴坦钠中间体1(收率92％)。
对本实施例得到的阿维巴坦钠中间体1精制品进行HPLC检测，实验数据如表6所示。 总纯度99.94％，杂质A未检出，杂质B含量0.015％，其它单个杂质均小于0.03％，符合小 于0.10％的药学要求。
表6实施例3制得的阿维巴坦钠中间体1精制品HPLC检测结果
| 序号 | 保留时间(min) | 峰面积(mAU*s) | 峰面积(％) | 杂质编号 |
| 1 | 3.443 | 3.01199 | 0.0150 | 开环杂质B |
| 2 | 17.933 | 20021.28143 | 99.9425 | 阿维巴坦钠中间体1 |
| 3 | 31.785 | 4.01236 | 0.0200 | / |
| 4 | 37.306 | 4.50376 | 0.0225 | / |
对比例1：阿维巴坦钠中间体1的精制
将阿维巴坦钠中间体1粗品(以阿维巴坦钠中间体1纯品计)20g，溶于200ml二氯甲烷 溶液中，在外浴温度40℃条件下浓缩至无明显馏分，然后加入30毫升氯丁烷，在外浴温度 40℃条件下继续浓缩至剩余约25毫升，固体析出，降温至0℃析晶，抽滤得14.0g阿维巴坦 钠，收率70％。
对对比例1的阿维巴坦钠中间体1精制品进行HPLC检测，实验数据如表7所示。总纯度97.19％，杂质A含量1.00％，杂质B含量0.36％。
表7对比例1制得的阿维巴坦钠中间体1精制品HPLC检测结果
| 序号 | 保留时间(min) | 峰面积(mAU*s) | 峰面积(％) | 杂质编号 |
| 1 | 0.990 | 22.59331 | 0.0952 | / |
| 2 | 3.162 | 85.79259 | 0.3613 | 开环杂质B |
| 3 | 3.425 | 116.68029 | 0.4914 | / |
| 4 | 5.155 | 8.95934 | 0.0377 | / |
| 5 | 10.002 | 10.33919 | 0.0435 | / |
| 6 | 15.284 | 237.77730 | 1.0015 | 异构体杂质A |
| 7 | 16.184 | 23075.64815 | 97.1906 | 阿维巴坦钠中间体1 |
| 8 | 17.061 | 15.84640 | 0.0667 | / |
| 9 | 25.757 | 15.6683 | 0.0660 | / |
| 10 | 26.376 | 32.29909 | 0.1360 | / |
| 11 | 36.798 | 3.50170 | 0.0147 | / |
| 12 | 37.269 | 10.61468 | 0.0447 | / |
| 13 | 38.859 | 96.30332 | 0.4056 | / |
| 14 | 40.242 | 6.66670 | 0.0281 | / |
| 15 | 41.751 | 3.97886 | 0.0168 | / |
阿维巴坦钠中间体1粗品、实施例样品与对比例1样品HPLC检测结果汇总，见表8。
表8HPLC测定实施例及对比例样品
由表8可见，本申请提供的技术方案能够有效降低阿维巴坦钠中间体1中异构体杂质A 和开环杂质B的含量，均可控制在0.05％以下，进一步提高了产品纯度，总纯度不低于99.9％， 为后续制剂和临床用药安全提供了保障。并且精制体系简单，克服非常规纯化试剂的使用， 条件温和，成本低，非常适用于社会化大生产。
Claims (10)
1.一种阿维巴坦钠中间体1的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)：向阿维巴坦钠中间体1粗品中加入良溶剂二氯甲烷，搅拌升温；
步骤(2)：加入不良溶剂甲基叔丁基醚，降温析晶，搅拌，抽滤，甲基叔丁基醚洗涤，干燥得到阿维巴坦钠中间体1；
所述阿维巴坦钠中间体1结构如下：
2.根据权利要求1所述的阿维巴坦钠中间体1的精制方法，其特征在于，所述步骤(1)中阿维巴坦钠中间体1以纯品计，与二氯甲烷的质量体积比，以克/毫升计，为1:2～1:15，优选为1:3～1:5。
3.根据权利要求1或2所述的阿维巴坦钠中间体1的精制方法，其特征在于，步骤(1)中所述升温温度范围为30～55℃，优选35～45℃。
4.根据权利要求1所述的阿维巴坦钠中间体1的精制方法，其特征在于，所述步骤(2)中，阿维巴坦钠中间体1以纯品计，与加入的甲基叔丁基醚的质量体积比，以克/毫升计，为1:5～1:30，优选为1:8～1:15。
5.根据权利要求1所述的阿维巴坦钠中间体1的精制方法，其特征在于，步骤(2)中所述降温析晶温度为-20～30℃，优选-10～0℃。
6.根据权利要求1或5所述的阿维巴坦钠中间体1的精制方法，其特征在于，步骤(2)中所述阿维巴坦钠中间体1以纯品计，与洗涤的甲基叔丁基醚的质量体积比，以克/毫升计，为1:1～1:5，优选为1:1～1:2。
7.根据权利要求1～6任一项所述的阿维巴坦钠中间体1的精制方法，其特征在于，所述方法用于降低阿维巴坦钠中间体1中异构体杂质A和/或杂质B的含量。
8.权利要求1～6任一项所述的精制方法制备得到的阿维巴坦钠中间体1，其特征在于，阿维巴坦钠中间体1的总纯度不低于99.9％，阿维巴坦钠中间体1中异构体杂质A或杂质B的含量均小于0.05％。
9.一种降低阿维巴坦钠中间体1中异构体杂质A和/或杂质B含量的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)：向阿维巴坦钠中间体1粗品中加入良溶剂二氯甲烷，搅拌升温；
步骤(2)：加入不良溶剂甲基叔丁基醚，降温析晶，搅拌，抽滤，甲基叔丁基醚洗涤，干燥得到阿维巴坦钠中间体1。
10.根据权利要求9所述的降低阿维巴坦钠中间体1中异构体杂质A或杂质B含量的方法，其特征在于，所述步骤(1)中阿维巴坦钠中间体1以纯品计，与二氯甲烷的质量体积比，以克/毫升计，为1:2～1:15，优选为1:3～1:5；所述升温温度范围为30～55℃，优选为35～45℃；
或者，
所述步骤(2)中，阿维巴坦钠中间体1以纯品计，与加入的甲基叔丁基醚的质量体积比，以克/毫升计，为1:5～1:30，优选为1:8～1:15；所述降温析晶温度为-20～30℃，优选为-10～0℃；或者，
所述阿维巴坦钠中间体1与洗涤的甲基叔丁基醚的质量体积比，以克/毫升计，为1:1～1:5，优选为1:1～1:2。
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