CN113121536A - 阿维巴坦钠中间体的精制方法及其制备的阿维巴坦钠中间体 - Google Patents

阿维巴坦钠中间体的精制方法及其制备的阿维巴坦钠中间体 Download PDF

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CN113121536A CN202010026694.1A CN202010026694A CN113121536A CN 113121536 A CN113121536 A CN 113121536A CN 202010026694 A CN202010026694 A CN 202010026694A CN 113121536 A CN113121536 A CN 113121536A
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Abstract

本发明涉及一种式2所示阿维巴坦钠中间体的精制方法，包括以下步骤：S10，提供阿维巴坦钠中间体粗品，将所述阿维巴坦钠中间体粗品与溶剂混合并加热溶解得到溶液a，所述溶剂包括溶剂A，所述溶剂A为所述阿维巴坦钠中间体的良溶剂且所述溶剂A为醇类有机物；以及S20，趁热向所述溶液a中加入甲基叔丁基醚，降温析晶。本发明还涉及一种由所述阿维巴坦钠中间体的精制方法制备得到的阿维巴坦钠中间体。
Figure DDA0002362738250000011

Description

阿维巴坦钠中间体的精制方法及其制备的阿维巴坦钠中间体
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种阿维巴坦钠中间体(2S,5R)-2- 甲酰胺-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基-硫酸单酯四丁基铵盐的精制方法及其制备的阿维巴坦钠中间体。
背景技术
阿维巴坦钠(Avibactam sodium)是Novexel(诺韦克赛尔公司)开发的一种新型非β-内酰胺结构的β-内酰胺酶抑制剂。阿维巴坦钠属于二氮杂双环辛酮化合物，其本身并没有明显的抗菌活性，而是通过抑制β-内酰胺酶起作用。阿维巴坦钠能抑制A型(包括ESBL和KPC)、部分C型和部分D型β-内酰胺酶。因此，与青霉类、头孢类和碳青霉烯类抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量AmpC酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC、超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。阿维巴坦钠是一种可逆型酶抑制剂，自身结构可经逆反应恢复，因而具有长效的抑酶作用。另外，阿维巴坦钠本身不具有β-内酰胺结构，不会诱导产生β-内酰胺酶。因此，阿维巴坦钠是非常被看好的新型β-内酰胺酶抑制剂，能够有效缓解抗生素的耐药问题。2015年2月27日，艾尔建的Avycaz(阿维巴坦钠+头孢他啶)被FDA批准上市，剂型为注射剂，适应症是成人复杂性腹腔内感染、复杂性尿路感染(cUTI)、肾脏感染(肾盂肾炎)和革兰氏阴性菌感染。2016年6月29 日，阿斯利康公司的Zavicefta(阿维巴坦钠+头孢他啶)获得EMA批准。2019年5月21日，辉瑞公司的思福妥Zavicefta(阿维巴坦钠+头孢他啶)中国获批上市。阿维巴坦钠与头孢洛林、氨曲南的联用复方也在临床研究当中。
阿维巴坦钠具有二氮杂二环辛烷骨架，与经典的β-内酰胺酶抑制剂结构不同，它自身结构可经逆反应恢复，具有长效的抑制酶作用。另外，经典的β-内酰胺酶抑制剂对C类酶不具有或具有微弱的抑制作用，但阿维巴坦钠抑制C类酶作用显著，抑酶谱更广。阿维巴坦钠在临床上以其钠盐形式应用，其化学名为硫酸单[(1R,2S,5R)-2-氨基羰基-7-氧代-1,6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基酯钠盐，具体结构如下：
Figure BDA0002362738230000021
阿维巴坦钠Avibactam sodium
分子式，C7H10N3O6SNa
分子量：287.23
关于阿维巴坦钠的合成，有多篇文献报道，按环化策略两种类型制备路线： 1)先环脲化后酰胺化(CN102834395A、CN103649051A、CN103328476A、CN106 279163A、CN106565712A、US9284273、US9567335)，2)先酰胺化后环脲化(CN103649051B、CN105294690A)，见以下路线。
Figure BDA0002362738230000031
两种路线均涉及关键阿维巴坦钠中间体(2S,5R)-2-甲酰胺-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基-硫酸单酯四丁基铵盐(结构式如上述路线中化合物2 所示)的制备，后续仅涉及一步离子交换即获得原料药(异辛酸钠转盐过程，结构类似杂质也会转为溶解性差的钠盐，在最后一步该类杂质纯化效果极为有限)，高纯度的阿维巴坦钠中间体有利于获得高质量水平的阿维巴坦钠，因此该阿维巴坦钠中间体(2S,5R)-2-甲酰胺-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基-硫酸单酯四丁基铵盐的质量控制至关重要。由于桥环结构在酸碱条件下均不稳定还会产生极性大的杂质，该类杂质纯化难度大。目前，公开文献中极少量对阿维巴坦钠中间体(2S,5R)-2-甲酰胺-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基-硫酸单酯四丁基铵盐纯化报道。专利CN105294690A(以及Org.Process Res.Dev.2016,20,1799-1805)公开的纯化方法需要用非常规的溶剂4-甲基-2-戊酮纯化，对于极性大的杂质去除有限，不能保证高纯度。
为了保证后续制剂和临床用药安全，需要将阿维巴坦钠中间体(2S,5R)-2-甲酰胺-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基-硫酸单酯四丁基铵盐中的单个杂质严格控制，各个杂质含量均控制在0.10％以下，而现有的常规纯化工艺是无法实现的。因此有必要开发一种新的精制方法来降低阿维巴坦钠中间体(2S,5R)-2-甲酰胺-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基-硫酸单酯四丁基铵盐中的杂质含量，从而满足药品开发质量要求。
发明内容
基于此，有必要提供一种式2所示的阿维巴坦钠中间体(2S,5R)-2-甲酰胺-7- 氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基-硫酸单酯四丁基铵盐的精制方法，以得到高纯度的式2所示的阿维巴坦钠中间体，满足药品开发质量要求。
Figure BDA0002362738230000041
本发明提供一种式2所示的阿维巴坦钠中间体的精制方法，包括以下步骤：
S10，提供阿维巴坦钠中间体粗品，将所述阿维巴坦钠中间体粗品与溶剂混合并加热溶解得到溶液a，所述溶剂包含溶剂A，所述溶剂A为所述阿维巴坦钠中间体的良溶剂且所述溶剂A为醇类有机物；以及
S20，向所述溶液a中加入甲基叔丁基醚，降温析晶。
在其中一个实施例中，所述溶剂A选自乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇和丁醇中的一种或几种，优选为乙醇和/或甲醇。
在其中一个实施例中，步骤S10中，所述阿维巴坦钠中间体与所述溶剂A 的质量体积比，以克/毫升计，为1:(0.5～20)，优选为1:(0.8～8)，更优选为1: (1～3)。
在其中一个实施例中，步骤S20中，所述阿维巴坦钠中间体与所述甲基叔丁基醚的加入量的质量体积比，以克/毫升计，为1:(1～50)，优选为1:(3～15)，更优选为1:(4～10)。
在其中一个实施例中，步骤S20中，所述甲基叔丁基醚的加入量与所述溶剂A的体积比为(2～4)：1。
在其中一个实施例中，步骤S10中所述溶剂还包括溶剂B，所述溶剂B为所述阿维巴坦钠中间体的不良溶剂。
在其中一个实施例中，所述溶剂B为甲基叔丁基醚。
在其中一个实施例中，步骤S10中，所述阿维巴坦钠中间体与所述溶剂B 的质量体积比，以克/毫升计，为1:(0.5～20)，优选为1:(0.5～5)，更优选为1: (0.8～3)。
在其中一个实施例中，所述溶剂A和所述溶剂B的体积比为(1～1.25)：1。
在其中一个实施例中，所述加热溶解得到溶液a的步骤中加热温度为30℃～55℃，优选35℃～45℃。
在其中一个实施例中，所述降温析晶的步骤温度降至-20℃～30℃，优选为 -5℃～5℃。
在其中一个实施例中，所述阿维巴坦钠中间体的精制方法还包括步骤S30，将步骤S20析出的晶体用甲基叔丁基醚洗涤，所述阿维巴坦钠中间体与所述用于洗涤晶体的甲基叔丁基醚的质量体积比，以克/毫升计，为1:(1～5)，优选为 1:(1～2)。
本发明还提供一种根据所述的阿维巴坦钠中间体的精制方法制备得到的阿维巴坦钠中间体，所述阿维巴坦钠中间体总纯度为99.9％以上，单项杂质的质量含量小于0.05％。
本发明技术人员在分析阿维巴坦钠中间体粗品图谱时发现阿维巴坦钠中间体实际的杂质分布为，主峰前杂质极性较大的杂质，和主峰后极性较小的杂质，不论是使用单一的大极性或小极性结晶，都无法得到高纯度的阿维巴坦钠中间体。本发明提供的阿维巴坦钠中间体精制方法能够有效降低阿维巴坦钠中间体中杂质的含量，提高其纯度，阿维巴坦钠中间体总纯度可以达到99.9％以上，特别是能够将所有单项杂质质量含量控制在0.05％以下，为后续制剂和临床用药安全提供了保障。本发明提供的阿维巴坦钠中间体精制方法简单有效，克服了非常规纯化试剂的使用，条件温和，成本低，非常适用于工业化大生产。
附图说明
图1为本发明阿维巴坦钠中间体粗品HPLC谱图；
图2为本发明实施例1精制的阿维巴坦钠中间体HPLC谱图；
图3为本发明实施例2精制的阿维巴坦钠中间体HPLC谱图；
图4为本发明实施例3精制的阿维巴坦钠中间体HPLC谱图；
图5为本发明实施例4精制的阿维巴坦钠中间体HPLC谱图；
图6为本发明对比例精制的阿维巴坦钠中间体HPLC谱图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明中所述“阿维巴坦钠中间体”指(2S,5R)-2-甲酰胺-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基-硫酸单酯四丁基铵盐，结构式如下式(2)所示：
Figure BDA0002362738230000071
本发明实施例提供一种阿维巴坦钠中间体的精制方法，包括以下步骤：
S10，提供阿维巴坦钠中间体粗品，将所述阿维巴坦钠中间体粗品与溶剂混合并加热溶解得到溶液a，所述溶剂包含溶剂A，所述溶剂A为所述阿维巴坦钠中间体的良溶剂且所述溶剂A为醇类有机物；以及
S20，向所述溶液a中加入甲基叔丁基醚，降温析晶。
所述阿维巴坦钠中间体粗品是相对于高纯度精制品而言，包括但不限于纯度低于99.5％的阿维巴坦钠中间体，例如纯度低于99.0％、低于98.0％、低于95.0％或低于90.0％等的阿维巴坦钠中间体。
步骤S10中，溶剂A可以选自乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇和丁醇中的一种或几种，优选的，溶剂A为乙醇和/或甲醇。
所述阿维巴坦钠中间体与所述溶剂A的质量体积比，以克/毫升计，可以为 1:(0.5～20)，例如1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1.0、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、 1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、 1:2.7、1:2.8、1:2.9、1:3.0、1:3.1、1:3.2、1:3.3、1:3.4、1:3.5、1:3.6、1:3.7、1:3.8、 1:3.9、1:4.0、1:5.0、1:6.0、1:7.0、1:8.0、1:9.0、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、 1:15、1:16、1:17、1:18、1:19。
在一实施例中，所述溶剂仅包含溶剂A。
在另一实施例中，所述溶剂除溶剂A外，还包含溶剂B。
所述溶剂B为所述阿维巴坦钠中间体的不良溶剂。所述溶剂B的相对极性值为0.1～0.2，所述相对极性值是以异戊烷的极性为0作为参考标准的相对值。所述溶剂B可以是石油醚、己烷、环己烷、异辛烷、三甲基戊烷、环戊烷及庚烷中的一种或多种。在一优选实施例中，所述溶剂B为甲基叔丁基醚。
本申请中所述“良溶剂”和“不良溶剂”是相对所要溶解的溶质而言的，“良溶剂”对溶质具有较强溶解能力，与溶质的相互作用参数χ小于0.5的溶剂；相反，“不良溶剂”对溶质具有较弱溶解能力，与溶质的相互作用参数χ大于0.5 的溶剂。对于不同的溶质，所述“良溶剂”或“不良溶剂”是不同的。在一种溶质使用的“良溶剂”可能会是另一种溶质的“不良溶剂”；在一种溶质使用的“不良溶剂”可能会是另一种溶质的“良溶剂”。例如，在本申请中对于阿维巴坦钠中间体使用的“不良溶剂”甲基叔丁基醚，对于溶质苯则为“良溶剂”。本申请中的所述“良溶剂”和“不良溶剂”均是相对本申请中式2所示的所述阿维巴坦钠中间体而言。
所述阿维巴坦钠中间体与所述溶剂B的质量体积比，以克/毫升计，可以为 1:(0.5～20)，例如1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1.0、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、 1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、 1:2.7、1:2.8、1:2.9、1:3.0、1:3.1、1:3.2、1:3.3、1:3.4、1:3.5、1:3.6、1:3.7、1:3.8、 1:3.9、1:4.0、1:5.0、1:6.0、1:7.0、1:8.0、1:9.0、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、 1:15、1:16、1:17、1:18、1:19。
在一些实施例中，所述溶剂A和所述溶剂B的体积比可以为(1～1.25)：1，例如1.05:1、1.1:1、1.15:1、1.2:1。
步骤S10中，将所述阿维巴坦钠中间体粗品与溶剂混合并加热溶解得到溶液a的步骤中加热温度可以为30℃～55℃，例如35℃、40℃、45℃、50℃。
步骤S20中，优选地，趁热向所述溶液a中加入甲基叔丁基醚，所述趁热是指保持溶液a温度为步骤S10中所述加热温度。
步骤S20中，所述降温析晶的步骤中温度可以降至-20℃～30℃，例如-15℃、 -10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃。
在一些实施例中，步骤S20降温析晶的步骤还包括搅拌。所述搅拌可以在降温的同时进行搅拌，也可以在降温之后立即搅拌，还可以在降温之后析出大部分晶体之后再进行搅拌。搅拌时间和搅拌速度可以由本领域技术人员经过有限次实验容易的得到。
步骤S20中，所述阿维巴坦钠中间体与所述甲基叔丁基醚的加入量的质量体积比，以克/毫升计，可以为1:(1～50)，例如1:2.0、1:3.0、1:4.0、1:5.0、1:6.0、 1:7.0、1:8.0、1:9.0、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、 1:19、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45。
在一些实施例中，步骤S20中，所述甲基叔丁基醚的加入量与所述溶剂A 的体积比可以为(2～4)：1，例如2.25:1、2.5:1、2.75:1、3:1、3.25:1、3.5:1、 3.75:1。
所述阿维巴坦钠中间体的精制方法，还可以包括步骤S30：将步骤S20析出的晶体用甲基叔丁基醚洗涤。
在一些实施例中，步骤S30中，所述阿维巴坦钠中间体与所述用于洗涤晶体的甲基叔丁基醚的质量体积比，以克/毫升计，可以为1:(1～5)，例如1:1.5、 1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5。
步骤20中，可采用本领域技术人员已知的方式向所述溶液a中加入甲基叔丁基醚。在一些实施例中，步骤S20中，甲基叔丁基醚以滴加的方式加入所述溶液a中。
本发明还提供一种根据上述阿维巴坦钠中间体的精制方法制备得到的阿维巴坦钠中间体。
在一些实施例中，所述阿维巴坦钠中间体总纯度为99.9％以上，单项杂质的质量含量小于0.05％。
以下为具体实施例。以下实施例中样品纯度均采用如下实验条件进行HPLC 测定，实验条件：
采用HPLC法测定本品纯度，计算方法为：面积归一化法。
色谱柱为Waters HSS T3色谱柱；检测波长195nm；流速0.8ml/min；
流动相A：0.15mol/L磷酸二氢铵溶液(取磷酸二氢铵17.25g，加水溶解稀释至1000ml)；
流动相B：0.15mol/L磷酸二氢铵溶液(取磷酸二氢铵17.25g，加水溶解稀释至1000ml)-乙腈(70:30)；
梯度洗脱程序为：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
10 100 0
40 50 50
41 100 0
50 100 0
参照文献CN103649051B制备低纯度阿维巴坦钠中间体，制备得到的低纯度阿维巴坦钠中间体作为阿维巴坦钠中间体粗品，用于以下实施例和对比例。
对该阿维巴坦钠中间体粗品进行HPLC检测，如图1所示，实验数据如表1 所示。
表1阿维巴坦钠中间体粗品HPLC检测结果
Figure BDA0002362738230000111
Figure BDA0002362738230000121
由图1和表1可知，阿维巴坦钠中间体粗品总纯度为88.68％，总杂质量含量11.32％。
实施例1
(1)将15g阿维巴坦钠中间体粗品加入60mL乙醇中，搅拌升温至35℃～45℃溶解。
(2)滴加150mL甲基叔丁基醚，溶液降温至-5℃～5℃，搅拌，析晶，抽滤，晶体用30mL甲基叔丁基醚洗涤，然后干燥，得到13.2g阿维巴坦钠中间体 (收率为88％)。
对本实施例得到的阿维巴坦钠中间体精制品进行HPLC检测，如图2所示，实验数据如表2所示。由图2和表2可知，总纯度99.94％，其它单个杂质质量含量均小于0.05％。
表2实施例1制得的阿维巴坦钠中间体精制品HPLC检测结果
Figure BDA0002362738230000131
实施例2
(1)将15g阿维巴坦钠中间体粗品加入45mL乙醇、45mL甲基叔丁基醚中，搅拌升温至35℃～45℃溶解。
(2)滴加90mL甲基叔丁基醚，溶液降温至-5℃～5℃，搅拌，析晶，抽滤，晶体用30mL甲基叔丁基醚洗涤，然后干燥，得到13.8g阿维巴坦钠中间体(收率为92％)。
对本实施例得到的阿维巴坦钠中间体精制品进行HPLC检测，如图3所示，实验数据如表3所示。由图3和表3可知，总纯度99.96％，其它单个杂质质量含量均小于0.05％。
表3实施例2制得的阿维巴坦钠中间体精制品HPLC检测结果
Figure BDA0002362738230000132
实施例3
(1)将15g阿维巴坦钠中间体粗品加入22.5mL甲醇中，搅拌升温至30℃～40℃溶解。
(2)滴加120mL甲基叔丁基醚，溶液降温至-5℃～5℃，搅拌，析晶，抽滤，晶体用15mL甲基叔丁基醚洗涤，然后干燥，得到12.8g阿维巴坦钠中间体(收率为85％)。
对本实施例得到的阿维巴坦钠中间体精制品进行HPLC检测，如图4所示，实验数据如表4所示。由图4和表4可知，总纯度99.96％，其它单个杂质质量含量均小于0.05％。
表4实施例3制得的阿维巴坦钠中间体精制品HPLC检测结果
Figure BDA0002362738230000141
实施例4
(1)将15g阿维巴坦钠中间体粗品加入15mL乙醇、12mL甲基叔丁基醚中，搅拌升温至35℃～40℃溶解。
(2)滴加60mL甲基叔丁基醚，溶液降温至-5℃～5℃，搅拌，析晶，抽滤，晶体用30mL甲基叔丁基醚洗涤，然后干燥，得到13.5g阿维巴坦钠中间体(收率为90％)。
对本实施例得到的阿维巴坦钠中间体精制品进行HPLC检测，如图5所示，实验数据如表5所示。由图5和表5可知，总纯度99.96％，其它单个杂质质量含量均小于0.05％。
表5实施例4制得的阿维巴坦钠中间体精制品HPLC检测结果
Figure BDA0002362738230000151
对比例
采用专利CN105294690A以及Org.Process Res.Dev.2016,20,1799-1805的方法纯化阿维巴坦钠中间体。
(1)向15g阿维巴坦钠中间体粗品中加入65mL二氯甲烷溶解，浓缩至30 mL～35mL。
(2)加入100mL 4-甲基-2-戊酮，继续浓缩至80mL～85mL，降温至0℃，搅拌，析晶，抽滤，晶体用16mL 4-甲基-2-戊酮洗涤，然后干燥，得到12g阿维巴坦钠中间体(收率80％)。
对本对比例得到的阿维巴坦钠中间体精制品进行HPLC检测，如图6所示，实验数据如表6所示。由图6和表6可知，总纯度96.83％，多个杂质质量含量大于0.10％。
表6对比例制得的阿维巴坦钠中间体精制品HPLC检测结果
Figure BDA0002362738230000152
Figure BDA0002362738230000161
将实施例1～4以及对比例制备的阿维巴坦钠中间体精制品总纯度、总杂质、总杂质个数、单个杂质质量含量等情况进行统计，结果如表7所示，表中粗品即参照文献CN103649051B制备的阿维巴坦钠中间体粗品：
表7实施例及对比例HPLC测定结果
Figure BDA0002362738230000162
由表7可见，本申请提供的技术方案能够有效降低阿维巴坦钠中间体中极性大及极性小的杂质，尤其是能够将所有单项杂质质量含量控制在0.05％以下，有效提高了产品纯度，阿维巴坦钠中间体总纯度不低于99.9％，为后续制剂和临床用药安全提供了保障。本申请提供的阿维巴坦钠中间体精制方法简单，克服非常规纯化试剂的使用，条件温和，成本低，非常适用于工业化大生产。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (13)

1.一种式2所示的阿维巴坦钠中间体的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
S10，提供阿维巴坦钠中间体粗品，将所述阿维巴坦钠中间体粗品与溶剂混合并加热溶解得到溶液a，所述溶剂包含溶剂A，所述溶剂A为所述阿维巴坦钠中间体的良溶剂且所述溶剂A为醇类有机物；以及
S20，向所述溶液a中加入甲基叔丁基醚，降温析晶；
Figure FDA0002362738220000011
2.根据权利要求1所述的阿维巴坦钠中间体的精制方法，其特征在于，所述溶剂A选自乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇和丁醇中的一种或几种，优选为乙醇和/或甲醇。
3.根据权利要求1或2所述的阿维巴坦钠中间体的精制方法，其特征在于，步骤S10中，所述阿维巴坦钠中间体与所述溶剂A的质量体积比，以克/毫升计，为1:(0.5～20)，优选为1:(0.8～8)，更优选为1:(1～3)。
4.根据权利要求1或2所述的阿维巴坦钠中间体的精制方法，其特征在于，步骤S20中，所述阿维巴坦钠中间体与所述甲基叔丁基醚的加入量的质量体积比，以克/毫升计，为1:(1～50)，优选为1:(3～15)，更优选为1:(4～10)。
5.根据权利要求1或2所述的阿维巴坦钠中间体的精制方法，其特征在于，步骤S20中，所述甲基叔丁基醚的加入量与所述溶剂A的体积比为(2～4)：1。
6.根据权利要求1或2所述的阿维巴坦钠中间体的精制方法，其特征在于，步骤S10中所述溶剂还包含溶剂B，所述溶剂B为所述阿维巴坦钠中间体的不良溶剂。
7.根据权利要求6所述的阿维巴坦钠中间体的精制方法，其特征在于，所述溶剂B为甲基叔丁基醚。
8.根据权利要求6或7所述的阿维巴坦钠中间体的精制方法，其特征在于，步骤S10中，所述阿维巴坦钠中间体与所述溶剂B的质量体积比，以克/毫升计，为1:(0.5～20)，优选为1:(0.5～5)，更优选为1:(0.8～3)。
9.根据权利要求6或7所述的阿维巴坦钠中间体的精制方法，其特征在于，所述溶剂A和所述溶剂B的体积比为(1～1.25)：1。
10.根据权利要求1或2所述的阿维巴坦钠中间体的精制方法，其特征在于，步骤S10中，所述加热溶解得到溶液a的步骤中加热温度为30℃～55℃，优选35℃～45℃。
11.根据权利要求1或2所述的阿维巴坦钠中间体的精制方法，其特征在于，步骤S20中，所述降温析晶的步骤温度降至-20℃～30℃，优选为-5℃～5℃。
12.根据权利要求1或2所述的阿维巴坦钠中间体的精制方法，其特征在于，还包括步骤S30，将步骤S20析出的晶体用甲基叔丁基醚洗涤，所述阿维巴坦钠中间体与所述用于洗涤晶体的甲基叔丁基醚的质量体积比，以克/毫升计，为1:(1～5)，优选为1:(1～2)。
13.由权利要求1～12任一项所述的阿维巴坦钠中间体的精制方法制备得到的阿维巴坦钠中间体，其特征在于，所述阿维巴坦钠中间体总纯度为99.9％以上，单项杂质的质量含量小于0.05％。
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