CN110128449A - 7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐及其制法和应用 - Google Patents

7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐及其制法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及7‑苯乙酰胺基‑3‑去乙酰氧基头孢烷酸盐及其制法和应用。所述7‑苯乙酰胺基‑3‑去乙酰氧基头孢烷酸盐，其结构式如下：其中，M+选自金属离子或铵根离子。7‑苯乙酰胺基‑3‑去乙酰氧基头孢烷酸盐制备方法，包括如下步骤：将7‑苯乙酰胺基‑3‑去乙酰氧基头孢烷酸与碱性成盐剂反应得到；或将7‑苯乙酰胺基‑3‑去乙酰氧基头孢烷酸三甲基硅基酯与碱性成盐剂反应得到。通过7‑苯乙酰胺基‑3‑去乙酰氧基头孢烷酸盐可以制备7‑ADCA，制得的7‑ADCA产品的含量非常高，尤其是其中异构体△2‑7‑ADCA的含量低于0.5％，更适合于合成高品质的头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄以及头孢他美酯等头孢菌素原料药。

Description

7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐及其制法和应用
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，特别涉及头孢菌素中间体7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐，以及7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)的制备方法。
背景技术
7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸(简称7-ADCA)，其化学结构式如下式(I)所示：
7-ADCA是合成头孢菌素类抗生素原料药的重要母核，是合成头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄和头孢他美酯的关键中间体。
关于7-ADCA的合成方法，目前通用的是半合成化学法，即采用市场供应充足的廉价的青霉素G钾工业盐为原料，经氧化、扩环重排、酶裂解、结晶等工序制得。在中国专利CN200810100621.1和CN200810051386.3等中介绍了具体的合成方法。中国专利CN200810051386.3中，7-ADCA的具体合成路线如下所示。
冯旭(头孢类抗生素重要中间体的合成研究[D].天津大学,2016)以自制大孔SAB-15分子筛为载体,制备了固定化青霉素酰化酶,并进行了固定化青霉素酰化酶催化裂解制备头孢拉定中间体7-ADCA的研究，制备的7-ADCA的含量高于98.5wt％。刘刚(7-ADCA的合成工艺研究及晶体形貌模拟[D].华东理工大学,2018)系统地研究了7-ADCA的合成工艺，最终制得的7-ADCA的含量为99.10wt％。
目前已有方法合成7-ADCA质量较差，其含量为98wt％左右，即便是实验室进行的精细化研究，7-ADCA的含量也仅达到99.1wt％。另外，制备7-ADCA时生成了异构体等杂质，特别是其中具有如下结构式(VIII)所示的杂质△2-7-ADCA的残留量很高，达到0.5～1.0％，对后续合成的原料药物的质量也造成了很大的影响。
杨梦德等(7-ADCA异构体相关物质的研究[J].河北化工,2010,33(01):38-39)研究了不同结晶方法对产品中异构体的残存及异构体相关物质的影响，通过调整pH来降低异构体的含量，最终实现将△2-7-ADCA含量降低到0.32％。
发明内容
目前现有技术中存在的技术问题是，一方面，现有技术没有公开7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐；另一方面，制备7-ADCA产品收率低，7-ADCA产品质量差，杂质△2-7-ADCA的残留量很高。
现有技术文献公开的合成方法中，所得到的中间产物7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸(简称扩环酸或者头孢G酸)含量为95wt％左右，含有较多的杂质，直接进行酶裂解反应，不仅对最终产品7-ADCA的质量造成影响，同时对固定化酶的活性也会造成伤害，影响酶的使用寿命。现有技术无论是采用一锅煮方法，还是分离扩环酸再重结晶的方法，均不能有效去除扩环酸异构体等杂质，因此难以得到高含量的7-ADCA产品。
本发明人为解决上述技术问题发现，扩环酸成盐后与扩环酸异构体(反应副产物，产生杂质△2-7-ADCA的前体)在析盐溶剂或试剂中的溶解度有显著差异，从而使得扩环酸得到精制，进而避免扩环酸异构体生成杂质△2-7-ADCA。
将7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸进行成盐结晶，并能以几乎纯品的形态分离出来，用纯化的7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐(简称扩环酸盐)制备7-ADCA，得到的7-ADCA含量高，杂质少。
具体来说，本发明提出了如下技术方案：
一方面，本发明提供了一种7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐，其结构式如下：
其中，M+选自金属离子或铵根离子，优选的是，M+选自NH4 +、Na+或K+。
优选的是，上述的7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐的制备方法，包括如下步骤：将7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸与碱性成盐剂反应得到；或将7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸三甲基硅基酯与碱性成盐剂反应得到；
优选的是，所述碱性成盐剂选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、醋酸钠、乳酸钠、异辛酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾、醋酸钾、乳酸钾、氨水、碳酸氢铵、碳酸铵和醋酸铵中的一种或两种以上；
进一步优选的是，所述碱性成盐剂选自氨水、醋酸铵、氢氧化钠、碳酸氢钠、醋酸钠、异辛酸钠、碳酸钾和碳酸钠中的一种或两种以上。
另一方面，本发明提供了一种含量99wt％以上的7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)制备纯度99％以上的的7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐，包括工序：
工序A将含量为80wt％～97wt％的7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸粗品与碱性成盐剂反应成盐，经结晶分离，得到纯度99％以上的7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐；或者，
工序B向含有7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸三甲基硅基酯的有机溶液中，加入水和碱性成盐剂反应成盐，经结晶分离，得到纯度99％以上的7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐；
和，步骤(2)制备含量99wt％以上的7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸，包括工序：
工序C将步骤(1)所得纯度99％以上的7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐经酶裂解反应，得到含有7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸的酶解液，经结晶分离，得到所述含量99wt％以上的7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸；或者，
工序D将步骤(1)所得纯度99％以上的7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐与酸反应得到含量99wt％以上的7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸，将含量99wt％以上的7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸经酶裂解反应，得到含有7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸的酶解液，经结晶分离，得到所述含量99wt％以上的7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸。
优选的是，上述的制备方法，其中，步骤(1)所述工序A中结晶包括以下工序：
向7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸粗品与碱性成盐剂反应成盐得到的混合物中，加入析晶溶剂或析晶试剂；
或者，步骤(1)所述工序B中结晶包括以下工序：
加入水和碱性成盐剂反应成盐得到的混合物分层后向水层中加入析晶溶剂或析晶试剂。
优选的是，上述的制备方法，其中，所述碱性成盐剂选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、醋酸钠、乳酸钠、异辛酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾、醋酸钾、乳酸钾、氨水、碳酸氢铵、碳酸铵和醋酸铵中的一种或两种以上；
优选的是，所述碱性成盐剂选自氨水、醋酸铵、氢氧化钠、碳酸氢钠、醋酸钠、异辛酸钠、碳酸钾和碳酸钠中的一种或两种以上；
进一步优选的是，所述碱性成盐剂选自氨水、氢氧化钠和碳酸氢钠中的一种或两种以上。
优选的是，上述的制备方法，其中，所述析晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸异丙酯中的一种或两种以上；
优选的是，所述所述析晶溶剂选自丙酮和/或乙醇。
优选的是，上述的制备方法，其中，所述析晶试剂选自氯化钠、溴化钠、硫酸钠、硝酸钠、氯化铵、溴化铵、硫酸铵、硝酸铵、氯化钾、溴化钾、硫酸钾和硝酸钾中的一种或两种以上；
优选的是，所述析晶试剂选自硫酸铵和/或氯化钠。
优选的是，上述的提纯方法，其中，工序A中，加入碱性成盐剂后pH为5～8，优选的是，pH为6.5～7.0。
优选的是，上述的提纯方法，其中，工序B中，加入碱性成盐剂后pH为5～8，优选的是，pH为5.5～6.5。
优选的是，上述的提纯方法，其中，加入析晶溶剂后调节温度为-30～30℃，优选-10～5℃；
或者，加入析晶试剂后调节温度为-30～-5℃，优选-10～-15℃。
优选的是，上述的提纯方法，其中，步骤(2)所述酶裂解反应的pH为7～9，优选pH为7.5～8.5；
进一步优选的是，所述酶裂解反应的温度为25～35℃，优选温度为28～32℃。
优选的是，上述的制备方法，其中，步骤(2)包括如下工序：
工序I.将酶解液用酸调节pH后结晶分离得到所述含量99wt％以上的7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸；或者，
工序II.将酶解液加入萃取溶剂，分层后将水层经结晶分离得到所述含量99wt％以上的7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸；优选的是，所述萃取溶剂选自二氯甲烷，甲苯，二甲苯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯和甲基异丁基酮中的一种或两种以上，进一步优选的是，所述萃取溶剂选自二氯甲烷或甲苯。
优选的是，上述的提纯方法，其中，工序I中，所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或甲酸；优选的是盐酸或硫酸，进一步优选的是，所述pH为3～5，进一步优选的是，所述pH为3.5～4.5；
工序II中加入萃取溶剂后用酸调节pH后分层，优选的是，调节pH为0.5～1.2，优选调节pH到0.5～1.0后分层；进一步优选的是，所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或甲酸；进一步优选的是，所述酸选自盐酸或硫酸；进一步优选的是，将水层经活性炭脱色后用碱调节pH结晶，进一步优选的是调节pH为3～5结晶，进一步优选的是调节pH为3.5～4.5结晶；进一步优选的是，所述碱选自氨水或碳酸钠。
优选的是，上述的制备方法，其中，所述7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸的含量≥99.5％；
进一步优选的是，所述含量99wt％以上的7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸中具有结构式(VIII)的7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸异构体含量≤0.5wt％，优选的≤0.3wt％，进一步优选的≤0.1wt％
优选的是，上述的制备方法，其中，酶解所用酶选自青霉素酰化酶，优选的是，所述酶选自固定化青霉素酰化酶。
另一方面，本发明提供了一种含量99wt％以上7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸的制备方法，包括如下步骤：
纯度99％以上的7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐加入酸反应得到含量99wt％以上的7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸；优选的是，加入酸反应的pH为1～3，进一步优选的是，加入酸反应的pH为2～3；其中，所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或甲酸，优选盐酸或硫酸。
另一方面，本发明提供了所述7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐或本发明的方法得到的含量99wt％以上的7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸在制药中的应用，优选在制备头孢菌素药中的应用，进一步优选在制备头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄以及头孢他美酯药中的应用。
本发明的有益效果包括：
1.本发明制备了新化合物7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐，可用于制备7-ADCA。
2、本发明对7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸粗品进行成盐精制，使得7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸及其盐的质量得到极大的提高，纯度由95％左右提高到99％以上，甚至达到99.5％以上。而且成盐精制收率也非常好，可以达到95％以上。
3、本发明采用精制的7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷及其盐进行固定化青霉素酰化酶裂解反应，不仅可以延长固定化酶的使用寿命，而且产品母液经回收苯乙酸后，很容易进行生化处理，达标排放。
4、本发明所制得的7-ADCA产品的质量非常好，含量甚至可以超过99.5％；特别是其中残留△2-7-ADCA异构体含量非常低，甚至可以≤0.1％。非常适合用于相关头孢菌素原料药的合成。
5、本发明还具有操作简单、工序时间短、产品收率高、三废排放少及易于处理等优势。
下面结合各个具体实施方式，对本发明及其有益技术效果进行详细说明。
具体实施方式
本发明所要解决的技术问题是克服现有7-ADCA合成技术的不足，提供一种操作简单、工序时间短、产品收率高、成本低廉和产品质量好的高含量7-ADCA的制备方法。
本发明优选的制备高含量7-ADCA的合成路线如下：
为了获得高含量的7-ADCA，本发明采取优选的技术方案包括如下步骤：
(1)制备高含量7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸及其盐。
将7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸粗品经成盐结晶，得到高纯度的7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐；将所得高纯度的7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐加入水中，用酸调节pH1-3，结晶，分离得到高含量的7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸。
(2)制备高含量7-ADCA
将上述步骤(1)制得的高纯度的7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸或者其盐,经青霉素酰化酶催化裂解，得到7-ADCA裂解液，再经结晶、分离，得到所述高含量7-ADCA产品。
上述技术方案中，步骤(1)所用7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸粗品，其含量为80wt％～97wt％，可通过商购获得，也可以通过已知的方法合成制备。例如可以通过如下方法获得：以青霉素G钾盐(青霉素G工业盐)为起始原料，经氧化反应，得到青霉素亚砜(青霉素S-氧化物)，青霉素亚砜经扩环、重排反应得到含有7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸三甲基硅基酯的溶液(简称扩环液)。将扩环液加入到水中，加入酸结晶，固液分离，得到扩环酸粗品。
本发明制备得到的7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷盐，为白色结晶性粉末，可通过如下(VII)结构式表示。
其中，M+表示金属离子，可以选自NH4 +、Na+和K+等。
本发明优选的高纯度的7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐的制备方法，包括如下具体的操作：将扩环酸粗品加入碱性成盐剂，并根据需要加入水，搅拌，再加入析晶溶剂，析出结晶，经分离得到高纯度的扩环酸盐。
所用碱性成盐剂可以选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、醋酸钠、乳酸钠、异辛酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾、醋酸钾、乳酸钾、氨水、碳酸氢铵、碳酸铵和醋酸铵等中的一种或多种的混合物。所用析晶溶剂可以选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯以及乙酸异丙酯中的一种或多种的混合溶剂。
因部分成盐试剂(如碳酸钠，碳酸氢钠等)在有机溶剂中溶解度比较小，与扩环酸反应成盐比较慢，可以通过加入水来增加成盐剂的溶解度，以加快反应速度。加入水的反应体系，需要加入与水混溶的溶剂，如醇和丙酮等。不加入水的体系，所述溶剂均可加入，但成盐试剂只能用可溶于有机溶剂的有机盐类，如醋酸盐和异辛酸盐等。
在本发明中，发明人还惊奇地发现，向扩环反应所制得的扩环酸粗品的盐溶液(水溶液)中，加入适当的盐析析晶试剂。采用盐析的原理，可以将7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸的盐高选择性地从水中析出，而不需要加入析晶溶剂，所得扩环酸盐经分离，得到高纯度的7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸的盐。
具体地，采用盐析结晶的方法为：扩环酸粗品加入水和碱性成盐剂，搅拌，再加入盐析析晶试剂，析出结晶，经分离得到高纯度的扩环酸盐。所用碱性成盐剂可以选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、醋酸钠、乳酸钠、异辛酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾、醋酸钾、乳酸钾、氨水、碳酸氢铵、碳酸铵和醋酸铵等中的一种或多种的混合物。所用盐析析晶试剂选自无机盐，可以选自氯化钠、溴化钠、硫酸钠、硝酸钠、氯化铵、溴化铵、硫酸铵、硝酸铵、氯化钾、溴化钾、硫酸钾和硝酸钾等无机盐中的一种或多种的混合盐。
在本发明中，高纯度的7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐的合成还可以采用不分离扩环酸粗品的方法制得。其具体的制备方法可以是：以青霉素G钾盐(青霉素工业盐)为起始原料，经氧化反应，得到青霉素亚砜(青霉素S-氧化物)，青霉素亚砜经扩环、重排反应得到含有7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸三甲基硅基酯(V)的溶液(扩环液)；扩环液加入到水中，再加入碱性成盐剂，搅拌，分层，分去有机层；水层加入析晶溶剂或盐析试剂，析出结晶，经分离得到高纯度的扩环酸盐。所用成盐剂、析晶溶剂和盐析析晶试剂与前述相同。
高含量的7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸的制备方法，优选的方案中包括如下步骤：将本发明制备的高纯度7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐，加入水中，用酸调节pH1-3，结晶，固液分离，得到高含量的7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸。
本发明优选的高含量7-ADCA的制备方法具体实施过程是：将高纯度7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸或其盐，加入水中，调节pH6-8溶解，加入固定化青霉素酰化酶(固定化酶)，保温28-32℃，用碱液维持pH7.5-8.5，至裂解反应完全，滤除固定化酶，得到酶解液。酶解液用酸进行中和结晶，过滤，洗涤，干燥，得到高含量7-ADCA。
优选的，酶裂解反应用碱液选自氨水、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾或三乙胺中的一种或两种以上。酶解液中和结晶所有酸可选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或甲酸中的一种或两种以上。
本发明另一优选的高含量7-ADCA的制备方法，也可将上述酶解液加入萃取溶剂，用酸调节pH0.5-1.2，静置，分层，分去有机层。水层经活性炭脱色，中和结晶，过滤，洗涤，干燥，得到高含量7-ADCA。
萃取酶解液所用萃取溶剂选自二氯甲烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯或甲基异丁基酮中的一种或两种以上的混合溶剂。
采用本发明方法所制得的7-ADCA的质量也出人意料的好。所制得的高含量7-ADCA，其含量≥99wt％，更好的含量≥99.5wt％；其中杂质△2-7-ADCA的含量≤0.5wt％，更好的≤0.3wt％，最好的≤0.1wt％。
采用本发明方法所制得的高含量7-ADCA，用于相关的头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄和头孢他美酯等头孢菌素类原料药的合成，不仅可以提高合成收率，而且所得产品质量也非常好。
以下结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明不限于这些实施例。
以下实施例中所用到各试剂和仪器来源如下，本文未记载的试剂或仪器或操作步骤均是本领域普通技术人员可常规确定的内容。
表1实施例所用试剂和仪器
试剂/仪器 型号 厂家
pH计 FE20 梅特勒-托利多国际贸易(上海)有限公司
固定化青霉素酰化酶 工业级 湖南福来格生物技术有限公司
本发明所得产物及中间体采用高效液相色谱(HPLC)分析，并与法定对照品比对，出峰时间一致。对照品7-苯乙酰胺氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸(扩环酸)、7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)和异构体△2-7-ADCA均购自中检院。
HPLC分析条件：
色谱柱：ZORBAX SB-C18；
流动相：甲醇：缓冲液(0.02M NaH2PO4–H3PO4，pH3-4)＝45:55；
流速：1.0ml/min；
检测波长：扩环酸(盐)，220nm；7-ADCA，254nm。
本发明所用术语“纯度”是指采用高效液相色谱法测定的峰面积归一化法计算的面积比例，通常用于评价扩环酸盐，这是由于无机盐HPLC无紫外吸收，测含量会偏低，用“纯度”表示更准确；“含量”是指采用高效液相色谱法测定的峰面积外标法计算的质量含量。
原料合成实施例
本实施例参考中国专利申请CN200810051386.3提供的合成7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸的方法，具体步骤如下：
(1)青霉素G亚砜的制备
青霉素G钾盐37.25g(0.1mol)加入到反应器中，再加入25ml水溶解，冰盐水降温至0℃后，搅拌，滴加15％过氧乙酸溶液50g。用醋酸钾调节pH。过程中，每半小时取样，HPLC检测青霉素残留，至青霉素≤1g/L，反应结束。
氧化反应结束后，保持0～5℃，用50％硫酸调节pH1～1.5，过滤，冰水洗至无氧化性，滤干，真空干燥，得到青霉素G亚砜33g。
(2)扩环酸的制备
于500ml四口瓶中加入干燥的青霉素G亚砜(28.8g，0.08mol，纯度大于97％)，甲苯160ml，在55～60℃下进行减压蒸馏，蒸出少量甲苯(约10ml)，氮气保护下，加入干燥的硅脲(20.4g，0.10mol)，在约50℃下反应2h，对羧基进行硅酯化保护。然后加入扩环催化剂(吡啶氢溴酸盐)0.008mol，迅速升温至约105℃下回流反应2.5h，反应过程中以HPLC检测原料转化情况及扩环产物与脱羧副产物的生成情况。反应结束后，将反应体系降温至60℃，加入约50℃去离子水50ml，在50℃下，加入3mol/L硫酸调pH约为2，冷却至室温下再搅拌0.5h，0℃静置0.5h，抽滤得粗产品25.8g。
所得扩环酸粗品经HPLC检测，含量：95.3wt％。
以下实施例中用到的扩环酸粗品均通过本实施例方法制备得到。
实施例1
将扩环酸粗品20g(含量95.3wt％)加入到500ml反应瓶中，加入去离子水40ml，加入丙酮50ml(起分散作用，可减少水的用量)，搅拌，滴加24wt％氨水约4.2ml，调节pH6.5～7.0，搅拌30min，滴加丙酮400ml，降温至0～5℃，搅拌30min。过滤，丙酮50ml洗涤，滤干，减压干燥，得到扩环酸铵盐19.53g(HPLC纯度99.8％)，收率97.5％(mol/mol)。
所制得的扩环酸铵盐10g，加入到100ml水中，调节pH6～8溶解，加入固定化青霉素酰化酶(固定化酶)5g，保温28～32℃，用氨水维持pH7.5～8.5，至裂解反应完全，滤除固定化酶，得到酶解液。酶解液升温至30～35℃，25wt％硫酸调节pH3.5～4.5，过滤，洗涤，干燥，得到高含量7-ADCA 5.71g。以扩环酸铵盐10g计7-ADCA的收率93.1％(mol/mol)。经HPLC检测，7-ADCA含量为99.6wt％，△2-7-ADCA含量为0.08wt％。
实施例2
将扩环酸粗品20g(含量95.3wt％)加入到500ml反应瓶中，加入无水乙醇100ml，搅拌溶解，滴加24wt％氨水约4.2ml，调节pH6.5～7.0，搅拌30min，再滴加乙醇200ml，降温至0～5℃，搅拌30min。过滤，无水乙醇50ml洗涤，滤干，减压干燥，得到扩环酸铵盐19.45g(HPLC纯度99.8％)。收率97.1％(mol/mol)。
所制得的扩环酸铵盐10g，加入到100ml水中，调节pH6～8溶解，加入固定化青霉素酰化酶(固定化酶)5g，保温28～32℃，用4wt％氢氧化钠水溶液维持pH7.5～8.5，至裂解反应完全，滤除固定化酶，得到酶解液。酶解液升温至30～35℃，25wt％硫酸调节pH3.5～4.5，过滤，洗涤，干燥，得到高含量7-ADCA 5.7g。以扩环酸铵盐10g计7-ADCA的收率93％(mol/mol)。经HPLC检测，7-ADCA含量为99.6wt％，△2-7-ADCA含量为0.08wt％。
实施例3
将扩环酸粗品20g(含量95.3wt％)加入到500ml反应瓶中，加入乙酸乙酯200ml，搅拌溶解，滴加由醋酸铵4.5g和甲醇50ml配制的溶液，调节pH6.5～7.0，搅拌30min，降温至0～5℃，搅拌30min。过滤，乙酸乙酯50ml洗涤，滤干，减压干燥，得到扩环酸铵盐19.53g(HPLC纯度99.8％)。收率97.5％(mol/mol)。
所制得的扩环酸铵盐10g，加入到100ml水中，调节pH6～8溶解，加入固定化青霉素酰化酶(固定化酶)5g，保温28～32℃，用10wt％碳酸钠水溶液维持pH7.5～8.5，至裂解反应完全，滤除固定化酶，得到酶解液。酶解液升温至30～35℃，25wt％硫酸调节pH3.5～4.5，过滤，洗涤，干燥，得到高含量7-ADCA 5.71g。以扩环酸铵盐10g计7-ADCA的收率93.1％(mol/mol)。经HPLC检测，7-ADCA含量为99.6wt％，△2-7-ADCA含量为0.08wt％。
实施例4
将扩环酸粗品20g(含量95.3wt％)加入到500ml反应瓶中，加入去离子水20ml，加入丙酮50ml，搅拌，滴加20wt％氢氧化钠水溶液约11.5ml，调节pH6.5～7.0，搅拌30min，滴加丙酮450ml，降温至0～5℃，搅拌60min。过滤，丙酮50ml洗涤，滤干，减压干燥，得到扩环酸钠盐19.82g(HPLC纯度99.8％)。收率97.5％(mol/mol)。
所制得的扩环酸钠盐10g，加入到100ml水中，调节pH6～8溶解，加入固定化青霉素酰化酶(固定化酶)5g，保温28～32℃，用氨水维持pH7.5～8.5，至裂解反应完全，滤除固定化酶，得到酶解液。酶解液升温至30～35℃，25wt％硫酸调节pH3.5～4.5，过滤，洗涤，干燥，得到高含量7-ADCA 5.65g。以扩环酸钠盐10g计7-ADCA的收率93.4％(mol/mol)。经HPLC检测，7-ADCA含量为99.6wt％，△2-7-ADCA含量为0.08wt％。
实施例5
将扩环酸粗品20g(含量95.3wt％)加入到500ml反应瓶中，加入去离子水40ml，加入丙酮50ml，搅拌，加入碳酸氢钠4.8g，调节pH6.5～7.0，搅拌30min，滴加丙酮450ml，降温至0～5℃，搅拌60min。过滤，丙酮50ml洗涤，滤干，减压干燥得到，扩环酸钠盐19.92g(HPLC纯度99.8％)。收率98％(mol/mol)。
所制得的扩环酸钠盐10g，加入到100ml水中，调节pH6～8溶解，加入固定化青霉素酰化酶(固定化酶)5g，保温28～32℃，用10wt％碳酸钠水溶液维持pH7.5～8.5，至裂解反应完全，滤除固定化酶，得到酶解液。酶解液升温至30～35℃，25％硫酸调节pH3.5～4.5，过滤，洗涤，干燥，得到高含量7-ADCA 5.65g。以扩环酸钠盐10g计7-ADCA的收率93.4％(mol/mol)。经HPLC检测，7-ADCA含量为99.6wt％，△2-7-ADCA含量为0.08wt％。
实施例6
将扩环酸粗品20g(含量95.3wt％)加入到500ml反应瓶中，加入无水乙醇100ml，搅拌溶解，加入醋酸钠4.8g，搅拌30min，滴加乙醇200ml，降温至0～5℃，搅拌60min。过滤，无水乙醇50ml洗涤，滤干，减压干燥得到，扩环酸钠盐19.73g(HPLC纯度99.8％)。收率97.1％(mol/mol)。
所制得的扩环酸钠盐10g，加入到100ml水中，调节pH6～8溶解，加入固定化青霉素酰化酶(固定化酶)5g，保温28～32℃，用4wt％氢氧化钠水溶液维持pH7.5～8.5，至裂解反应完全，滤除固定化酶，得到酶解液。酶解液升温至30～35℃，25wt％硫酸调节pH3.5～4.5，过滤，洗涤，干燥，得到高含量7-ADCA 5.65g。以扩环酸钠盐10g计7-ADCA的收率93.4％(mol/mol)。经HPLC检测，7-ADCA含量为99.6wt％，△2-7-ADCA含量为0.08wt％。
实施例7
将扩环酸粗品20g(含量95.3wt％)加入到500ml反应瓶中，加入乙酸丁酯200ml，搅拌溶解，滴加异辛酸钠10g和乙酸丁酯30ml配制的溶液，搅拌30min，降温至0～5℃，搅拌60min。过滤，乙酸丁酯50ml洗涤，滤干，减压干燥，得到扩环酸钠盐19.75g(HPLC纯度99.8％)。收率97.2％(mol/mol)。
所制得的扩环酸钠盐10g，加入到100ml水中，调节pH6～8溶解，加入固定化青霉素酰化酶(固定化酶)5g，保温28～32℃，用10wt％碳酸钠水溶液维持pH7.5～8.5，至裂解反应完全，滤除固定化酶，得到酶解液。酶解液升温至30～35℃，18wt％盐酸调节pH3.5～4.5，过滤，洗涤，干燥，得到高含量7-ADCA 5.65g。以扩环酸钠盐10g计7-ADCA的收率93.4％(mol/mol)。经HPLC检测，7-ADCA含量为99.6wt％，△2-7-ADCA含量为0.07wt％。
实施例8
将粗品扩环酸20g(含量95.3wt％)加入到500ml反应瓶中，加入去离子水40ml，加入丙酮50ml，搅拌，加入碳酸钾4.0g，调节pH6.5～7.0，搅拌30min，滴加丙酮400ml，降温至0～5℃，搅拌60min。过滤，丙酮50ml洗涤，滤干，减压干燥，得到扩环酸钾盐20.71g(HPLC纯度99.8％)。收率97.2％(mol/mol)。
所制得的扩环酸钾盐10g，加入到100ml水中，调节pH6～8溶解，加入固定化青霉素酰化酶(固定化酶)5g，保温28～32℃，用10wt％碳酸钾水溶液维持pH7.5～8.5，至裂解反应完全，滤除固定化酶，得到酶解液。酶解液升温至30～35℃，25wt％硫酸调节pH3.5～4.5，过滤，洗涤，干燥，得到高含量7-ADCA 5.40g。以扩环酸钾盐10g计7-ADCA的收率93.6％(mol/mol)。经HPLC检测，7-ADCA含量为99.7wt％，△2-7-ADCA含量为0.05wt％。
实施例9
将扩环酸粗品20g(含量95.3wt％)加入到250ml反应瓶中，加入去离子水100ml，加入氨水，调节pH6～7，搅拌溶解，分次加入硫酸铵65g,搅拌析晶，降温至-10～-15℃，搅拌60min。过滤，丙酮50ml洗涤，滤干，减压干燥，得到扩环酸铵盐20.65g(HPLC纯度99.7％)。
所制得的扩环酸铵盐10.5g，加入到120ml水中，调节pH6～8溶解，加入固定化青霉素酰化酶(固定化酶)5g，保温28～32℃，用10wt％氨水溶液维持pH7.5～8.5，至裂解反应完全，滤除固定化酶，得到酶解液。酶解液升温至30～35℃，25％硫酸调节pH3.5～4.5，过滤，洗涤，干燥，得到高含量7-ADCA 5.95g。以扩环酸铵盐10.5g计7-ADCA的收率95.2％(mol/mol)。经HPLC检测，7-ADCA含量为99.6wt％，△2-7-ADCA含量为0.09wt％。
实施例10
将扩环酸粗品20g(含量95.3wt％)加入到250ml反应瓶中，加入去离子水100ml，加入碳酸钠3.19g，调节pH6～7，搅拌溶解，分次加入氯化钠33g，搅拌析晶，降温至-10～-15℃，搅拌60min。过滤，丙酮50ml洗涤，滤干，减压干燥得到扩环酸钠盐21.43g(HPLC纯度99.6％)。
所制得的扩环酸钠盐10.4g，加入到120ml水中，调节pH6～8溶解，加入固定化青霉素酰化酶(固定化酶)5g，保温28～32℃，用10％氨水溶液维持pH7.5～8.5，至裂解反应完全，滤除固定化酶，得到酶解液。酶解液升温至30～35℃，25wt％硫酸调节pH3.5～4.5，过滤，洗涤，干燥，得到高含量7-ADCA 5.70g。以扩环酸钠盐10.4g计7-ADCA的收率95.6％(mol/mol)。经HPLC检测，7-ADCA含量为99.6wt％，△2-7-ADCA含量为0.09wt％。
实施例11
500ml四口瓶中加入干燥的青霉素G亚砜(45g，纯度大于97％，原料合成实施例(1)制得)，甲苯250ml，在≤60℃下进行减压蒸馏，蒸出少量甲苯(约20ml)，氮气保护下，加入干燥的硅脲(32g)，在约50℃下反应2h，对羧基进行硅酯化保护。然后加入扩环催化剂(吡啶氢溴酸盐10g)，迅速升温至约105℃下回流反应2.5h，反应过程中以HPLC检测原料转化情况及扩环产物与脱羧副产物的生成情况。反应结束后，将反应体系降温至60℃，加入约50℃去离子水100ml，在50℃下，加入20wt％氢氧化钠溶液，调pH5.5～6.5，溶清，静置，分层。含有扩环酸钠盐的水层保留。
将上述含有扩环酸钠盐的水层转入1000ml反应瓶中，降温至20～25℃，滴加丙酮900ml，搅拌析晶，降温至0～5℃，搅拌60min。过滤，丙酮50ml洗涤，滤干，减压干燥得到扩环酸钠盐40.85g(HPLC纯度99.7％)。收率86.0％(mol/mol)。
所制得的扩环酸钠盐10.0g，加入到100ml水中，调节pH6～8溶解，加入固定化青霉素酰化酶(固定化酶)5g，保温28～32℃，用10wt％氨水溶液维持pH7.5～8.5，至裂解反应完全，滤除固定化酶，得到酶解液。酶解液升温至30～35℃，25wt％硫酸调节pH3.5～4.5，过滤，洗涤，干燥，得到高含量7-ADCA 5.65g。以扩环酸钠盐10.0g计7-ADCA的收率93.4％(mol/mol)，以青霉素钾50g投料量计总收率为80.3％(mol/mol)。经HPLC检测，7-ADCA含量为99.6wt％，△2-7-ADCA含量为0.05wt％。
实施例12
500ml四口瓶中加入干燥的青霉素G亚砜(45g，纯度大于97％，原料合成实施例(1)制得)，甲苯250ml，在≤60℃下进行减压蒸馏，蒸出少量甲苯(约20ml)，氮气保护下，加入干燥的硅脲(32g)，在约50℃下反应2h，对羧基进行硅酯化保护。然后加入扩环催化剂(吡啶氢溴酸盐10g)，迅速升温至约105℃下回流反应2.5h，反应过程中以HPLC检测原料转化情况及扩环产物与脱羧副产物的生成情况。反应结束后，将反应体系降温至60℃，加入约50℃去离子水100ml，在50℃下，加入碳酸钠5g，调pH5.5～6.5，溶清，静置，分层。含有扩环酸钠盐的水层保留。
上述含有扩环酸钠盐的水层转入250ml反应瓶中，降温至20～25℃，分次加入氯化钠36g，搅拌析晶，降温至-10～-15℃，搅拌60min。过滤，丙酮50ml洗涤，滤干，减压干燥，得到扩环酸钠盐41.66g(HPLC纯度99.5％)。
所制得的扩环酸钠盐10.4g，加入到120ml水中，调节pH6～8溶解，加入固定化青霉素酰化酶(固定化酶)5g，保温28～32℃，用8wt％碳酸钠水溶液维持pH7.5～8.5，至裂解反应完全，滤除固定化酶，得到酶解液。酶解液升温至30～35℃，25wt％硫酸调节pH3.5～4.5，过滤，洗涤，干燥，得到高含量7-ADCA 5.70g。以青霉素钾50g投料量计总收率为79.4％(mol/mol)。经HPLC检测，7-ADCA含量为99.6wt％，△2-7-ADCA含量为0.03wt％。
实施例13
实施例12所制得的扩环酸钠盐10.4g，加入到120ml水中，调节pH6～8溶解，加入固定化青霉素酰化酶(固定化酶)5g，保温28～32℃，用8wt％碳酸钠水溶液维持pH7.5～8.5，至裂解反应完全，滤除固定化酶，得到酶解液。酶解液降温至0～5℃，加入甲苯100ml，用50wt％硫酸调节pH0.5～1.0，搅拌30min，静置，分层。水层加入活性炭0.5g，搅拌脱色，过滤。滤液升温至30～35℃，用12％氨水调节pH3.5～4.5，过滤，洗涤，干燥，得到高含量7-ADCA 5.72g。以扩环酸钠盐10.4g计7-ADCA的收率94.5％(mol/mol)。
经HPLC检测，7-ADCA含量为99.8wt％，△2-7-ADCA含量为0.10wt％。
实施例14
实施例12所制得的扩环酸钠盐15g，加入水100ml，用25wt％硫酸调节pH2～3，过滤，水洗，真空干燥得到精制的扩环酸13.65g(HPLC纯度99.9％)。
所制得的精制的扩环酸10g，加入到120ml水中，8wt％碳酸钠溶液调节pH6～8溶解，加入固定化青霉素酰化酶(固定化酶)5g，保温28～32℃，用8wt％碳酸钠水溶液维持pH7.5～8.5，至裂解反应完全，滤除固定化酶，得到酶解液。酶解液降温至0～5℃，加入二氯甲烷100ml，用50wt％硫酸调节pH0.5～1.0，搅拌30min，静置，分层。水层加入活性炭0.5g，搅拌脱色，过滤。滤液升温至30～35℃，用8wt％碳酸钠调节pH3.5～4.5，过滤，洗涤，干燥，得到高含量7-ADCA 6.18g。以扩环酸10g计7-ADCA的收率95.9％(mol/mol)。
经HPLC检测，7-ADCA含量为99.8wt％，△2-7-ADCA含量为0.11wt％。
实施例15
实施例12所制得的扩环酸钠盐15g，加入水100ml，用25wt％硫酸调节pH2～3，过滤，水洗，真空干燥得到精制的扩环酸13.65g(HPLC纯度99.9％)。
所制得的精制的扩环酸10g，加入到120ml水中，12％氨水调节pH6～8溶解，加入固定化青霉素酰化酶(固定化酶)5g，保温28～32℃，用8wt％氨水溶液维持pH7.5～8.5，至裂解反应完全，滤除固定化酶，得到酶解液。酶解液升温至30～35℃，用12wt％盐酸调节pH3.5～4.5，过滤，洗涤，干燥，得到高含量7-ADCA 6.21g。以扩环酸10g计7-ADCA的收率96.3％(mol/mol)。
经HPLC检测，7-ADCA含量为99.7wt％，△2-7-ADCA含量为0.07wt％。

Claims (10)

1.一种7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐，其结构式如下：
其中，M+选自金属离子或铵根离子，优选的是，M+选自NH4 +、Na+或K+。
2.一种权利要求1所述的7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐的制备方法，包括如下步骤：将7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸与碱性成盐剂反应得到；或将7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸三甲基硅基酯与碱性成盐剂反应得到；
优选的是，所述碱性成盐剂选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、醋酸钠、乳酸钠、异辛酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾、醋酸钾、乳酸钾、氨水、碳酸氢铵、碳酸铵和醋酸铵中的一种或两种以上；
进一步优选的是，所述碱性成盐剂选自氨水、醋酸铵、氢氧化钠、碳酸氢钠、醋酸钠、异辛酸钠、碳酸钾和碳酸钠中的一种或两种以上。
3.一种含量99wt％以上的7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤(1)制备纯度99％以上的的7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐，包括工序：
工序A将含量为80wt％～97wt％的7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸粗品与碱性成盐剂反应成盐，经结晶分离，得到纯度99％以上的7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐；或者，
工序B向含有7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸三甲基硅基酯的有机溶液中，加入水和碱性成盐剂反应成盐，经结晶分离，得到纯度99％以上的7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐；
和，步骤(2)制备含量99wt％以上的7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸，包括工序：
工序C将步骤(1)所得纯度99％以上的7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐经酶裂解反应，得到含有7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸的酶解液，经结晶分离，得到所述含量99wt％以上的7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸；或者，
工序D将步骤(1)所得纯度99％以上的7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐与酸反应得到含量99wt％以上的7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸，将含量99wt％以上的7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸经酶裂解反应，得到含有7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸的酶解液，经结晶分离，得到所述含量99wt％以上的7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸；
优选的是，工序C或工序D中酶解所用酶选自青霉素酰化酶，优选的是，所述酶选自固定化青霉素酰化酶。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中，步骤(1)所述工序A中结晶包括以下工序：
向7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸粗品与碱性成盐剂反应成盐得到的混合物中，加入析晶溶剂或析晶试剂；
或者，步骤(1)所述工序B中结晶包括以下工序：
加入水和碱性成盐剂反应成盐得到的混合物分层后向水层中加入析晶溶剂或析晶试剂。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其中，所述碱性成盐剂选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、醋酸钠、乳酸钠、异辛酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾、醋酸钾、乳酸钾、氨水、碳酸氢铵、碳酸铵和醋酸铵中的一种或两种以上；
优选的是，所述碱性成盐剂选自氨水、醋酸铵、氢氧化钠、碳酸氢钠、醋酸钠、异辛酸钠、碳酸钾和碳酸钠中的一种或两种以上；
进一步优选的是，所述碱性成盐剂选自氨水、氢氧化钠和碳酸氢钠中的一种或两种以上。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其中，所述析晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸异丙酯中的一种或两种以上；优选的是，所述所述析晶溶剂选自丙酮和/或乙醇；
和/或，所述析晶试剂选自氯化钠、溴化钠、硫酸钠、硝酸钠、氯化铵、溴化铵、硫酸铵、硝酸铵、氯化钾、溴化钾、硫酸钾和硝酸钾中的一种或两种以上；优选的是，所述析晶试剂选自硫酸铵和/或氯化钠。
7.根据权利要求3-6任一项所述的制备方法，其中，步骤(2)包括如下工序：
工序I.将酶解液用酸调节pH后结晶分离得到所述含量99wt％以上的7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸；或者，
工序II.将酶解液加入萃取溶剂，分层后将水层经结晶分离得到所述含量99wt％以上的7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸；优选的是，所述萃取溶剂选自二氯甲烷，甲苯，二甲苯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯和甲基异丁基酮中的一种或两种以上，进一步优选的是，所述萃取溶剂选自二氯甲烷或甲苯。
8.根据权利要求3-7任一项所述的制备方法，其中，所述7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸的含量≥99.5％；
进一步优选的是，所述含量99wt％以上的7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸中具有结构式(VIII)的7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸异构体含量≤0.5wt％，优选的≤0.3wt％，进一步优选的≤0.1wt％
9.一种含量99wt％以上7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸的制备方法，包括如下步骤：
将权利要求3-8任一项中步骤(1)所得纯度99％以上的7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐加入酸反应得到含量99wt％以上的7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸；优选的是，加入酸反应的pH为1～3，进一步优选的是，加入酸反应的pH为2～3；其中，所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或甲酸，优选盐酸或硫酸。
10.权利要求1所述7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐或权利要求3-8任一项制备得到的含量99wt％以上的7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸在制药中的应用，优选在制备头孢菌素药中的应用，进一步优选在制备头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄以及头孢他美酯药中的应用。
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