CN112142740B - 亚胺培南的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学合成领域，涉及了一种高纯度亚胺培南的制备方法，具体将亚胺培南粗品溶解在氯化铵‑氨水无机缓冲溶液中得溶解液；将活性炭加入所得溶解液中，降温，搅拌，过滤得滤液；将亚胺培南从滤液中析出，过滤，得亚胺培南纯品；该方法克服了杂质II无法有效去除和亚胺培南容易降解产生新杂质的问题，并且该方法操作简单、收率高、产品纯度高、成本低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种高纯度亚胺培南一水合物的制备方法。
背景技术
亚胺培南为Merck公司研制的碳青霉烯类抗菌药，通常临床上与西司他汀钠作为复合制剂使用。亚胺培南的结构式如下(Ⅰ)：
目前亚胺培南合成路线主要有如下两种：
路线1以硫霉素为起始物，在缓冲体系中与亚胺苄醚盐酸盐直接反应得到亚胺培南，虽然该路线反应步骤相对简单，但对反应的pH值的控制较为苛刻，对操作精度要求较高，不适合规模生产需求。
路线2以碳青霉烯双环母核为起始物，经磷酰化与半光胺盐酸盐反应得到单保护硫霉素，后经亚甲基化、催化氢化脱保护后得到亚胺培南一水合物。此路线虽然不需要苛刻的pH环境及操作要求，但该反应在催化氢化过程中双保护的亚胺培南一水合物容易过度氢化生成硫霉素和杂质Ⅱ，杂质Ⅱ在精制过程中很难除去，该杂质Ⅱ的存在是亚胺培南一水合物合成中纯度不高的主要原因，杂质Ⅱ的过量存在使亚胺培南制剂产品无法达到合格的含量要求，无法直接应用于临床。
目前已经报道了众多基于路线二制备的亚胺培南粗品进行精制的方法，该化合物的干品能稳定存在，其已报道的精制方法如专利US4194047，US4260543，US4292436等均是将亚胺培南粗品或者含有亚胺培南的溶液进行柱层析纯化后冻干，从而获得亚胺培南，但这些纯化方法具有不易操作，收率、纯度不高，层柱析和冻干成本较高等弊端，不适合工业应用。专利CN02826008公开了一种亚胺培南晶体制备的方法，其主要步骤为：用碳酸氢钠溶液溶解粗品再用盐酸调节pH至6.0，后将滤液中先加入大量溶剂使晶体析出。该方法中溶液中的pH变化较大，经过研究发现该过程中，亚胺培南在酸性条件下容易产生硫霉素Ⅲ，而在碱性较强时容易产生杂质Ⅴ，另外在酸碱不稳定的环境中，主要杂质Ⅱ很难有效去除，故最终获得的亚胺培南纯度不高，通常会含有较高的硫霉素Ⅲ，未除去的杂质V。
专利CN201310393675公开了一种在惰性气体环境下，用纯化水溶解粗品，然后经脱色和用盐酸调节pH至6.0的过程，最后加入大量的反溶剂直接结晶的方法。研究发现亚胺培南不易溶于水，溶解时需要大量溶剂或者较高温度才能溶解，并且亚胺培南的水溶液也显酸性，在该环境下亚胺培南容易分解产生多个未知杂质，从而影响终产品的收率和纯度。
另外，专利CN201010232102.8公开的方法同样使用水溶解粗品，直接加入有机溶剂进行析晶，虽然该方法可以析出亚胺培南晶体，但是由于亚胺培南溶液状态不稳定，其在偏酸性的溶液中无法有效去除主要杂质Ⅱ，并且会分解产生硫霉素Ⅲ，所得亚胺培南纯度不高。
发明内容
针对现有方法中存在的亚胺培南容易降解产生杂质、无法有效除去杂质Ⅱ、收率低、产品纯度不高、无法实现工业化生产等问题，本发明提供一种高纯度亚胺培南一水合物的制备方法，该方法克服了杂质Ⅱ无法有效去除和亚胺培南容易降解产生杂质的问题，并且该方法操作简单、收率高、晶体纯度高、成本低，适合工业化生产。
本发明的具体技术方案如下：
一种高纯度亚胺培南的制备方法，其包括下述步骤：
a.将亚胺培南粗品溶解在氯化铵-氨水无机缓冲溶液中得溶解液；
b.将活性炭加入所得溶解液中，降温，搅拌，过滤得滤液；
c.将亚胺培南从滤液中析出，过滤，得亚胺培南纯品；
优选的，步骤a中所述的氯化铵-氨水无机缓冲溶液与所述亚胺培南粗品的体积质量比为40～80mL/g，进一步优选为50mL/g；在该体积质量比的范围内粗品易于溶解并能有效的析晶、提纯。
优选的，步骤a中所述的氯化铵-氨水无机缓冲溶液中氯化铵的质量浓度为1％～20％，优选为10％。
优选的，步骤a中所述的氯化铵-氨水无机缓冲溶液pH值较佳的为7.1～9.0，优选为8.5。
优选的，步骤a中所述的溶解过程所需的温度为能将亚胺培南完全溶解，优选为35～70℃，更优选为50℃。
优选的，步骤b中所述的活性炭的用量为每克亚胺培南粗品使用0.1～0.3g活性炭。
优选的，步骤b中所述的降温的温度为0～20℃，较优的温度为5～10℃。
优选的，步骤b中所述搅拌的时间为0.5～1.0小时。
优选的，对步骤b获得的滤液可以使用本领域常规的方法进行处理以获得目标产物亚胺培南，比如降温析晶或者加入有机溶剂析晶，也可以通过合适的蒸除溶剂的方式获得。
优选的，步骤c具体可以采用有机溶剂法析晶：先将所需有机溶剂总体积的30％～40％的反溶剂与所述的滤液混合，搅拌至晶体析出后再滴加剩余的有机溶剂，继续搅拌2～4小时后过滤。
优选的，所述的有机溶剂析晶方法中有机溶剂的用量与所述的滤液的体积比为2～5：1。
优选的，所述的有机溶剂析晶方法中的结晶过程所需的温度为0～20℃，优选为0～5℃。
优选的，所述的有机溶剂析晶方法中有机溶剂为丙酮、甲醇、异丙醇，优选丙酮。
更优选的方案，高纯度亚胺培南的制备方法，具体步骤为：
a.将亚胺培南粗品溶解在氯化铵(1％～20％)-氨水无机缓冲溶液中得浓度为12.5～25mg/ml的溶解液；
b.将活性炭加入所得溶液中，降温至0～20℃，搅拌0.5～1小时，过滤除去活性炭得滤液；
c.将滤液与反溶剂混合，搅拌至晶体析出后，继续滴加适量的有机溶剂，搅拌2～4小时后过滤，得亚胺培南晶体；
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
1.本发明使用氯化铵-氨水缓冲溶液溶解亚胺培南粗品，提供了一种简便的溶解亚胺培南的方法，根据本发明提供的方法可以快速溶解亚胺培南并能有效的完成析晶和提纯。
2.本发明提供了一种防止亚胺培南溶液状态不稳定的缓冲体系，在氯化铵-氨水缓冲溶液中，可有效的防止亚胺培南在酸性条件下降解产生杂质Ⅲ、亚胺培南硫霉素甲脒及杂质IV。
3.本发明提供了一种有效去除亚胺培南粗品中杂质Ⅱ的方法，通过用氨水调节维持溶解液的缓冲体系，不但可以有效的将杂质Ⅱ去除，还能防止亚胺培南开环物杂质Ⅴ生成。
附图说明
图1.亚胺培南粗品的HPLC图谱。
图2.本发明亚胺培南精制品的HPLC图谱。
图3.对比例2亚胺培南的HPLC图谱。
图4.对比例3亚胺培南的HPLC图谱。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
本发明实施例及对比实施例使用的亚胺培南粗品均根据路线2的方法制备，产品纯度98.75％，杂质Ⅱ含量0.31％(出峰时间19.5min)，HPLC检测结果详见附图1。
实施例1
量取800ml的氯化铵溶液(10％)，用氨水调节pH至8.5，量取配置好的氯化铵-氨水无机缓冲溶液750ml加热至50℃，加入亚胺培南粗品15g，搅拌溶解，加入活性炭4.5g，温度降至5～10℃后，保持5～10℃搅拌30min，过滤得滤液。将滤液转移至析晶釜中，加入600ml丙酮，维持0～5℃搅拌析晶30min，晶体析出后，滴加1400ml丙酮，滴加完毕，维持0～5℃搅拌析晶2小时，抽滤，真空干燥得类白色亚胺培南一水合物12.80g。精制收率85.33％，HPLC检测(见附图2)：99.40％，杂质Ⅱ含量0.0018％(出峰时间19.7min)。
实施例2
量取800ml的氯化铵溶液(20％)，用氨水调节pH至7.1，量取配置好的氯化铵-氨水无机缓冲溶液600ml加热至50℃，加入亚胺培南粗品15g，搅拌溶解，加入活性炭4.5g，温度降至5～10℃后，保持5～10℃搅拌30min，过滤得滤液。将滤液转移至析晶釜中，加入480ml丙酮，维持0～5℃搅拌析晶30min，晶体析出后，滴加1200ml丙酮，滴加完毕，维持0～5℃搅拌析晶2小时，抽滤，真空干燥得类白色亚胺培南一水合物12.72g。精制收率84.80％，HPLC检测(参考附图2)：99.39％，杂质Ⅱ含量0.0021％。
实施例3
量取800ml的氯化铵溶液(1％)，用氨水调节pH至9，量取配置好的氯化铵-氨水无机缓冲溶液600ml加热至50℃，加入亚胺培南粗品7.5g，搅拌溶解，加入活性炭2.3g，温度降至5～10℃后，保持5～10℃搅拌30min，过滤得滤液。将滤液转移至析晶釜中，加入480ml丙酮，维持0～5℃搅拌析晶30min，晶体析出后，滴加1200ml丙酮，滴加完毕，维持0～5℃搅拌析晶2小时，抽滤，真空干燥得类白色亚胺培南一水合物6.38g。精制收率85.06％，HPLC检测(参考附图2)：99.38％，杂质Ⅱ含量0.0020％。
实施例4
量取800ml的氯化铵溶液(10％)，用氨水调节pH至8.5，量取配置好的氯化铵-氨水无机缓冲溶液750ml加热至35℃，加入亚胺培南粗品15g，搅拌溶解，加入活性炭4.5g，温度降至0～5℃后，保持0～5℃搅拌60min，过滤得滤液。将滤液转移至析晶釜中，加入480ml甲醇，维持0～5℃搅拌析晶30min，晶体析出后，滴加720ml甲醇，滴加完毕，维持0～5℃搅拌析晶2小时，抽滤，真空干燥得类白色亚胺培南一水合物11.80g。精制收率78.6％，HPLC检测(参考附图2)：99.39％，杂质Ⅱ含量0.0021％。
实施例5
量取800ml的氯化铵溶液(10％)，用氨水调节pH至8.5，量取配置好的氯化铵-氨水无机缓冲溶液750ml加热至70℃，加入亚胺培南粗品15g，搅拌溶解，加入活性炭4.5g，温度降至15～20℃后，保持15～20℃搅拌30min，过滤得滤液。将滤液转移至析晶釜中，加入1500ml异丙醇，维持15～20℃搅拌析晶30min，晶体析出后，滴加2250ml异丙醇，滴加完毕，维持0～5℃搅拌析晶2小时，抽滤，真空干燥得类白色亚胺培南一水合物11.70g。精制收率78.00％，HPLC检测(参考附图2)：99.37％，杂质Ⅱ含量0.0023％。
对比实施例1
量取800ml纯化水，用氨水调节pH至8.5，量取配置好的水溶液750ml加热至50℃，加入亚胺培南粗品15g，搅拌溶解，加入活性炭4.5g，温度降至5～10℃后，保持5～10℃搅拌30min，过滤得滤液。将滤液转移至析晶釜中，加入600ml丙酮，维持0～5℃搅拌析晶30min，晶体析出后，滴加1400ml丙酮，滴加完毕，维持0～5℃搅拌析晶2小时，抽滤，真空干燥得类白色亚胺培南一水合物10.80g。精制收率72％，HPLC检测：95.67％，杂质Ⅱ含量0.29％。
对比实施例2
在氮气气氛下，将包含碳酸氢钠0.39g的蒸馏水600ml加热至45-47℃。将所述粗亚胺培南15g加入所述溶液中，在45-47℃下搅拌2分钟，然后迅速冷却至5-10℃(在10-15分钟内)。在将所述溶液冷却至5-10℃之前，在20-25℃下加入活性炭4.5g。用3N盐酸将悬浮液的pH调节至约6，并在氮气中在5-10℃下搅拌45分钟，将所述碳过滤，并用蒸馏水45ml洗涤。所述过滤液冷却至5-8℃，并在剧烈搅拌下在相同温度下加入丙酮675ml，所述混合物在5-10℃下再搅拌2-3小时，有结晶性沉淀，然后，加入另一批的丙酮345ml，并在0-5℃下搅拌所述悬浮液3-4小时。将所述结晶固体过滤，并用丙酮洗涤，在40℃的减压条件下干燥3-4小时，得白色结晶的亚胺培南一水合物11.02g，收率73.47％，HPLC检测(见附图3)：99.00％，杂质Ⅱ含量0.13％(出峰时间19.7min)；此外，通过与附图1粗品的检测结果对比可以发现，该方法结晶过程中亚胺培南降解产生了新的杂质，出峰时间15.45min，该杂质含量为0.13％。
对比实施例3
在氮气氛围下，800mL纯化水加热至40℃，加入亚胺培南粗品20g，搅拌使其溶解，15分钟后冷却至25℃，加入活性炭6g，温度降至10℃时，滴加3N盐酸调pH至6.0；维持温度5～10℃搅拌1小时后，过滤，滤饼用60mL纯化水洗涤；滤液(860mL)转移至结晶釜中，加入四氢呋喃800mL，维持5～10℃搅拌结晶30分钟，晶体析出后滴加400mL四氢呋喃，滴加完毕，维持温度5～10℃搅拌结晶3小时；抽滤，得白色亚胺培南一水合物晶体12.4g，收率62％，HPLC检测(见附图4)：98.89％，杂质Ⅱ含量0.13％(出峰时间18.6min)；此外，通过与附图1粗品的检测结果对比可以发现，该方法结晶过程中亚胺培南降解产生了新的杂质，比如出峰时间4.67min的新杂质含量为0.22％，出峰时间15.05min的杂质含量为0.26％。
Claims (7)
1.一种高纯度亚胺培南的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
a.将亚胺培南粗品溶解在氯化铵-氨水无机缓冲溶液中得溶解液；
b.将活性炭加入所得溶解液，降温，搅拌，过滤得滤液；
c.将亚胺培南从滤液中析出，过滤，得亚胺培南纯品；
其中，步骤a中所述的氯化铵-氨水无机缓冲溶液与所述亚胺培南粗品的体积质量比为40～80mL/g；
步骤a中所述的氯化铵-氨水无机缓溶液中氯化铵的质量浓度为1％～20％；
步骤a中所述的氯化铵-氨水无机缓冲溶液pH为7.1～9.0；
步骤a中所述的溶解过程的温度为35～70℃。
2.如权利要求1所述的亚胺培南的制备方法，其特征在于，步骤b中所述的活性炭的用量为每克亚胺培南粗品使用0.1～0.3g活性炭。
3.如权利要求1所述的亚胺培南的制备方法，其特征在于，步骤b中所述的降温的温度为0～20℃；步骤b中所述搅拌的时间为0.5～1.0小时。
4.如权利要求1所述的亚胺培南的制备方法，其特征在于，步骤c中亚胺培南从滤液中析出方法是向体系中加入有机溶剂，所述的有机溶剂为丙酮、甲醇、异丙醇；其中有机溶剂的用量与所述的滤液的体积比为2～5：1。
5.如权利要求1所述的亚胺培南的制备方法，其特征在于，步骤c中所述的结晶过程所需的温度为0～20℃。
6.如权利要求1所述的亚胺培南的制备方法，其特征在于，步骤c中所述的结晶过程所需的温度为0~5℃。
7.如权利要求1所述的亚胺培南的制备方法，其特征在于，步骤c具体采用下述步骤进行：先将30％～40％的有机溶剂与所述的滤液混合，搅拌至晶体析出后再滴加剩余的有机溶剂，继续搅拌2～4小时后过滤。
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