CN110922416B - 回收提纯头孢氨苄结晶母液中7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸和苯甘氨酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开的回收提纯头孢氨苄结晶母液中7‑氨基去乙酰氧基头孢烷酸和苯甘氨酸的方法，15‑40℃搅拌下，碱性调节剂加入到头孢氨苄结晶母液中，保持pH值7‑8，加入裂解酶进行头孢氨苄裂解反应，固液分离，将酸性调节剂加入到清液中，调pH值至6‑7，并加入醇类溶剂，使苯甘氨酸结晶析出，固液分离，将酸性调节剂加入到清液中，调pH值至3‑4，获得7‑氨基去乙酰氧基头孢烷酸结晶产品。本发明采用溶析结晶方式，将裂解液中的苯甘氨酸优先结晶分离，其纯度>99％，收率>20％，得到的7‑氨基去乙酰氧基头孢烷酸的纯度>99％，回收率90％左右。本发明方法环境友好，经济实用，分离回收效率高。

Description

回收提纯头孢氨苄结晶母液中7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸和 苯甘氨酸的方法
技术领域
本发明属于医药、化工技术领域，涉及一种回收提纯头孢氨苄结晶母液中7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸和苯甘氨酸的方法。
背景技术
头孢氨苄分子式为C16H17N3O4S，是一种应用广泛的半合成、广谱类抗生素。它可以通过化学合成法或生物酶合成法来制备，以7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸为母核，苯甘氨酸为侧链，反应生成头孢氨苄。相比于化学法，酶法生产头孢氨苄具有工艺简单、条件温和、有机溶剂用量少、环境友好等优势。因此，酶法生产头孢氨苄被广泛应用于医药工业生产。结晶操作是获得头孢氨苄产品的一个重要环节，头孢氨苄合成反应液通过等电点结晶析出晶体，浆液分离固体头孢氨苄产品后，剩余的部分称为头孢氨苄结晶母液。酶法合成头孢氨苄结晶母液中含有约12-15g/L头孢氨苄、1-4g/L7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸、6-10g/L苯甘氨酸，这些物质的有效分离回收，既能提高收率，也有助于环境保护，减少三废排放，从而降低生产成本。
目前头孢氨苄结晶母液的回收处理方法主要包括络合法、吸附法、膜浓缩结晶、酶裂解法等。其中络合法、吸附法和膜浓缩结晶方法，是直接回收结晶母液中的头孢氨苄，而酶裂解法是将结晶母液中的头孢氨苄裂解为7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸和苯甘氨酸，再提纯回收7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸。
专利CN108084211A公开了一种络合法回收头孢氨苄结晶母液的方法，其采用酚类物质作为络合剂富集、沉淀母液中的头孢氨苄，并以胺类物质为解络合剂实现母液中头孢氨苄的分离回收。该方法头孢氨苄收率≥90％，并且解络合剂可以通过碱化剂反萃实现循环利用。但是该工艺会产生含酚类物质的废液，需要后续进一步处理。
专利CN106220646A公开了一种使用大孔树脂吸附柱对头孢氨苄结晶母液进行吸附、水洗、解吸附操作回收头孢氨苄的方法。该方法使用了大量的水相及有机相，废液量较大，增加了后续废水处理压力。
专利CN108084210A公开了一种使用膜浓缩头孢氨苄结晶母液，再通过添加碱性调节剂结晶析出头孢氨苄的方法。该工艺头孢氨苄收率较低(<80％)，因此造成了头孢氨苄回收不完全。
“酶法合成头孢氨苄工艺研究”(《中国抗生素杂志》，王艳艳等，2013，38(7)：516-519)中通过酶裂解-纳滤浓缩-直接结晶进行头孢氨苄结晶母液中7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的回收。该工艺虽然分离了裂解后料液中的苯甘氨酸固体，但苯甘氨酸在裂解后料液中仍然有一定溶解度且达到饱和，其未能进一步去除裂解液中溶解的苯甘氨酸，造成后续裂解后料液加酸调pH至3.9左右析出结晶过程中，苯甘氨酸伴随7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸共同结晶析出，因此获得的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸纯度较低，经物料平衡计算，其结晶母液中7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸回收率为65％左右。
专利CN105349608A公开了一种使用裂解酶裂解头孢氨苄结晶母液中头孢氨苄并分离回收苯甘氨酸的方法。该工艺在pH＝5-9、25-50℃下裂解结晶母液1-5hr，再调节裂解液pH为3-5等电点结晶，经4000-8000rpm高速离心得到7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸晶体，离心后液经膜过滤、脱盐、纳滤浓缩，得到纯度为93％的苯甘氨酸晶体。其裂解后料液也没有进一步有效去除苯甘氨酸，在调节pH为3-5的过程中，苯甘氨酸伴随7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸共同结晶析出，造成产品纯度较低。
现有技术的头孢氨苄结晶母液处理方法，均未能首先有效去除结晶母液或裂解液中的苯甘氨酸，存在产品纯度低、回收率低、环保性和经济性差等问题。因此，需要开发一种绿色环保、经济实用性强的头孢氨苄结晶母液回收处理工艺。
发明内容
针对现有头孢氨苄结晶母液回收处理工艺存在的问题，本发明提供了一种回收提纯头孢氨苄结晶母液中7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸和苯甘氨酸的方法。通过裂解酶裂解头孢氨苄结晶母液中的头孢氨苄生成7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸和苯甘氨酸，再加入醇类溶剂溶析结晶，将苯甘氨酸优先结晶析出分离，然后调节pH使7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸析出，实现二者的有效分离，分别获得了高纯度的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸和苯甘氨酸。得到的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸和苯甘氨酸回到前序合成反应步骤，用于制备头孢氨苄。本发明工艺简单，环保节水，成本较低。
本发明提供的回收提纯头孢氨苄结晶母液中7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸和苯甘氨酸的方法，包括以下步骤：
(1)15-40℃搅拌作用下，将碱性调节剂加入到头孢氨苄结晶母液中，保持pH值7-8，加入裂解酶进行头孢氨苄裂解反应，将裂解液固液分离后获得裂解清液；
(2)15-40℃搅拌作用下，将酸性调节剂加入到步骤(1)得到的裂解清液中，调节pH值至6-7，并加入醇类溶剂，使裂解清液中的苯甘氨酸结晶沉淀析出，经固液分离后获得清液和苯甘氨酸固体；
(3)20-40℃搅拌作用下，将酸性调节剂加入到步骤(2)分离出的清液中，调节pH值至3-4，然后进行固液分离，经洗涤、干燥，获得7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸产品。
所述的碱性调节剂选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氨水或碳酸钠溶液中的一种。
所述的酸性调节剂选自盐酸、硫酸或磷酸中的一种。
步骤(1)所述的裂解酶选自青霉素G酰化酶；每升头孢氨苄结晶母液的青霉素G酰化酶用量为60-90g；步骤(1)所述裂解反应15-45分钟，头孢氨苄裂解转化率99％以上，裂解酶可以循环使用。
步骤(2)中所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的一种。
步骤(2)中醇类溶剂的加入体积为头孢氨苄结晶母液体积的0.1-1倍。
步骤(3)中酸性调节剂的加入速率以步骤(2)分离出的清液体积为基准计，酸性调节剂的加入速率为1％-2.5％倍量的清液体积/h。
所述的固液分离选自常压过滤、抽滤或离心中的一种，有效实现溶液和固体的分离。
头孢氨苄结晶母液的溶剂体系为水，通常含量为：12-15g/L头孢氨苄、1-4g/L7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸、6-10g/L苯甘氨酸。
以原料结晶母液中的头孢氨苄计，步骤(1)中头孢氨苄裂解转化率为99％以上；以原料结晶母液中的苯甘氨酸和裂解生成的苯甘氨酸计，步骤(2)中苯甘氨酸的回收率为20％以上；以原料结晶母液中的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸和裂解生成的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸计，步骤(3)中7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸收率为90％左右。
具体说明如下：
为了提高头孢氨苄制备过程总收率，必须对结晶母液进行有效回收，从而增强技术竞争力。结晶母液是头孢氨苄合成反应液在头孢氨苄等电点结晶产品分离后剩余的液体。现有技术中的络合法回收头孢氨苄结晶母液的收率较高，应用较广泛，但该方法使用大量萘酚、甲醇、二氯甲烷、硫酸，产生的废液需进一步处理，工艺复杂，回收成本高，对环境有一定污染。酶法裂解头孢氨苄结晶母液中包含大量苯甘氨酸，主要有两个来源，其一是由前步的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸和苯甘氨酸合成反应生成头孢氨苄中，为了提高7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的转化率，投入过量的苯甘氨酸，由此一直存在于体系中；其二是头孢氨苄结晶母液裂解生成了苯甘氨酸。现有头孢氨苄结晶母液回收技术是直接将裂解后母液加酸调pH值至7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的等电点，使其结晶析出，但同时体系中含量较高的苯甘氨酸也共同结晶析出，由此造成7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸纯度和收率偏低、回收效果差等问题。如，文献“酶法合成头孢氨苄工艺研究”(《中国抗生素杂志》，2013，38(7)：516-519)的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸回收率65％左右，专利CN105349608A得到纯度为93％的苯甘氨酸晶体；其均没有考虑到裂解后的料液中大量苯甘氨酸存在对7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸结晶的影响，未能先去除裂解液中的苯甘氨酸。
而本申请提供的头孢氨苄结晶母液回收方法，采用溶析结晶方式，先将苯甘氨酸从裂解后料液中结晶析出、高效分离，纯化后料液再加酸调pH等电点结晶，得到高品质7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸。步骤(1)，裂解头孢氨苄结晶母液中的头孢氨苄生成7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸和苯甘氨酸，裂解过程转化率高，达到99％以上，其中较高的pH值和较短的裂解时间有助于抑制7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸异构体生成，裂解液固液分离后获得裂解清液和裂解酶。本发明申请人研究发现，7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸和苯甘氨酸在裂解液体系中不同pH、不同醇类溶剂组成环境下的热力学行为和溶解度特性不同，步骤(2)中调节pH使苯甘氨酸少量沉淀析出，同时步骤(2)中还加入醇类溶剂，可以进一步促使裂解液中苯甘氨酸大量结晶沉淀析出，而7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸并未析出，由此裂解液体系中的苯甘氨酸被高效分离。通过步骤(3)调节pH至7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸等电点附近，进而以高收率结晶出高纯度的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸。由此分别得到两种高品质产品，回到前序合成反应步骤制备头孢氨苄，提高过程总收率。此外，本发明的酶裂解条件还可有效抑制杂质7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸异构体的生成，提高了产品质量。
通过上述技术方案，本发明取得了如下的有益效果：
(1)本发明获得了高纯度的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸和苯甘氨酸，该方法获得的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸纯度>99％，杂质苯甘氨酸含量<0.5％，无7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸异构体，晶体扫描电镜照片见附图1。获得的苯甘氨酸纯度>99％，晶体扫描电镜照片见附图2。二者均可以作为头孢氨苄的合成原料使用，满足了实际生产的需要。
(2)本发明能够对头孢氨苄结晶母液中的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸实现高效回收，以原料结晶母液中的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸和裂解生成的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸计，7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸收率90％左右。本发明以溶析结晶的方式实现了苯甘氨酸的分离与回收，以原料结晶母液中的苯甘氨酸和裂解生成的苯甘氨酸计，苯甘氨酸收率>20％。
(3)相较于现有的头孢氨苄结晶母液回收方法，本发明有毒有害物质的用量大大减少，环境友好，不再引入新的溶料水，结晶母液中的有机物得到了充分回收，产品纯度及收率高，经济实用性强等优势。
(4)本发明全过程条件简单温和，适宜大规模工业化生产。
附图说明
图1本申请得到的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的扫描电镜图片。
图2本申请得到的苯甘氨酸的扫描电镜图片。
具体实施方式
以下将通过具体实施方式对本发明的上述内容作进一步的详细说明。具体步骤如下：
(1)15-40℃搅拌作用下，将碱性调节剂加入到头孢氨苄结晶母液中，保持pH值7-8，每升头孢氨苄结晶母液添加裂解酶60-90g，进行头孢氨苄裂解反应15分钟至45分钟，获得裂解液，将裂解液固液分离后获得裂解清液，裂解酶可以循环使用；
(2)15-40℃搅拌作用下，将酸性调节剂加入到步骤(1)得到的裂解清液中，调节pH值至6-7，并加入头孢氨苄结晶母液体积0.1-1倍的醇类溶剂，使裂解清液中的苯甘氨酸结晶沉淀析出，经固液分离后获得清液和苯甘氨酸固体；所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的一种；
(3)20-40℃搅拌作用下，将酸性调节剂加入到步骤(2)分离出的清液中，酸性调节剂的加入速率为1％-2.5％倍量的清液体积/h，调节pH值至3-4，然后进行固液分离，经洗涤、干燥，获得7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸产品。
以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
以下实施例使用的头孢氨苄结晶母液的溶剂体系为水，其中含有12-15g/L头孢氨苄、1-4g/L 7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸、6-10g/L苯甘氨酸。
实施例1
(1)15℃搅拌作用下，将氢氧化钠溶液加入到1L头孢氨苄结晶母液中，保持pH值7.8，添加青霉素G酰化酶60g，进行头孢氨苄裂解反应20分钟获得裂解液，将裂解液抽滤后获得裂解清液990mL，头孢氨苄转化率99.3％；
(2)15℃搅拌作用下，将盐酸加入到步骤(1)得到的裂解清中，调节pH值至6.8，并加入甲醇440mL，使裂解清液中的苯甘氨酸结晶沉淀析出，经抽滤后获得清液1400mL和苯甘氨酸固体；
(3)20℃搅拌作用下，以21mL/h的速率将盐酸加入到步骤(2)分离出的清液中，调节pH值至3.85，然后进行抽滤分离，经洗涤、干燥，获得7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸产品。
结果显示，以原料结晶母液中的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸和裂解生成的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸计，7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的收率达到90.2％，纯度达到99.3％，苯甘氨酸含量为0.21％，无7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸异构体存在。以原料结晶母液中的苯甘氨酸和裂解生成的苯甘氨酸计，苯甘氨酸的收率达到21.6％，纯度达到99.2％。
实施例2
(1)25℃和搅拌作用下，将氨水溶液加入到1L头孢氨苄结晶母液中，保持pH值7.9，添加青霉素G酰化酶80g，进行头孢氨苄裂解反应45分钟获得裂解液，将裂解液常压过滤后获得裂解清液980mL，头孢氨苄转化率99.8％；
(2)25℃和搅拌作用下，将硫酸加入到步骤(1)得到的裂解清液中，调节pH值至6.5，并加入乙醇400mL，使裂解清液中的苯甘氨酸沉淀析出，经常压过滤后获得清液1350mL和苯甘氨酸固体；
(3)30℃和搅拌作用下，以28mL/h的速率将硫酸加入到步骤(2)分离出的清液中，调节pH值至3.9，然后进行常压过滤分离，经洗涤、干燥，获得7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸产品。
结果显示，以原料结晶母液中的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸和裂解生成的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸计，7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的收率达到91.1％，纯度达到99.3％，苯甘氨酸含量为0.25％，无7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸异构体存在。以原料结晶母液中的苯甘氨酸和裂解生成的苯甘氨酸计，苯甘氨酸的收率达到21.4％，纯度达到99.3％。
实施例3
(1)30℃和200rpm搅拌作用下，将氢氧化钾溶液加入到1L头孢氨苄结晶母液中，保持pH值7.0，添加青霉素G酰化酶90g，进行头孢氨苄裂解反应15分钟获得裂解液，将裂解液离心后获得裂解清液970mL，头孢氨苄转化率99.7％；
(2)30℃和200rpm搅拌作用下，将磷酸加入到步骤(1)得到的裂解清液中，调节pH值至6.0，并加入正丙醇1L，使裂解清液中的苯甘氨酸沉淀析出，经离心后获得清液1940mL和苯甘氨酸固体；
(3)35℃和200rpm搅拌作用下，以20mL/h的速率将磷酸加入到步骤(2)分离出的清液中，调节pH值至3，然后进行离心，经洗涤、干燥，获得7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸产品。
结果显示，以原料结晶母液中的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸和裂解生成的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸计，7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的收率达到89.8％，纯度达到99.2％，苯甘氨酸含量为0.36％，无7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸异构体存在。以原料结晶母液中的苯甘氨酸和裂解生成的苯甘氨酸计，苯甘氨酸的收率达到22.6％，纯度达到99.1％。
实施例4
(1)40℃和250rpm搅拌作用下，将碳酸钠溶液加入到1L头孢氨苄结晶母液中，保持pH值8.0，添加青霉素G酰化酶70g，进行头孢氨苄裂解反应30分钟获得裂解液，将裂解液抽滤后获得裂解清液990mL，头孢氨苄转化率99.5％；
(2)40℃和250rpm搅拌作用下，将硫酸加入到步骤(1)得到的裂解清液中，调节pH值至7.0，并加入异丙醇800mL，使裂解清液中的苯甘氨酸沉淀析出，经抽滤后获得清液1760mL和苯甘氨酸固体；
(3)40℃和250rpm搅拌作用下，以45mL/h的速率将硫酸加入到步骤(2)分离出的清液中，调节pH值至4，然后进行抽滤分离，经洗涤、干燥，获得7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸产品。
结果显示，以原料结晶母液中的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸和裂解生成的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸计，7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的收率达到90.1％，纯度达到99.1％，苯甘氨酸含量为0.47％，无7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸异构体存在。以原料结晶母液中的苯甘氨酸和裂解生成的苯甘氨酸计，苯甘氨酸的收率达到21.1％，纯度达到99.1％。
实施例5
(1)25℃和300rpm搅拌作用下，将碳酸钠溶液加入到1L头孢氨苄结晶母液中，保持pH值7.4，添加青霉素G酰化酶90g，进行头孢氨苄裂解反应17分钟获得裂解液，将裂解液抽滤后获得裂解清液980mL，头孢氨苄转化率99.8％；
(2)25℃和300rpm搅拌作用下，将硫酸加入到步骤(1)得到的裂解清液中，调节pH值至6.7，并加入乙醇100mL，使裂解清液中的苯甘氨酸沉淀析出，经抽滤后获得清液1050mL和苯甘氨酸固体；
(3)25℃和300rpm搅拌作用下，以16.5mL/h的速率将硫酸加入到步骤(2)分离出的清液中，调节pH值至3.45，然后进行抽滤分离，经洗涤、干燥，获得7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸产品。
结果显示，以原料结晶母液中的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸和裂解生成的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸计，7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的收率达到91.3％，纯度达到99.1％，苯甘氨酸含量为0.5％，无7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸异构体存在。以原料结晶母液中的苯甘氨酸和裂解生成的苯甘氨酸计，苯甘氨酸的收率达到20.3％，纯度达到99.3％。
以上显示和描述了本发明的优选实施方式。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。

Claims (10)

1.回收提纯头孢氨苄结晶母液中7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸和苯甘氨酸的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)15-40℃搅拌作用下，将碱性调节剂加入到头孢氨苄结晶母液中，保持pH值7-8，加入裂解酶进行头孢氨苄裂解反应，将裂解液固液分离后获得裂解清液；
(2)15-40℃搅拌作用下，将酸性调节剂加入到步骤(1)得到的裂解清液中，调节pH值至6-7，并加入醇类溶剂，使裂解清液中的苯甘氨酸结晶沉淀析出，经固液分离后获得清液和苯甘氨酸固体；
(3)20-40℃搅拌作用下，将酸性调节剂加入到步骤(2)分离出的清液中，调节pH值至3-4，然后进行固液分离，经洗涤、干燥，获得7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸产品。
2.如权利要求1所述的回收提纯方法，其特征是所述的碱性调节剂选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氨水或碳酸钠溶液中的一种。
3.如权利要求1所述的回收提纯方法，其特征是所述的酸性调节剂选自盐酸、硫酸或磷酸中的一种。
4.如权利要求1所述的回收提纯方法，其特征是步骤(1)所述的裂解酶选自青霉素G酰化酶。
5.如权利要求4所述的回收提纯方法，其特征是每升头孢氨苄结晶母液的青霉素G酰化酶用量为60-90g。
6.如权利要求1所述的回收提纯方法，其特征是步骤(1)所述的裂解反应为15-45分钟。
7.如权利要求1所述的回收提纯方法，其特征是步骤(2)中所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的一种。
8.如权利要求1所述的回收提纯方法，其特征是步骤(2)中醇类溶剂的加入体积为头孢氨苄结晶母液体积的0.1-1倍。
9.如权利要求1所述的回收提纯方法，其特征是步骤(3)中酸性调节剂的加入速率以步骤(2)分离出的清液体积为基准计，酸性调节剂的加入速率为1％-2.5％倍量的清液体积/h。
10.如权利要求1所述的回收提纯方法，其特征是所述的固液分离选自常压过滤、抽滤或离心中的一种。
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