CN114369102A - 一种从头孢拉定母液中回收7-adca的方法 - Google Patents

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王东博
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Abstract

本发明公开了一种从头孢拉定母液中回收7‑ADCA的方法，属于医药化工技术领域，包括以下步骤：向头孢拉定母液中边搅拌边加入氨水，加入裂解酶进行裂解反应，反应结束后过滤，在滤液中加入有机溶剂进行后处理，向后处理过的滤液中加入酸，静置，过滤向清液中加入酸，静置，过滤后得到7‑ADCA。本发明所提供的从头孢拉定母液中回收7‑ADCA的方法改进了现有的制备工艺的缺陷，使生产过程更环保，对操作人员更友好，回收的7‑ADCA在99％以上。

Description

一种从头孢拉定母液中回收7-ADCA的方法
技术领域
本发明涉及一种回收7-ADCA的方法，具体涉及一种从头孢拉定母液中回收7-ADCA的方法，属于医药化工技术领域。
背景技术
头孢拉定(Cephradine,Velosef)别名：先锋霉素Ⅵ、头孢菌素Ⅵ等，是第一代注射或口服的头孢烯类的β-内酰胺抗生素药物，主药对耐药性金葡萄球菌和肺类克雷伯氏菌有较强的杀菌作用，对溶血性链球菌、肺类球菌、大肠埃希菌、部分变形杆菌均有抗菌作用，具有抗菌谱广、杀菌力强，过敏反应小、对β-内酰胺酶具有较高稳定性等优点。临床上主要用于治疗呼吸道、泌尿道、皮肤及软组织等感染。
目前头孢拉定原料药的生产主要为化学合成和酶法合成两种方法，化学合成一般指以7-ADCA(7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸，7-amino-3-desacetoxy cephalosporanicacid)经四甲基胍(TMG)或DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)保护后，与双氢苯甘氨酸经保护后的中间体双氢苯甘氨酸邓钠盐经特戊酰氯制成的混合酸酐缩合、水解、结晶；酶法合成是采用青霉素转移酰化酶催化反应。
现有从头孢拉定母液中回收有效成份7-ADCA的方法采用萘酚复盐法，具体为：将萘酚溶解液加到头孢拉定母液中，结晶出头孢拉定萘酚络合物，再用二氯甲烷和酸水溶解头孢拉定萘酚络合物，将头孢拉定萃取到酸水中，回收头孢拉定。例如，1997年报道杨畅等研究了“头孢拉定母液回收工艺工艺研究”(南昌大学学报(工科版)1997，1：77-79，)。但该方法存在使用有毒有害物质萘酚、二氯甲烷的问题，在环保方面以及劳动保护方面面临很大的挑战。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种从头孢拉定母液中回收7-ADCA的方法，以解决现有技术中存在的上述问题。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种从头孢拉定母液中回收7-ADCA的方法，包括以下步骤：
a)向头孢拉定母液中边搅拌边加入氨水至pH值为7.5-8.5，加入裂解酶进行裂解反应，裂解反应结束后过滤，在滤液中加入有机溶剂进行后处理；
b)向后处理过的滤液中加入酸调节pH值至5.5-6.5，优选为5.9-6.1，静置，过滤后得到清液和双氢苯甘氨酸；
c)向清液中加入酸调节pH值至3.5-4.5，优选为3.7-3.9，静置，过滤后得到7-ADCA。
进一步，步骤a)中所述裂解酶为固定化青霉素酰化酶；
裂解反应的反应温度为25-30℃，反应时间为0.5-1.0h，裂解反应的pH值优选为8.0-8.2。
进一步，步骤a)中所述有机溶剂的加入量为滤液体积的10-30％，优选为20％；
所述有机溶剂为乙醇、甲醇或异丙醇，优选为乙醇。
进一步，步骤b)和/或步骤c)中所述酸为稀硫酸或稀盐酸。
本发明的有益效果在于，本发明所提供的从头孢拉定母液中回收7-ADCA的方法改进了现有的制备工艺的缺陷，使生产过程更环保，对操作人员更友好，回收的7-ADCA在99％以上。
附图说明
图1为本发明实施例1的7-ADCA显微镜晶体照片。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
从头孢拉定母液中回收7-ADCA的方法，包括以下步骤：
在反应瓶中，加入头孢拉定母液200ml(含头孢拉定4.0g)，搅拌下加入20％氨水，调pH8.1±0.1，加入裂解酶10g，调温25-30℃，搅拌裂解1.0h，检测头孢拉定残留≤0.5mg/m。
过滤除裂解酶，滤液加入乙醇40ml，用30％硫酸调pH6.0±0.1，过滤得双氢苯甘氨酸1.9g，HPLC纯度98.7％。
滤液继续用30％硫酸调pH3.8±0.1，降温至20-25℃，搅拌30-60min，然后过滤，40℃下真空干燥，得到7-ADCD2.0g，HPLC纯度99.2％。
实施例2
从头孢拉定母液中回收7-ADCA的方法，包括以下步骤：
在反应瓶中，加入头孢拉定母液200ml(含头孢拉定4.0g)，搅拌下加入20％氨水，调pH8.5±0.1，加入裂解酶10g，调温40±0.1℃，搅拌裂解0.5h，检测头孢拉定残留≤0.5mg/m。
过滤除裂解酶，滤液加入乙醇40ml，用30％硫酸调pH6.0±0.1，过滤得双氢苯甘氨酸1.87g，HPLC纯度99.2％。
滤液继续用30％硫酸调pH3.8±0.1，降温至20-25℃，搅拌30-60min，然后过滤，40℃下真空干燥，得到7-ADCD2.0g，HPLC纯度99.3％。
实施例3
从头孢拉定母液中回收7-ADCA的方法，包括以下步骤：
在反应瓶中，加入头孢拉定母液200ml(含头孢拉定4.0g)，搅拌下加入20％氨水，调pH8.5±0.1，加入裂解酶10g，调温25-30℃，搅拌裂解1.0h，检测头孢拉定残留≤0.5mg/m。
过滤除裂解酶，滤液加入乙醇40ml，用30％硫酸调pH6.0±0.1，过滤得双氢苯甘氨酸1.85g，HPLC纯度98.8％。
滤液继续用30％硫酸调pH3.8±0.1，降温至20-25℃，搅拌30-60min，然后过滤，40℃下真空干燥，得到7-ADCD1.9g，HPLC纯度99.1％。
实施例4
从头孢拉定母液中回收7-ADCA的方法，包括以下步骤：
在反应瓶中，加入头孢拉定母液200ml(含头孢拉定4.0g)，搅拌下加入20％氨水，调pH8.1±0.1，加入裂解酶10g，调温25-30℃，搅拌裂解1.0h，检测头孢拉定残留≤0.5mg/m。
过滤除裂解酶，滤液加入甲醇40ml，用30％硫酸调pH6.0±0.1，过滤得双氢苯甘氨酸1.7g，HPLC纯度98.7％。
滤液继续用30％硫酸调pH3.8±0.1，降温至20-25℃，搅拌30-60min，然后过滤，40℃下真空干燥，得到7-ADCD2.1g，HPLC纯度99.4％。
实施例5
从头孢拉定母液中回收7-ADCA的方法，包括以下步骤：
在反应瓶中，加入头孢拉定母液200ml(含头孢拉定4.0g)，搅拌下加入20％氨水，调pH8.1±0.1，加入裂解酶10g，调温25-30℃，搅拌裂解1.0h，检测头孢拉定残留≤0.5mg/m。
过滤除裂解酶，滤液加入异丙醇40ml，用30％硫酸调pH6.0±0.1，过滤得双氢苯甘氨酸2.1g，HPLC纯度99.1％。
滤液继续用30％硫酸调pH3.8±0.1，降温至20-25℃，搅拌30-60min，然后过滤，40℃下真空干燥，得到7-ADCD2.1g，HPLC纯度99.3％。

Claims (6)

1.一种从头孢拉定母液中回收7-ADCA的方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)向头孢拉定母液中边搅拌边加入氨水至pH值为7.5-8.5，加入裂解酶进行裂解反应，裂解反应结束后过滤，在滤液中加入有机溶剂进行后处理；
b)向后处理过的滤液中加入酸调节pH值至5.5-6.5，静置，过滤后得到清液和双氢苯甘氨酸；
c)向清液中加入酸调节pH值至3.5-4.5，静置，过滤后得到7-ADCA。
2.根据权利要求1所述的从头孢拉定母液中回收7-ADCA的方法，其特征在于，步骤a)中所述裂解酶为固定化青霉素酰化酶。
3.根据权利要求1所述的从头孢拉定母液中回收7-ADCA的方法，其特征在于，步骤a)中所述裂解反应的反应温度为25-30℃，反应时间为0.5-1.0h。
4.根据权利要求1所述的从头孢拉定母液中回收7-ADCA的方法，其特征在于，步骤a)中所述有机溶剂的加入量为滤液体积的10-30％，所述有机溶剂为乙醇、甲醇或异丙醇。
5.根据权利要求1所述的从头孢拉定母液中回收7-ADCA的方法，其特征在于，步骤b)和/或步骤c)中所述酸为稀硫酸或稀盐酸。
6.根据权利要求1所述的从头孢拉定母液中回收7-ADCA的方法，其特征在于，步骤b)所述加入酸调节pH值为调节至pH值为5.9-6.1；
步骤c)所述加入酸调节pH值为调节至pH值为3.7-3.9。
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