CN113387960B - 一种拉氧头孢钠中间体的精制方法 - Google Patents
一种拉氧头孢钠中间体的精制方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种拉氧头孢钠中间体的精制方法,所述拉氧头孢钠中间体为7β‑氨基‑7α‑甲氧基‑3‑(5‑四唑基)硫甲基‑1‑氧杂‑3‑头孢烯‑4‑羧酸。本发明所述的中间体7β‑氨基‑7α‑甲氧基‑3‑(5‑四唑基)硫甲基‑1‑氧杂‑3‑头孢烯‑4‑羧酸收率达95.6‑96.8%,纯度达到99.2‑99.5%。本发明所述的拉氧头孢钠中间体精制方法,使其能以固体形式提取出来,减少后续除杂过程,保证了中间体质量,且易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及拉氧头孢钠中间体的制备技术领域,特别涉及一种拉氧头孢钠中间体的精制方法。
背景技术
拉氧头抱钠,其化学名称为:(6R,7R)-7-[2-羧-2-(4-羟苯基)乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[(1H-四唑-5-基-硫代)甲基]-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐,分子式:C20H18N6Na209S,分子量:564,45,结构式为:
拉氧头抱钠,是20世纪80年代日本盐野义公司研发的半合成氧头孢烯类抗生素,抗菌谱与头孢噻肟近似,对多种革兰阴性菌有良好的抗菌作用。此外,其母核7位有一个α甲氧基,由于甲氧基的空间位阻作用,故耐β-内酰胺酶的性能强,微生物对该药很少发生耐药性,因此具有很好的市场前景。何小鹏等人对拉氧头抱钠合成工艺进行了改进,以氧头孢烯为起始原料,通过甲氧基化得到甲氧基氧头孢烯,再在磺酰氯和三乙胺催化下与1-甲基-5-巯基四氮唑反应得到(6R,7R)-苯甲酰氨基-3-(1-甲基-5-四氮唑)-硫甲基-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯,再进一步反应优化,最终制得拉氧头孢钠。
但在反应过程中,从7β-苯甲酰胺-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯到7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯,再到7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸,7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸中难免混有7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯和7β-苯甲酰胺-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯,以及二苯甲醇和苯甲酸,故本申请进行拉氧头孢钠中间体7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸的精制。
其中,7β-苯甲酰胺-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的结构式为:
7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的结构式为:
7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸的结构式为:
发明内容
鉴以此,本发明的目的在于提出一种拉氧头孢钠中间体7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸的精制方法,本发明的技术方案是这样实现的:
一种拉氧头孢钠中间体的精制方法,所述拉氧头孢钠中间体为7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸,包括以下步骤:
(1)将7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸溶于二氯甲烷中,再用酸溶液洗涤,分为二氯甲烷层和水层;
二氯甲烷层含有7β-苯甲酰胺-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸、二苯甲醇和苯甲酸;水层含有7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸;
所述酸溶液洗涤有两方面的作用:一是将7β-苯甲酰胺-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸和7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸分离;二是残留7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的水解,使其水解为7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸;
(2)提取二氯甲烷层加入NaHCO3溶液搅拌,分层为有机层和水层,苯甲酸转化为苯甲酸钠,进入水层;分液将水层除去,剩下有机层;
(3)所述步骤(2)的有机层搅拌,养晶,抽滤得滤液,以去除二苯甲醇晶体;
(4)提取步骤(1)的水层滴加盐酸,调节pH,养晶,降温后抽滤,40-45℃真空干燥制得第一粉末;
(5)所述步骤(3)的滤液在催化剂和常温下搅拌后,再经过NaCl溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,制得第二粉末;
(6)将第一粉末和第二粉末合并制得拉氧头孢钠中间体7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸。
进一步的技术方案是,所述步骤(1)酸溶液为盐酸溶液。
进一步的技术方案是,所述酸溶液的质量浓度为10-15%。
进一步的技术方案是,所述步骤(2)的NaHCO3溶液的质量浓度为5-10%,搅拌时间为0.5-1h。
进一步的技术方案是,所述步骤(3)有机层搅拌时间为1-2h,养晶的温度为20-25℃。
进一步的技术方案是,所述步骤(4)的盐酸质量浓度为3-5%,调节pH为4-5,养晶时间为0.5-1h,降温至2-5℃后抽滤。
进一步的技术方案是,所述步骤(5)NaCl溶液的质量浓度为25-30%。
进一步的技术方案是,所述步骤(5)的催化剂为Ph2SiH2、RhH(CO)(PPH3)3、RhH(PPH3)4中的任意两种以任意比例混合。所述催化剂能够在常温下还原7β-苯甲酰胺-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸,而且分子中的环氧、酯、羧基不受影响。
进一步的技术方案是,所述步骤(5)的常温为20-30℃。
进一步的技术方案是,所述步骤(5)的搅拌时间为1-2h。
与现有技术相比,本发明的有益效果为:
(1)本发明所述的中间体7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸收率达95.66-96.82%,纯度达到99.21-99.54%。
(2)本发明充分去除了7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸中混有的7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯和7β-苯甲酰胺-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯,以及二苯甲醇和苯甲酸四种化合物杂质,提高了7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸的收率和纯度,大大降低了杂质含量。
(3)本发明所述的拉氧头孢钠中间体精制方法,使其能以固体形式提取出来,减少后续除杂过程,保证了中间体质量,且易于工业化生产。
具体实施方式
为对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,发明人结合实施例进行说明,但以下实施例所描述的仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种拉氧头孢钠中间体的精制方法,所述拉氧头孢钠中间体为7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸,包括以下步骤:
(1)将7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸溶于二氯甲烷中,再用酸溶液洗涤,分为二氯甲烷层和水层;
(2)提取二氯甲烷层加入NaHCO3溶液搅拌,分层为有机层和水层,苯甲酸转化为苯甲酸钠,进入水层;分液将水层除去,剩下有机层;
(3)所述步骤(2)的有机层搅拌,养晶,抽滤得滤液,以去除二苯甲醇晶体;
(4)提取步骤(1)的水层滴加盐酸,调节pH,养晶,降温后抽滤,40℃真空干燥制得第一粉末;
(5)所述步骤(3)的滤液在催化剂和20℃下搅拌1h后,再经过NaCl溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,制得第二粉末;
(6)将第一粉末和第二粉末合并制得拉氧头孢钠中间体7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸。
所述步骤(1)酸溶液为盐酸溶液,所述酸溶液的质量浓度为10%。
所述步骤(2)的NaHCO3溶液的质量浓度为5%,搅拌时间为0.5h。
所述步骤(3)有机层搅拌时间为1h,养晶的温度为20℃。
所述步骤(4)的盐酸质量浓度为3%,调节pH为4,养晶时间为0.5h,降温至2℃后抽滤。
所述步骤(5)NaCl溶液的质量浓度为25%,催化剂为Ph2SiH2和RhH(CO)(PPH3)3以1:1比例混合。
实施例2
一种拉氧头孢钠中间体的精制方法,所述拉氧头孢钠中间体为7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸,包括以下步骤:
(1)将7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸溶于二氯甲烷中,再用酸溶液洗涤,分为二氯甲烷层和水层;
(2)提取二氯甲烷层加入NaHCO3溶液搅拌,分层为有机层和水层,苯甲酸转化为苯甲酸钠,进入水层;分液将水层除去,剩下有机层;
(3)所述步骤(2)的有机层搅拌,养晶,抽滤得滤液,以去除二苯甲醇晶体;
(4)提取步骤(1)的水层滴加盐酸,调节pH,养晶,降温后抽滤,45℃真空干燥制得第一粉末;
(5)所述步骤(3)的滤液在催化剂和30℃下搅拌2h后,再经过NaCl溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,制得第二粉末;
(6)将第一粉末和第二粉末合并制得拉氧头孢钠中间体7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸。
所述步骤(1)酸溶液为盐酸溶液,所述酸溶液的质量浓度为15%。
所述步骤(2)的NaHCO3溶液的质量浓度为10%,搅拌时间为1h。
所述步骤(3)有机层搅拌时间为2h,养晶的温度为25℃。
所述步骤(4)的盐酸质量浓度为5%,调节pH为5,养晶时间为1h,降温至5℃后抽滤。
所述步骤(5)NaCl溶液的质量浓度为30%,催化剂包括RhH(CO)(PPH3)3和RhH(PPH3)4中以1:2比例混合。
实施例3
一种拉氧头孢钠中间体的精制方法,所述拉氧头孢钠中间体为7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸,包括以下步骤:
(1)将7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸溶于二氯甲烷中,再用酸溶液洗涤,分为二氯甲烷层和水层;
(2)提取二氯甲烷层加入NaHCO3溶液搅拌,分层为有机层和水层,苯甲酸转化为苯甲酸钠,进入水层;分液将水层除去,剩下有机层;
(3)所述步骤(2)的有机层搅拌,养晶,抽滤得滤液,以去除二苯甲醇晶体;
(4)提取步骤(1)的水层滴加盐酸,调节pH,养晶,降温后抽滤,42℃真空干燥制得第一粉末;
(5)所述步骤(3)的滤液在催化剂和25℃下搅拌1.5h后,再经过NaCl溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,制得第二粉末;
(6)将第一粉末和第二粉末合并制得拉氧头孢钠中间体7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸。
所述步骤(1)酸溶液为盐酸溶液,所述酸溶液的质量浓度为12%。
所述步骤(2)的NaHCO3溶液的质量浓度为7%,搅拌时间为0.8h。
所述步骤(3)有机层搅拌时间为1.5h,养晶的温度为25℃。
所述步骤(4)的盐酸质量浓度为4%,调节pH为4,养晶时间为0.5h,降温至3℃后抽滤。
所述步骤(5)NaCl溶液的质量浓度为27%,催化剂包括Ph2SiH2和RhH(PPH3)4以3:1比例混合。
对比例1
与实施例1相比,没有步骤(2),其他与实施例1相同。
即一种拉氧头孢钠中间体的精制方法,所述拉氧头孢钠中间体为7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸,包括以下步骤:
(1)将7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸溶于二氯甲烷中,再用酸溶液洗涤,分为二氯甲烷层和水层;
(2)所述步骤(1)的二氯甲烷层搅拌,养晶,抽滤得滤液,以去除二苯甲醇晶体;
(3)提取步骤(1)的水层滴加盐酸,调节pH,养晶,降温后抽滤,40℃真空干燥制得第一粉末;
(4)所述步骤(2)的滤液在催化剂和20℃下搅拌1h后,再经过NaCl溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,制得第二粉末;
(5)将第一粉末和第二粉末合并制得拉氧头孢钠中间体7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸。
所述步骤(1)酸溶液为盐酸溶液,所述酸溶液的质量浓度为10%。
所述步骤(2)二氯甲烷层搅拌时间为1h,养晶的温度为20℃。
所述步骤(3)的盐酸质量浓度为3%,调节pH为4,养晶时间为0.5h,降温至2℃后抽滤。
所述步骤(4)NaCl溶液的质量浓度为25%,催化剂为Ph2SiH2和RhH(CO)(PPH3)3以1:1比例混合。
对比例2
与实施例1相比,没有步骤(3),其他与实施例1相同。
即一种拉氧头孢钠中间体的精制方法,所述拉氧头孢钠中间体为7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸,包括以下步骤:
(1)将7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸溶于二氯甲烷中,再用酸溶液洗涤,分为二氯甲烷层和水层;
(2)提取二氯甲烷层加入NaHCO3溶液搅拌,分层为有机层和水层,苯甲酸转化为苯甲酸钠,进入水层;分液将水层除去,剩下有机层;
(3)提取步骤(1)的水层滴加盐酸,调节pH,养晶,降温后抽滤,40℃真空干燥制得第一粉末;
(4)所述步骤(2)的有机层在催化剂和20℃下搅拌1h后,再经过NaCl溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,制得第二粉末;
(5)将第一粉末和第二粉末合并制得拉氧头孢钠中间体7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸。
所述步骤(1)酸溶液为盐酸溶液,所述酸溶液的质量浓度为10%。
所述步骤(2)的NaHCO3溶液的质量浓度为5%,搅拌时间为0.5h。
所述步骤(3)的盐酸质量浓度为3%,调节pH为4,养晶时间为0.5h,降温至2℃后抽滤。
所述步骤(4)NaCl溶液的质量浓度为25%,催化剂为Ph2SiH2和RhH(CO)(PPH3)3以1:1比例混合。
对比例3
与实施例1相比,没有步骤(4),其他与实施例1相同。
即一种拉氧头孢钠中间体的精制方法,所述拉氧头孢钠中间体为7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸,包括以下步骤:
(1)将7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸溶于二氯甲烷中,再用酸溶液洗涤,分为二氯甲烷层和水层;
(2)提取二氯甲烷层加入NaHCO3溶液搅拌,分层为有机层和水层,苯甲酸转化为苯甲酸钠,进入水层;分液将水层除去,剩下有机层;
(3)所述步骤(2)的有机层搅拌,养晶,抽滤得滤液,以去除二苯甲醇晶体;
(4)所述步骤(3)的滤液在催化剂和20℃下搅拌1h后,再经过NaCl溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,制得粉末,即拉氧头孢钠中间体7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸。
所述步骤(1)酸溶液为盐酸溶液,所述酸溶液的质量浓度为10%。
所述步骤(2)的NaHCO3溶液的质量浓度为5%,搅拌时间为0.5h。
所述步骤(3)有机层搅拌时间为1h,养晶的温度为20℃。
所述步骤(4)NaCl溶液的质量浓度为25%,催化剂为Ph2SiH2和RhH(CO)(PPH3)3以1:1比例混合。
表1
计算公式:收率=(m1/m0)*100%,其中m1为利用本发明所述拉氧头孢钠中间体精制方法精制后的拉氧头孢钠中间体质量,m0为利用何小鹏等人进行拉氧头孢钠合成工艺改进中拉氧头孢钠中间体理论得到质量{即7β-苯甲酰胺-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯到7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯,再到7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸,7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸的理论质量};并采用HPLC法检测拉氧头孢钠中间体纯度、二苯甲醇和苯甲酸含量。
由表1可知,实施例1-3的拉氧头孢钠中间体收率为95.66-96.82%,而对比例1-3的拉氧头孢钠中间体收率在83.46-90.21%,而何小鹏等人进行拉氧头孢钠合成工艺改进中拉氧头孢钠中间体的收率仅为80%,得益于步骤(1)中的酸溶液洗涤,将残留7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的水解为7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的水解,以及步骤(4);同时也得益于步骤(5)的催化剂还原。
另外,实施例1-3的拉氧头孢钠中间体纯度远高于对比例1-2,证明步骤(2)和(3)苯甲酸和二苯甲醇的去除,可以大大提高拉氧头孢钠中间体的纯度;且由实施例1和对比例1可知,未经过苯甲酸除杂,对比例1中的苯甲酸含量高于实施例1;由实施例1和对比例1可知,未经二苯甲醇除杂,对比例2中的二苯甲醇含量高于实施例1。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种拉氧头孢钠中间体的精制方法,所述拉氧头孢钠中间体为7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸,其特征在于:包括以下步骤:
(1)将7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸溶于二氯甲烷中,再用酸溶液洗涤,分为二氯甲烷层和水层;
(2)提取二氯甲烷层加入NaHCO3溶液搅拌,分层为有机层和水层,分液将水层除去,剩下有机层;
(3)所述步骤(2)的有机层搅拌,养晶,抽滤得滤液;
(4)提取步骤(1)的水层滴加盐酸,调节pH,养晶,降温后抽滤,40-45℃真空干燥制得第一粉末;
(5)所述步骤(3)的滤液在催化剂和常温下搅拌后,再经过NaCl溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,制得第二粉末;
(6)将第一粉末和第二粉末合并制得拉氧头孢钠中间体7β-氨基-7α-甲氧基-3-(5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸;
所述步骤(5)的催化剂为Ph2SiH2、RhH(CO)(PPH3)3、RhH(PPH3)4中的任意两种以任意比例混合。
2.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢钠中间体的精制方法,其特征在于:所述步骤(1)酸溶液为盐酸溶液。
3.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢钠中间体的精制方法,其特征在于:所述酸溶液的质量浓度为10-15%。
4.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢钠中间体的精制方法,其特征在于:所述步骤(2)的NaHCO3溶液的质量浓度为5-10%,搅拌时间为0.5-1h。
5.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢钠中间体的精制方法,其特征在于:所述步骤(3)有机层搅拌时间为1-2h,养晶的温度为20-25℃。
6.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢钠中间体的精制方法,其特征在于:所述步骤(4)的盐酸质量浓度为3-5%,调节pH为4-5,养晶时间为0.5-1h,降温至2-5℃后抽滤。
7.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢钠中间体的精制方法,其特征在于:所述步骤(5)NaCl溶液的质量浓度为25-30%。
8.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢钠中间体的精制方法,其特征在于:所述步骤(5)的常温为20-30℃。
9.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢钠中间体的精制方法,其特征在于:所述步骤(5)的搅拌时间为1-2h。
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