CN108047252B - 一种cpc钠盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种制备CPC钠盐的方法，它包括以下步骤：(1)一次结晶：将CPC料液，经浓缩、离子交换树脂脱色、有机溶剂中结晶后即得CPC钠盐粗品；(2)二次结晶：取步骤(1)所得CPC钠盐粗品，经蒸馏水溶解、离子交换树脂脱色、有机溶剂中结晶后即得CPC钠盐。本发明以CPC料液为原料，经过浓缩、脱色以及结晶等步骤进行两次结晶得到高纯度CPC钠盐。本发明的方法操作简单、成本低，能够以简单有效地方法得到高纯度CPC钠盐。

Description

一种CPC钠盐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种CPC钠盐的制备方法。
背景技术
头孢菌素C简称CPC，属于β-内酰胺类抗生素，对金葡菌、伤寒杆菌、大肠杆菌有活性。但由于抗菌活力低，临床未广泛应用。但以头孢菌素C为起始原料，可以得到7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)和7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)两大β-内酰胺类头孢母核，进而经化学修饰可生产数十种临床常用的头孢类药物，该类药物的毒性远远低于青霉素类药物，不易水解，稳定性也较好，是目前世界用量较大的一类抗生素。
目前，头孢母核可以通过生物发酵法、6-氨基青霉烷酸(6-APA)扩环或者青霉素扩环生产，其中生物发酵法是制备头孢母核的最环保的生产方式。
目前，CPC钠盐的纯度不够高，这将影响由其为原料制备的头孢类药物的质量。因此，现在急需一种制备高纯度CPC钠盐的方法。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种制备高纯度CPC钠盐的方法，它包括以下步骤：
(1)一次结晶：将CPC料液，经浓缩、离子交换树脂脱色、有机溶剂中结晶后即得CPC钠盐粗品；
(2)二次结晶：取步骤(1)所得CPC钠盐粗品，经蒸馏水溶解、离子交换树脂脱色、有机溶剂中结晶后即得CPC钠盐。
进一步地，所述步骤(1)中，浓缩后的CPC料液的效价为40000～120000u/ml；优选地，效价为60000～100000u/ml。
进一步地，步骤(1)和(2)中，所述离子交换树脂为罗门哈斯FPA-65离子交换树脂。
进一步地，步骤(1)和(2)中，脱色过程为动态脱色或静态脱色；脱色的温度为0～5℃。
进一步地，所述动态脱色的进料流速为0.5～4BV；优选为1～2BV；所述静态脱色的时间为0.5～3小时，优选为0.5小时。
进一步地，步骤(1)和(2)中，所述有机溶剂为醇类或酮类有机溶剂；优选为异丙醇或丙酮；更优选为丙酮。
进一步地，步骤(1)和(2)中，所述有机溶剂与脱色后液体的体积比为2～5:1，优选2～3:1。
进一步地，步骤(1)和(2)中，所述有机溶剂的加入流速为0.5～3BV/h，优选为2BV/h。
进一步地，步骤(1)和(2)中，加入有机溶剂后，于0～5℃下养晶0.5～2小时，最后过滤，干燥。
进一步地，步骤(2)中，所述干燥时的温度为40～60℃，干燥时间为3～5小时。
本发明以CPC料液为原料，经过浓缩、脱色以及结晶等步骤进行两次结晶得到高纯度CPC钠盐。本发明的方法操作简单、成本低，能够以简单有效地方法得到高纯度CPC钠盐。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明中，CPC料液由下述方法制备：
CPC发酵液经酸化过滤后得到CPC滤液。通过大孔吸附树脂吸附、解吸，离子交换树脂脱色、纳滤浓缩等方法得到纯化的、高浓度的CPC料液。
实施例1、本发明CPC钠盐的制备
取50L CPC料液，效价21500u/ml,于实验室的纳滤浓缩机上，进一步浓缩至10L,效价96300u/ml。浓缩液用4％氢氧化钠溶液调节pH至中性，
使用罗门哈斯FPA-65离子交换树脂以动态脱色的方式对浓缩液进行脱色(树脂装量1.4L，进料流速为2BV/h，脱色过程温度在0-5℃)，脱色液用G4砂芯漏斗过滤。过滤后的脱色液在5℃条件下，缓缓加入30L丙酮结晶，加料速度为2BV/h，加料完毕，养晶30min，结晶温度在0～5℃，结晶液用布氏漏斗抽滤，滤饼用丙酮顶洗两次，抽干，得CPC钠盐粗品832克。
将抽干的CPC钠盐粗品加纯化水8L使其溶解,使用罗门哈斯FPA-65交换树脂以静态脱色(在玻璃反应釜内搅拌脱色，树脂量为1L,搅拌速率为4m/s,脱色时间30min,脱色时温度在0-5℃)的方式对溶解液进行脱色，G4砂芯漏斗过滤。过滤后的脱色液在5℃条件下，缓缓加入24L丙酮结晶，加料速度为2BV/h，加料完毕，养晶30min，结晶温度为0～5℃，结晶液用布氏漏斗抽滤，滤饼用丙酮顶洗两次，抽干，在-0.09MPa、40℃减压干燥4小时，得CPC钠盐615克。高效液相色谱法检测纯度为99.7％。
实施例2、本发明CPC钠盐的制备
取60L CPC纳滤浓缩液，效价22500u/ml,于实验室的纳滤浓缩机上，进一步浓缩至13L,效价92763u/ml。浓缩液用4％氢氧化钠溶液调节pH至中性，使用罗门哈斯FPA-65离子交换树脂以动态脱色的方式对浓缩液进行脱色(树脂装量1.3L，进料流速为1BV/h，脱色过程温度在0-5℃)，脱色液用G4砂芯漏斗过滤。过滤后的脱色液在5℃条件下，缓缓加入30L丙酮结晶，加料速度为2BV/h，加料完毕，养晶30min，结晶温度在0～5℃，结晶液用布氏漏斗抽滤，滤饼用丙酮顶洗两次，抽干，得CPC钠盐粗品950克。
将抽干的CPC钠盐粗品150g加纯化水1.5L使其溶解,使用罗门哈斯FPA-65离子交换树脂以静态脱色(在玻璃反应釜内搅拌脱色，树脂量为1L,搅拌速率为4m/s,脱色时间30min,脱色时温度在0-5℃)的方式对溶解液进行脱色,用G4砂芯漏斗过滤。过滤后的脱色液在5℃条件下，缓缓加入4.5L丙酮结晶，加料速度为2BV/h，加料完毕，养晶30min，结晶温度在0～5℃，结晶液用布氏漏斗抽滤，滤饼用丙酮顶洗两次，抽干，在-0.09MPa、40℃减压干燥4小时，得CPC钠盐103.7克。高效液相色谱法检测纯度为99.8％。
本发明以CPC料液为原料，经过浓缩、脱色以及结晶等步骤进行两次结晶得到高纯度CPC钠盐。本发明的方法操作简单、成本低，能够以简单有效地方法得到高纯度CPC钠盐。

Claims (10)

1.一种制备CPC钠盐的方法，其特征在于：它包括以下步骤：
(1)一次结晶：将CPC料液，经浓缩、离子交换树脂脱色、有机溶剂中结晶后即得CPC钠盐粗品；
(2)二次结晶：取步骤(1)所得CPC钠盐粗品，经蒸馏水溶解、离子交换树脂脱色、有机溶剂中结晶后即得CPC钠盐；
步骤(1)中，浓缩后的CPC料液的效价为92763～96300u/ml；步骤(1)和(2)中，所述离子交换树脂为罗门哈斯FPA-65离子交换树脂；
步骤(1)中，所述浓缩时浓缩液用4％氢氧化钠溶液调节pH至中性；
步骤(1)中，所述脱色为动态脱色；
步骤(2)中，所述脱色为静态脱色；
步骤(1)和步骤(2)中，所述有机溶剂为丙酮；
步骤(1)和步骤(2)中，所述结晶条件为0～5℃下养晶0.5～2小时。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)和(2)中，脱色过程的温度为0～5℃。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述动态脱色的进料流速为0.5～4BV/h；所述静态脱色的时间为0.5～3小时。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述动态脱色的进料流速为1～2BV/h；所述静态脱色的时间为0.5小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)和(2)中，所述有机溶剂与脱色后液体的体积比为2～5:1。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤(1)和步骤(2)中，所述有机溶剂与脱色后液体的体积比为2～3:1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)和(2)中，所述有机溶剂的加入流速为0.5～3BV/h。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤(1)和(2)中，所述有机溶剂的加入流速为2BV/h。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，结晶后过滤，干燥。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述干燥时的温度为40～60℃，干燥时间为3～5小时。
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