CN101486719A - 头孢噻肟酸转钠盐结晶方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种头孢噻肟酸转钠盐结晶方法，步骤制备为：三颈瓶中加入水、丙酮和无水醋酸钠，降温，再加入头孢噻肟酸，搅拌至溶清后，加入活性炭，搅拌，过滤，丙酮洗涤，合并滤液，滴加丙酮，加入晶种，养晶搅拌，再滴加丙酮，降温，养晶，过滤，丙酮分两次浸泡洗涤，真空干燥，得到头孢噻肟酸转钠盐晶体。本发明的方法溶媒单一，简单易行，成本低廉，结晶的晶体晶型好、流动性好，易于分装；澄明度好，色级好，适合大规模推广应用，具有显著经济效益。
Description
技术领域
本发明属于抗生素技术领域，更具体涉及一种头孢噻肟酸转钠盐结晶方法。
背景技术
头孢噻肟钠(cefotaxime sodium)(I)是第三代头孢菌素，具有抗菌谱广、稳定和安全的特性，因具有以氨基噻唑基-顺-甲氧亚氨乙酰基将头孢菌素骨架中第七位的氨基酰化的结构，对G(-)杆菌及耐药菌的抗菌活性比第一、二代头孢菌素强几十倍、几百倍，并具有肾毒性小的特点，价格较便宜，因此是目前临床较为广泛使用的抗生素品种。但是由于头孢噻肟酸稳定性较差，其酞胺侧链、β—内酞胺环和乙酸基三个部位都可能发生降解反应，因此放置时间较长的噻肟酸会发生不同程度的降解，导致色泽加深、含量降低，一般是将噻肟酸重结晶，再进行转钠结晶，现有转钠结晶技术多采用在少量水及有机溶剂中，头孢噻肟酸和碱反应后，滴加溶剂，析出头孢噻肟钠，但是由于溶剂种类、用量、滴加速度、水量等的原因，头孢噻肟钠晶体收率较低，质量差，比如，当结晶体系中水量越大，头孢噻肟钠越容易出现粘壁和结块现象，结晶过程难以控制；又比如，滴加溶剂不同，成品晶体粒径、松散性、粉碎难易度都不一样，而且温度对成品的也有一定的影响。
发明内容
本发明的目的是提供一种头孢噻肟酸转钠盐结晶方法，该方法溶媒单一，简单易行，成本低廉，结晶的晶体晶型好、流动性好，易于分装；澄明度好，色级好，适合大规模推广应用，具有显著经济效益。
本发明的头孢噻肟酸转钠盐结晶方法，其特征在于：按照以下步骤制备：
1)在500ml三颈瓶中，加入14.5ml水、60ml丙酮、4g无水醋酸钠，降温至5～30℃；
2)在步骤1)的混合溶液中加入20g的头孢噻肟酸，搅拌至溶清；
3)等澄清后，加入0.30g活性炭，5～30℃搅拌15～30分钟；
4)过滤，用80％丙酮15ml洗涤；
5)合并滤液，控制温度至15～30℃，滴加丙酮50～100ml，加入晶种，养晶搅拌0.5～2小时；
6)缓慢滴加丙酮240～300ml；
7)降温到0～10℃，养晶30分钟以上；
8)过滤，用100ml丙酮分两次浸泡洗涤，
9)真空干燥，得到头孢噻肟酸转钠盐晶体。
本发明的显著优点是：
1)本发明使用单一溶媒丙酮结晶，用单一溶媒丙酮结晶，有利于生产操作的稳定，有利于溶媒回收，省去多种溶媒回收分离过程需要多采用的萃取，套用等除杂提纯步骤，提高回收收率和回收溶媒的纯度和降低生产成本；产品收率可以提高2～5％；产品的纯度可以达到98.5％以上。
2)本发明使用80～120目的晶种，使晶体结晶稳定，晶体的质量高。
3)本发明采用合适的温度和原料用量，简单易行，成本低廉，结晶的澄明度好，色级好，适合大规模推广应用，具有显著经济效益。
具体实施方式
按照以下步骤制备：
1)在500ml三颈瓶中，加入14.5ml水、60ml丙酮、4g无水醋酸钠，降温至5～30℃；
2)在步骤1)的混合溶液中加入20g的头孢噻肟酸，搅拌至溶清；
3)等澄清后，加入0.30g活性炭，5～30℃搅拌15～30分钟；
4)过滤，用80％丙酮15ml洗涤；
5)合并滤液，控制温度至15～30℃，滴加丙酮50～100ml，加入晶种，养晶搅拌0.5～2小时；
6)缓慢滴加丙酮240～300ml；
7)降温到0～10℃，养晶30分钟以上；
8)过滤，用100ml丙酮分两次浸泡洗涤，
9)真空干燥，得到头孢噻肟酸转钠盐晶体。
最佳制备步骤：
1)在500ml三颈瓶中，加入14.5ml水、60ml丙酮、4g无水醋酸钠，降温至10～15℃；
2)在步骤1)的混合溶液中加入20g的头孢噻肟酸，搅拌至溶清；
3)等澄清后，加入0.30g活性炭，10～15℃搅拌20分钟；
4)过滤，用80％丙酮15ml洗涤；
5)合并滤液，控制温度至18～20℃，滴加丙酮70ml，加入晶种，养晶搅拌0.5～2小时；
6)缓慢滴加丙酮240～300ml；
7)降温到5～10℃，养晶30分钟以上；
8)过滤，用100ml丙酮分两次浸泡洗涤，
9)真空干燥，得到头孢噻肟酸转钠盐晶体。
以上步骤5)加入的晶种量，晶种量相对于投入的头孢噻肟酸的重量的0.03％～0.1％；晶种大小挑拣80～120目之间。
步骤6)中丙酮的滴加速度为每1～1.5小时240～300ml。
所述步骤9)真空干燥条件为：夹套温度控制在0～60℃；真空在-0.05MPa～-0.10MPa；烘干时间2小时以上。
所述步骤4)的过滤采用板框式压滤机，炭压滤机或折叠式滤芯过滤；过滤介质的孔径在50μm～0.22μm之间；过滤介质为耐溶媒的介质材料。
以下是本发明的几个实施例，进一步阐述本发明，但是本发明不进行于次。
实施例1
1)在500ml三颈瓶中，加入14.5ml水、60ml丙酮、4g无水醋酸钠，降温至10℃；
2)在步骤1)的混合溶液中加入20g的头孢噻肟酸，搅拌至溶清；
3)等澄清后，加入0.30g活性炭，10℃搅拌20分钟；
4)过滤，用80％丙酮15ml洗涤；
5)合并滤液，控制温度至18℃，滴加丙酮70ml，加入晶种，养晶搅拌0.5小时；
6)缓慢滴加丙酮240ml；
7)降温到5℃，养晶30分钟以上；
8)过滤，用100ml丙酮分两次浸泡洗涤，
9)真空干燥，得到头孢噻肟酸转钠盐晶体。
以上步骤5)加入的晶种量，晶种量相对于投入的头孢噻肟酸的重量的0.03％；晶种大小挑拣80目。
步骤6)中丙酮的滴加速度为每1小时240ml。
所述步骤9)真空干燥条件为：夹套温度控制在0～20℃；真空在-0.05MPa；烘干时间2小时以上。
所述步骤4)的过滤采用板框式压滤机；过滤介质的孔径在50μm；过滤介质为耐溶媒的介质材料。
实施例2
1)在500ml三颈瓶中，加入14.5ml水、60ml丙酮、4g无水醋酸钠，降温至15℃；
2)在步骤1)的混合溶液中加入20g的头孢噻肟酸，搅拌至溶清；
3)等澄清后，加入0.30g活性炭，15℃搅拌20分钟；
4)过滤，用80％丙酮15ml洗涤；
5)合并滤液，控制温度至20℃，滴加丙酮70ml，加入晶种，养晶搅拌2小时；
6)缓慢滴加丙酮300ml；
7)降温到10℃，养晶30分钟以上；
8)过滤，用100ml丙酮分两次浸泡洗涤，
9)真空干燥，得到头孢噻肟酸转钠盐晶体。
以上步骤5)加入的晶种量，晶种量相对于投入的头孢噻肟酸的重量的0.1％；晶种大小挑拣120目。
步骤6)中丙酮的滴加速度为每1.5小时300ml。
所述步骤9)真空干燥条件为：夹套温度控制在20～40℃；真空在-0.10MPa；烘干时间2小时以上。
所述步骤4)的过滤采用板框式压滤机，炭压滤机或折叠式滤芯过滤；过滤介质的孔径在0.22μm；过滤介质为耐溶媒的介质材料。
实施例3
1)在500ml三颈瓶中，加入14.5ml水、60ml丙酮、4g无水醋酸钠，降温至12℃；
2)在步骤1)的混合溶液中加入20g的头孢噻肟酸，搅拌至溶清；
3)等澄清后，加入0.30g活性炭，12℃搅拌20分钟；
4)过滤，用80％丙酮15ml洗涤；
5)合并滤液，控制温度至19℃，滴加丙酮70ml，加入晶种，养晶搅拌1小时；
6)缓慢滴加丙酮270ml；
7)降温到8℃，养晶30分钟以上；
8)过滤，用100ml丙酮分两次浸泡洗涤，
9)真空干燥，得到头孢噻肟酸转钠盐晶体。
以上步骤5)加入的晶种量，晶种量相对于投入的头孢噻肟酸的重量的0.05％～0.8％；晶种大小挑拣100～110目之间。
步骤6)中丙酮的滴加速度为每1小时250～270ml。
所述步骤9)真空干燥条件为：夹套温度控制在40～60℃；真空在-0.05MPa～-0.10MPa；烘干时间2小时以上。
所述步骤4)的过滤采用板框式压滤机，炭压滤机或折叠式滤芯过滤；过滤介质的孔径在10μm～1μm之间；过滤介质为耐溶媒的介质材料。
Claims (6)
1.一种头孢噻肟酸转钠盐结晶方法，其特征在于：按照以下步骤制备：
1)在500ml三颈瓶中，加入14.5ml水、60ml丙酮、4g无水醋酸钠，降温至5～30℃；
2)在步骤1)的混合溶液中加入20g的头孢噻肟酸，搅拌至溶清；
3)等澄清后，加入0.30g活性炭，5～30℃搅拌15～30分钟；
4)过滤，用80％丙酮15ml洗涤；
5)合并滤液，控制温度至15～30℃，滴加丙酮50～100ml，加入晶种，养晶搅拌0.5～2小时；
6)缓慢滴加丙酮240～300ml；
7)降温到0～10℃，养晶30分钟以上；
8)过滤，用100ml丙酮分两次浸泡洗涤，
9)真空干燥，得到头孢噻肟酸转钠盐晶体。
2.根据权利要求1所述的头孢噻肟酸转钠盐结晶方法，其特征在于：按照以下步骤制备：
1)在500ml三颈瓶中，加入14.5ml水、60ml丙酮、4g无水醋酸钠，降温至10～15℃；
2)在步骤1)的混合溶液中加入20g的头孢噻肟酸，搅拌至溶清；
3)澄清后，加入0.30g活性炭，10～15℃搅拌20分钟；
4)过滤，用80％丙酮15ml洗涤；
5)合并滤液，控制温度至18～20℃，滴加丙酮70ml，加入晶种，养晶搅拌0.5～2小时；
6)缓慢滴加丙酮240～300ml；
7)降温到5～10℃，养晶30分钟以上；
8)过滤，用100ml丙酮分两次浸泡洗涤，
9)真空干燥，得到头孢噻肟酸转钠盐晶体。
3.根据权利要求1或2所述的头孢噻肟酸转钠盐结晶方法，其特征在于：所述步骤5)加入的晶种量，所述晶种量相对于投入的头孢噻肟酸的重量的0.03％～0.1％；晶种大小挑拣80～120目之间。
4.根据权利要求1或2所述的头孢噻肟酸转钠盐结晶方法，其特征在于：所述步骤6)中丙酮的滴加速度为每1～1.5小时240～300ml。
5.根据权利要求1或2所述的头孢噻肟酸转钠盐结晶方法，其特征在于：所述真空干燥条件为：夹套温度控制在0～60℃；真空在-0.05MPa～-0.10MPa；烘干时间2小时以上。
6.根据权利要求1或2所述的头孢噻肟酸转钠盐结晶方法，其特征在于：所述步骤4)的过滤采用板框式压滤机，炭压滤机或折叠式滤芯过滤；过滤介质的孔径在50μm～0.22μm之间；所述过滤介质为耐溶媒的介质材料。
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