CN103772415B - 一种由7-氨基头孢烷酸一步法制备头孢洛宁的制备方法 - Google Patents

一种由7-氨基头孢烷酸一步法制备头孢洛宁的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种由7-氨基头孢烷酸一步法制备头孢洛宁的制备方法，其包括以下步骤：1）在0～10℃的水中加入7-氨基头孢烷酸；2）调节溶液的pH值；3）加入有机溶剂、噻吩乙酰氯和乙酸乙酯，在0～10℃下搅拌反应1-3小时；4）反应结束，静置，分层；5）往水相中加入活性炭脱色，抽滤；6）调节滤液的pH，然后加入异烟酰胺，在15～50℃下反应；7）反应结束，养晶1小时以上；8）过滤得到晶体，干燥，得到所述的头孢洛宁。本发明采用一步法制备头孢洛宁，反应过程无需对中间体进行分离提出，操作简便，反应步骤简单，收率高；以7-氨基头孢烷酸为原料，简单易得，市场价格低，大大降低了生成成本。

Description

一种由7-氨基头孢烷酸一步法制备头孢洛宁的制备方法
技术领域
本发明涉及头孢洛宁的制备方法，尤其涉及由7-氨基头孢烷酸一步法制备头孢洛宁的制备方法。
背景技术
头孢洛宁，中文别名(6R,7R)-3-[(4-甲酰胺基-1-吡啶)甲基]-8-氧代-7-[(2-噻吩-2-基乙酰)氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸内盐。主要用于奶牛枯奶期乳腺炎防治。该药属于长效广谱抗生素，能够有效治疗和预防奶牛枯奶期各类细菌感染。
专利号为201310189258.6，专利名称为《头孢洛宁的制备方法》的发明专利中，公开了一种头孢洛宁的制备方法，该专利以7-ICAC和噻吩乙酰氯为原料，在pH为6-7下反应得到产品。该发明专利提供的头孢洛宁的制备工艺虽然简单，操作简单，但收率低，最高不超过45%。同时，由于该专利中以1-（（7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基）甲基）-4-氨甲酰基吡啶盐酸盐（简称7-IACA）为原料，该原料价格贵，且不易得到，大大限制了头孢洛宁工业化生成。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种操作简单，收率高，易于工业化生成的由7-氨基头孢烷酸一步法制备头孢洛宁的制备方法。
本发明的技术方案为：一种由7-氨基头孢烷酸一步法制备头孢洛宁的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
1）在0～10℃的水中加入7-氨基头孢烷酸；所述7-氨基头孢烷酸与水的质量比为1：2-20；
2）用碱液调节步骤1）溶液的pH值为5.0～8.5；
3）先往步骤2）得到的溶液中加入有机溶剂，然后再加入噻吩乙酰氯和乙酸乙酯，在0～10℃下搅拌反应1-3小时，反应过程滴加碱液维持溶液的pH值为6.0～8.0；所述7-氨基头孢烷酸、有机溶剂、噻吩乙酰氯和乙酸乙酯的质量比为1：2-8：0.6-1.5：10-25；
4）反应结束，静置，分层，水相中加入乙酸乙酯萃取洗涤2-3次后，水相转移至碳脱罐；
5）往步骤4）碳脱罐内的水相中加入活性炭脱色，抽滤；
6）用浓度为10%-34%的HCl水溶液调节步骤5）得到的滤液的pH值为5.0～7.0，然后往滤液中加入异烟酰胺，在15～50℃下反应60-150小时；所述7-氨基头孢烷酸与异烟酰胺的质量比为1：0.5-2.0；
7）反应结束，将料液降温至5℃以下,养晶1小时以上；
8）将步骤7）得到的料液过滤，滤饼用水洗涤1-2次，再丙酮洗涤，最后真空干燥滤饼，得到所述的头孢洛宁。
本发明采用以上方法制备头孢洛宁，以7-氨基头孢烷酸（简称7ACA）为原料，合成过程中无需对中间体进行分离提纯，采用一步法制备头孢洛宁。所以，本发明的制备方法具有操作简便，生产步骤简便，收率高等优点。同时，原料7-氨基头孢烷酸相对现有技术的1-（（7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基）甲基）-4-氨甲酰基吡啶盐酸盐（简称7-IACA）简单易得，市场价格低，大大降低了生成成本。
所述步骤2）和步骤3）用相同的碱液，所用的碱液为无机碱液或有机碱液。
优选的，所述无机碱液为下列中的一种：碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液或氢氧化钠水溶液；所述有机碱为三乙胺溶液。
所述步骤3）中加入的有机溶剂为酮类有机溶剂或醇类有机溶剂。
优选的，所述步骤3）中加入的溶剂为丙酮或甲醇。
本发明由7-氨基头孢烷酸一步法制备头孢洛宁的制备方法具有以下优点：
1、反应过程均在溶液中进行，反应充分，反应收率高达55%-66%。
2、采用一步法制备头孢洛宁，反应过程无需对中间体进行分离提出，操作简便，反应步骤简单，进一步提高收率，本发明的制备方法应用在工业化生产时，可提高生成效率。
3、以7-氨基头孢烷酸为原料，简单易得，市场价格低，与现有技术相比，大大降低了生产成本。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
本发明公开一种由7-氨基头孢烷酸一步法制备头孢洛宁的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：1）在0～10℃的水中加入7-氨基头孢烷酸；所述7-氨基头孢烷酸与水的质量比为1：2-20；
2）用碱液调节步骤1）溶液的pH值为5.0～8.5；
3）先往步骤2）得到的溶液中加入有机溶剂，然后再加入噻吩乙酰氯和乙酸乙酯，在0～10℃下搅拌反应1-3小时，反应过程滴加碱液维持溶液的pH值为6.0～8.0；所述7-氨基头孢烷酸、有机溶剂、噻吩乙酰氯和乙酸乙酯的质量比为1：2-8：0.6-1.5：10-25；
4）反应结束，静置，分层，水相中加入乙酸乙酯萃取洗涤2-3次后，水相转移至碳脱罐；
5）往步骤4）碳脱罐内的水相中加入活性炭脱色，抽滤；
6）用浓度为10%-34%的HCl水溶液调节步骤5）得到的滤液的pH值为5.0～7.0，然后往滤液中加入异烟酰胺，在15～50℃下反应60-150小时；所述7-氨基头孢烷酸与异烟酰胺的质量比为1：0.5-2.0；
7）反应结束，将料液降温至5℃以下,养晶1小时以上；
8）将步骤7）得到的料液过滤，滤饼用水洗涤1-2次，再丙酮洗涤，最后真空干燥滤饼，得到所述的头孢洛宁。
实施例1
一种由7-氨基头孢烷酸一步法制备头孢洛宁的制备方法，其包括以下步骤：1）在0～5℃的水中加入7-氨基头孢烷酸；所述7-氨基头孢烷酸与水的质量比为1：2；
2）用三乙胺溶液调节步骤1）溶液的pH值为5.0；
3）先往步骤2）得到的溶液中加入丙酮，然后再加入噻吩乙酰氯和乙酸乙酯，在0～5℃下搅拌反应3小时，反应过程滴加三乙胺溶液维持溶液的pH值为6.0；所述7-氨基头孢烷酸、丙酮、噻吩乙酰氯和乙酸乙酯的质量比为1：8：1.0：10；
4）反应结束，静置，分层，水相中加入乙酸乙酯萃取洗涤2次后，水相转移至碳脱罐；
5）往步骤4）碳脱罐内的水相中加入活性炭脱色，抽滤；
6）用浓度为10%的HCl水溶液调节步骤5）得到的滤液的pH值为5.0，然后往滤液中加入异烟酰胺，在15℃下反应150小时；所述7-氨基头孢烷酸与异烟酰胺的质量比为1：0.5；
7）反应结束，将料液降温至5℃以下,养晶1小时以上；
8）将步骤7）得到的料液过滤，滤饼用水洗涤1次，再丙酮洗涤，最后真空干燥滤饼，得到所述的头孢洛宁，纯度为98.5%，收率为63%。
实施例2
一种由7-氨基头孢烷酸一步法制备头孢洛宁的制备方法，其包括以下步骤：1）在5～10℃的水中加入7-氨基头孢烷酸；所述7-氨基头孢烷酸与水的质量比为1：20；
2）用氢氧化钠水溶液调节步骤1）溶液的pH值为8.5；
3）先往步骤2）得到的溶液中加入甲醇，然后再加入噻吩乙酰氯和乙酸乙酯，在5～10℃下搅拌反应1小时，反应过程滴加碳酸氢钠水溶液维持溶液的pH值为8.0；所述7-氨基头孢烷酸、甲醇、噻吩乙酰氯和乙酸乙酯的质量比为1：2：0.6：25；
4）反应结束，静置，分层，水相中加入乙酸乙酯萃取洗涤3次后，水相转移至碳脱罐；
5）往步骤4）碳脱罐内的水相中加入活性炭脱色，抽滤；
6）用浓度为34%的HCl水溶液调节步骤5）得到的滤液的pH值为7.0，然后往滤液中加入异烟酰胺，在50℃下反应60小时；所述7-氨基头孢烷酸与异烟酰胺的质量比为1：2.0；
7）反应结束，将料液降温至5℃以下,养晶1小时以上；
8）将步骤7）得到的料液过滤，滤饼用水洗涤2次，再丙酮洗涤，最后真空干燥滤饼，得到所述的头孢洛宁，纯度为98.3%，收率为60%。
实施例3
一种由7-氨基头孢烷酸一步法制备头孢洛宁的制备方法，其包括以下步骤：1）在2-7℃的水中加入7-氨基头孢烷酸；所述7-氨基头孢烷酸与水的质量比为1：10；
2）用碳酸钠水溶液调节步骤1）溶液的pH值为8.0；
3）先往步骤2）得到的溶液中加入丙酮，然后再加入噻吩乙酰氯和乙酸乙酯，在2-7℃下搅拌反应2小时，反应过程滴加碳酸钠水溶液维持溶液的pH值为8.0；所述7-氨基头孢烷酸、丙酮、噻吩乙酰氯和乙酸乙酯的质量比为1：5：1.5：15；
4）反应结束，静置，分层，水相中加入乙酸乙酯萃取洗涤3次后，水相转移至碳脱罐；
5）往步骤4）碳脱罐内的水相中加入活性炭脱色，抽滤；
6）用浓度为20%的HCl水溶液调节步骤5）得到的滤液的pH值为6.0，然后往滤液中加入异烟酰胺，在35℃下反应90小时；所述7-氨基头孢烷酸与异烟酰胺的质量比为1：1.0；
7）反应结束，将料液降温至5℃以下,养晶1小时以上；
8）将步骤7）得到的料液过滤，滤饼用水洗涤2次，再丙酮洗涤，最后真空干燥滤饼，得到所述的头孢洛宁，纯度为98.7%，收率为65.3%。

Claims (5)

1.一种由7-氨基头孢烷酸一步法制备头孢洛宁的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
1）在0～10℃的水中加入7-氨基头孢烷酸；所述7-氨基头孢烷酸与水的质量比为1：2-20；
2）用碱液调节步骤1）溶液的pH值为5.0～8.5；
3）先往步骤2）得到的溶液中加入有机溶剂，然后再加入噻吩乙酰氯和乙酸乙酯，在0～10℃下搅拌反应1-3小时，反应过程滴加碱液维持溶液的pH值为6.0～8.0；所述7-氨基头孢烷酸、有机溶剂、噻吩乙酰氯和乙酸乙酯的质量比为1：2-8：0.6-1.5：10-25；
4）反应结束，静置，分层，水相中加入乙酸乙酯萃取洗涤2-3次后，水相转移至碳脱罐；
5）往步骤4）碳脱罐内的水相中加入活性炭脱色，抽滤；
6）用浓度为10%-34%的HCl水溶液调节步骤5）得到的滤液的pH值为5.0～7.0，然后往滤液中加入异烟酰胺，在15～50℃下反应60-150小时；所述7-氨基头孢烷酸与异烟酰胺的质量比为1：0.5-2.0；
7）反应结束，将料液降温至5℃以下,养晶1小时以上；
8）将步骤7）得到的料液过滤，滤饼用水洗涤1-2次，再丙酮洗涤，最后真空干燥滤饼，得到所述的头孢洛宁。
2.根据权利要求1所述的由7-氨基头孢烷酸一步法制备头孢洛宁的制备方法，其特征在于：所述步骤2）和步骤3）用相同的碱液，所用的碱液为无机碱液或有机碱液。
3.根据权利要求2所述的由7-氨基头孢烷酸一步法制备头孢洛宁的制备方法，其特征在于：所述无机碱液为下列中的一种：碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液或氢氧化钠水溶液；所述有机碱为三乙胺溶液。
4.根据权利要求1所述的由7-氨基头孢烷酸一步法制备头孢洛宁的制备方法，其特征在于：所述步骤3）中加入的有机溶剂为酮类有机溶剂或醇类有机溶剂。
5.根据权利要求4所述的由7-氨基头孢烷酸一步法制备头孢洛宁的制备方法，其特征在于：所述步骤3）中加入的溶剂为丙酮或甲醇。
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