CN103030599B - 吉非替尼中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，具体涉及吉非替尼中间体I，即4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇盐酸盐水合物及其制备方法。中间体I经X-射线粉末衍射检测，确定为一种晶体形状，其优点在于，该晶型收率高，纯度高，能够有效去除现有工艺难以去除的杂质，对于制备高纯度吉非替尼有十分积极的意义，并且制备工艺简单，十分适宜工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及吉非替尼的中间体化合物，即4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇盐酸盐水合物及其制备方法。
背景技术
吉非替尼是阿斯利康制药公司开发的靶向抗肿瘤药物，用于EGFR突变的成人局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线、二线和三线治疗用药。
CN1182421A公开了吉非替尼化合物结构，以及吉非替尼的制备方法，该专利将4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯(VI)首先在甲醇中用浓氢氧化铵水溶液中室温反应17h，然后100℃反应1.5h，降温冷却分离得到4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(II)，使用化合物II，4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇作为中间体制备吉非替尼，反应路线如下：
虽然该路线采用化合物II作为中间体可通过烷基化反应很容易得到吉非替尼，但仍然存在以下缺陷：(1)在制备化合物II的过程中会带入的化合物III、化合物IV两个杂质，化合物III会直接带入产品，在精制时难以去除；化合物IV在进入后续反应时，生成与吉非替尼性质相似的产物化合物V，精制去除难度大，会给最终产品吉非替尼的精制带来困难，不利于得到高纯度的吉非替尼；(2)该路线反应时间长，克级投料量反应时间就长达18.5h，不利于工业化生产。这些缺陷都阻碍了吉非替尼的进一步研究，因此寻找更好的合成方法是十分紧迫的。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明对吉非替尼中间体及其晶型进行了大量研究，提供一种吉非替尼中间体、晶型及其制备方法，对制备吉非替尼，提高吉非替尼的质量有十分积极的意义，该制备路线工艺简单，易于工业化生产。
本发明提供一种吉非替尼中间体I，即4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇盐酸盐水合物，结构式如下：
其中所述的吉非替尼中间体I，是一种晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在27.2±0.2°，31.6±0.2°有特征峰。
所述的吉非替尼中间体I，是一种晶型，DSC检测失水温度区间为52.53-100.36℃，分解温度区间为197.12-242.37℃。
本发明还提供一种吉非替尼中间体I的制备方法，步骤如下：
室温下，将4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯(VI)加入有机溶剂中，加入碱性物质反应，搅拌反应20-45min后加入浓盐酸，调节pH至酸性，加热至回流，降至室温，过滤，干燥，得吉非替尼中间体I。
本发明采用碱性物质为氢氧化钠或氢氧化钾，室温搅拌反应20-45min即可完成反应。
由于反应体系中存在较多的水会溶解掉部分盐酸盐晶体，而且在氢氧化钠或者氢氧化钾存在条件下，反应体系中存在水会导致产生大量杂质，产品无法结晶，所以本发明摒弃传统的水或水+醇的水解体系，仅仅采用有机溶剂体系进行水解，有机溶剂选自甲醇或乙醇或正丙醇或异丙醇或正丁醇或其混合物，既提高了晶体收率，又保证了晶体纯度。
本发明中，为了保证4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯(VI)的充分水解，4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯(VI)与碱性物质的摩尔比大于1∶1即可，优选1∶1～4。
水解完毕，为了保证充分形成盐酸盐晶体，需要加入浓盐酸调节pH至1～3，进行回流。回流完毕，降至室温即可得到吉非替尼中间体I。
通过X-射线粉末衍射可知，本发明所制备的吉非替尼中间体I晶体生长十分有序，晶体基本只朝两个角度生长，使得杂质被有效排除在晶体之外，因此通过结晶，杂质能够被有效去除。尤其是能够有效去除化合物III、化合物IV两个杂质，将其控制在0.1％以下，防止化合物III带入产品，并可防止在后续反应中化合物V的生成，影响吉非替尼的纯度。
利用本发明制得的吉非替尼中间体I，进一步合成吉非替尼，其步骤为：将吉非替尼中间体I加入N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入碳酸钾、N-(3-氯丙基)吗啡啉，80～90℃反应5h，降至室温后加入纯化水，抽滤，滤饼加入乙醇回流溶解，降至-10～10℃析晶得到吉非替尼。
与CN1182421A相比，由于吉非替尼中间体I纯度高，性质稳定，利用吉非替尼中间体I制备的吉非替尼可以不经柱层析直接从反应体系中析出，处理方法更简单。
综上所述，本发明具有以下优点：
(1)吉非替尼中间体I晶体生长十分有序，能有效去除关键杂质，采用吉非替尼中间体I制备吉非替尼对降低吉非替尼的精制难度，制备高纯度的吉非替尼有十分积极的意义，可使吉非替尼纯度达到99.9％。
(2)本发明采用氢氧化钠或氢氧化钾进行水解反应，较之文献报道方法(氢氧化铵水溶液水解)反应速度快，条件温和，室温20-45min即可反应完全，无需加热至100℃，由于反应温度低，反应时间短，反应产生杂质少，产物纯度高，达99％以上，收率高，98％以上，产品质量稳定、适宜工业化生产。
附图说明
图1是本发明吉非替尼中间体I的X-射线粉末衍射图谱。
图2是本发明吉非替尼中间体I DSC图谱。
具体实施方式
以下实施例仅用于进一步说明本发明，但不限制本发明。实施例中使用的原料4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯(VI)可按现有技术制备，例如CN1182421A。
实施例1
向3000ml烧瓶加入200g化合物VI、2000ml甲醇、88g氢氧化钠，室温搅拌反应40min后用浓盐酸调节pH约为1，加热至回流，降至室温，过滤，乙醇洗涤滤饼，干燥，得化合物I晶型194.0g，收率98.5％，纯度99.90％。
所得晶型经X-射线粉末衍射图谱测定，结果如图1和表1所示。DSC图谱如图2所示，其失水温度区间为52.53-100.36℃，分解温度区间为：197.12-242.37℃。
表1化合物I的X-射线粉末衍射图谱中衍射峰的位置和强度
实施例2
向3000ml烧瓶加入200g化合物VI、2000ml乙醇、31g氢氧化钾，室温搅拌反应30min后用浓盐酸调节pH约为3，加热至回流，降至室温，抽滤，乙醇洗涤滤饼，干燥，得化合物I晶型194.6g，收率98.8％，纯度99.89％。
根据XRPD数据，得到的晶型为本发明所述的吉非替尼中间体I晶型。
实施例3
向3000ml烧瓶加入200g化合物VI、2000ml异丙醇、28g氢氧化钠，室温搅拌反应20min后用浓盐酸调节pH约为2，加热至回流，降至室温，抽滤，乙醇洗涤滤饼，干燥，得化合物I晶型193.6g，收率98.3％，纯度99.87％。
根据XRPD数据，得到的晶型为本发明所述的吉非替尼中间体I晶型。
实施例4
向3000ml烧瓶加入200g化合物VI、1000ml乙醇和1000ml异丙醇、45g氢氧化钠，室温搅拌反应45min后用浓盐酸调节pH约为2，加热至回流，降至室温，抽滤，乙醇洗涤滤饼，干燥，得化合物I晶型193.0g，收率98.0％，纯度99.70％。
根据XRPD数据，得到的晶型为本发明所述的吉非替尼中间体I晶型。
实验例1
吉非替尼的制备：将实施例1得到的40g化合物I加入400ml N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下加入60g碳酸钾、25g N-(3-氯丙基)吗啡啉，80～90℃反应5h，降至室温后加入2000ml纯化水，抽滤，滤饼加入1000ml乙醇回流溶解，降至-10～10℃析晶1h，抽滤，干燥，得到吉非替尼37.6g，收率75.0％，纯度99.91％。
比较例
以下方法参照现有技术CN1182421A。
将浓氢氧化铵水溶液(30％重量/体积，7.25ml)加入到4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯盐酸盐14g和甲醇(520ml)的搅拌混合物中，将混合物在室温下搅拌17h，然后加热至100℃反应1.5h。将混合物冷却并将沉淀分离、干燥。得化合物II 10.3g，收率92.1％，纯度96.21％。
吉非替尼的制备：将上述方法得到的10g化合物II加入100ml N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下加入15g碳酸钾、6.3g N-(3-氯丙基)吗啡啉，80～90℃反应5h，降至室温后加入500ml纯化水，抽滤，滤饼加入250ml乙醇回流溶解，降至-10～10℃析晶1h，抽滤，干燥，得到吉非替尼10.3g，收率73.7％，纯度99.02％。
其中实施例1和比较例采用同一批原料制备化合物I和化合物II。
将实施例1得到的化合物I晶型和比较例得到的化合物II的质量进行了研究，试验结果如表2所示。
表2实施例1得到的化合物I和比较例得到的化合物II质量对比
由上表可以看出，实施例1得到的吉非替尼中间体化合物I晶型可有效地将化合物III、化合物IV两个杂质控制在0.1％以内。
Claims (5)
1.一种吉非替尼中间体Ⅰ，结构式如下，其特征在于，使用Cu-Kα
辐射，其X射线粉末衍射的2θ值、晶面间距、相对强度如下：
2.根据权利要求1所述的吉非替尼中间体Ⅰ的晶型，其特征在于，DSC检测失水温度区间为52.53-100.36℃，分解温度区间为197.12-242.37℃。
3.如权利要求1或2所述的吉非替尼中间体Ⅰ的制备方法，步骤如下：
室温下，将4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯加入有机溶剂中，加入碱性物质反应，搅拌反应20-45min后加入浓盐酸，调节pH至酸性，加热至回流，降至室温，过滤，干燥，得产品；
其中，所述的碱性物质为氢氧化钠或氢氧化钾；有机溶剂选自甲醇或乙醇或异丙醇或其混合物。
4.根据权利要求3所述的吉非替尼中间体Ⅰ的制备方法，其特征在于，4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯与碱性物质的摩尔比为1:1～4。
5.根据权利要求3所述的吉非替尼中间体Ⅰ的制备方法，其特征在于，调节至酸性时pH为1～3。
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