CN103214420B - 一种2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明提供一种2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，该方法包括使戊脒盐酸盐与乙二醛进行缩合反应，并控制体系的pH值维持在6.0～7.5，反应结束后，再使式Ⅲ化合物进行脱水反应得到2-丁基-1H-咪唑-5(4H)-酮；最后，在三氯氧磷存在下，使2-丁基-1H-咪唑-5(4H)-酮和N,N-二甲基甲酰胺进行反应，得到2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。本发明的方法具有工艺过程简单、易于操作，且产品的纯度和收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑（CAS号：83857-96-9）是制备抗高血压药氯沙坦的关键中间体，其化学结构如下式Ⅰ所示：
现有文献报道的2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的合成路线主要有以下几条合成路线：
1.一种2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法（GriffithsJ.G.，J.Org.Chem.,1999,vol.64,No.22,8084-8089）公开的以戊腈为原料，在甲醇溶液中通入干燥的氯化氢气体得到亚胺甲酯盐酸盐，然后与甘氨酸甲酯反应得到咪唑啉酮化合物，最后经氯代、氧化后得到2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。该反应合成路线如下：
2.孙海波等人在东北农业大学硕士学位论文（2009年）中发表的以戊酰氯和甘氨酸甲酯为起始原料，经缩合、胺化、成环反应得到咪唑醇化合物,最后在POCl3、DMF作用下得到2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑，反应路线如下：
3.一种2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法（WatsonS.P.，Synthetic Communications,1992,vol.22,No.20,2971-2977)公开的以戊腈为原料，在甲醇溶液中通入干燥的氯化氢气体得到亚胺甲酯盐酸盐,再与二羟基丙酮缩合、氯化、氧化得到2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。徐进宜（中国药物化学杂志，1998，vol.8,No.4,271-276）等对此路线进行改进，以脒代替亚胺甲酯盐酸盐，最终得到2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。反应路线如下：
但是上述方法普遍存在路线较长或产品纯度低等缺陷，且有些原料成本较高，然而，现有文献中也没有公开以戊脒盐酸盐和乙二醛为原料合成2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的相关报道。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种新的2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，能够实现产品纯度高和收率高的技术效果。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，所述2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的结构式如下式Ⅰ所示：
该方法包括以下步骤：
A、使式Ⅱ化合物戊脒盐酸盐与乙二醛进行缩合反应，所述缩合反应的整个反应过程反应体系的pH值维持在6.0～7.5，得到式Ⅲ化合物；
B、使式Ⅲ化合物进行脱水反应脱去一分子水得到式Ⅳ化合物；
C、在三氯氧磷存在下，使式Ⅳ化合物和N,N-二甲基甲酰胺进行反应，得到式Ⅰ化合物2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。
本发明的2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，通过以戊脒盐酸盐和乙二醛为起始原料进行缩合反应，本发明采用戊脒盐酸盐与乙二醛进行缩合反应，必须对反应体系的pH值进行控制，由于原料戊脒盐酸盐呈酸性而导致缩合反应的反应体系呈酸性，不利于反应的进行，反应速度较慢，且收率也较低，但是，如果将反应过程中反应体系的pH值控制过高，则产品中杂质较多，且得到的产品不易结晶析出。因此，本发明关键是通过控制整个反应过程中反应体系的pH值维持在6.0～7.5，使整个缩合反应过程反应体系的pH值始终维持在6.0～7.5的范围内进行缩合反应。如果缩合反应过程中，pH值超过7.5，则反应会生成二缩合副产物，会使过渡态中间产物式Ⅲ化合物难以析出，增加后处理的难度，不利于工业化应用，所述二缩合副产物的结构式为由于二缩合副产物的产生，也降低了最终产品的纯度；如果pH值低于6.0，则反应速率缓慢，收率较低，不利于反应的进行。缩合反应结束后得到的过渡态中间产物再进行脱水反应脱去一分子水得到式Ⅳ化合物，所述脱水反应可以在碱性或酸性条件下进行脱水反应均能够得到所述的中间产物，最后，在三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）的作用下得到最终产物2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。本发明的方法具有原料易得，工艺方法简单，易于操作，且得到的产品收率和纯度高的优点。
在上述的2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法中，作为优选，步骤A所述缩合反应结束后还包括除去溶剂。按照常规的方法除去溶剂即可。进一步的优选，步骤A所述缩合反应结束后，将反应液降温至-10℃～5℃进行结晶，过滤除去溶剂，得到固体中间产物式Ⅲ化合物。优选在-5～0℃进行结晶。作为另一种实施方式，步骤A所述缩合反应结束后，将反应液进行减压蒸馏除去溶剂至干，得到固体剩余物式Ⅲ化合物。
在上述的2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法中，作为优选，步骤A所述反应体系的pH值维持在6.5～7.0。调节pH值可以采用氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液进行调节。
在上述的2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法中，作为优选，步骤A所述缩合反应的温度为15℃～30℃。反应条件温和，易于操作。进一步的优选，所述缩合反应的温度为20℃～25℃。
在上述的2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法中，作为优选，步骤A中所述式Ⅱ化合物戊脒盐酸盐与乙二醛的摩尔比为1.0：1.0～1.20；进一步的优选，所述式Ⅱ化合物戊脒盐酸盐与乙二醛的摩尔比为1.0：1.05～1.15。
在上述的2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法中，作为优选，步骤A所述缩合反应的时间为3.0～6.0小时。
在上述的2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法中，作为优选，步骤B所述脱水反应具体为：
使式Ⅲ化合物在碱性条件下进行脱水反应脱去一分子水得到式Ⅳ化合物。进一步的优选，所述脱水反应具体为：在醇溶剂中，使式Ⅲ化合物在碱性水溶液存在的条件下并升温至回流进行脱水反应脱去一分子水得到式Ⅳ化合物。所述的碱性水溶液如氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等；所述醇溶剂如乙醇，异丙醇、甲醇等。更进一步的优选，步骤B所述的脱水反应具体为：
将式Ⅲ化合物加入乙醇溶剂中，再加入氢氧化钠水溶液，升温至回流，进行脱水反应，脱水反应结束后，进行后处理，所述后处理为将脱水反应结束后的反应液进行蒸馏，除去溶剂至干，然后向剩余物中加入水和甲苯进行萃取，收集有机相，将有机相进行蒸馏除去溶剂至干，得到式Ⅳ化合物。后处理采用本领域常规的方法即可，如直接将溶剂蒸干同样能够得到固体产物。本发明通过先蒸干溶剂再进行萃取后蒸干，目的是为了进一步提高产品的纯度质量。
在上述的2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法中，作为优选，所述碱性水溶液为质量百分数为10%～20%的氢氧化钠水溶液。
在上述的2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法中，作为另一种实施方案，作为优选，步骤B所述的脱水反应具体为：
将式Ⅲ化合物加入酸性溶液中，升温至回流进行脱水反应脱去一分子水得到式Ⅳ化合物。所述酸性溶液如盐酸溶液、硫酸溶剂等，优选为盐酸溶液。进一步的优选，步骤B所述的脱水反应具体为：
将式Ⅲ化合物加入到盐酸溶液中，升温至回流，进行脱水反应，脱水反应结束后，进行后处理，所述后处理即蒸馏除去溶剂至干，然后向剩余物中加入水和甲苯进行萃取，收集有机相，将有机相进行蒸馏除去溶剂至干，得到式Ⅳ化合物。后处理同样采用本领域常规的方法即可，如直接将溶剂蒸干同样能够得到固体产物。
在上述的2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法中，作为优选，所述盐酸溶液为质量百分数为10%～15%的盐酸水溶液。
在上述的2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法中，步骤C所述的反应按照本领域常规的方法即可。作为优选，所述三氯氧磷与式Ⅳ化合物的摩尔比为2.0～2.5：1，所述DMF与式Ⅳ化合物的摩尔比为2.0～2.5：1。
在上述的2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法中，作为优选，步骤C具体包括：
将三氯氧磷加入甲苯溶剂中，再加入步骤B得到的式Ⅳ化合物，升温至100℃～105℃，再加入DMF，控制温度在100℃～105℃进行反应；反应结束后，进行后处理，得到式Ⅰ化合物2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。作为优选，本步所述后处理为：将反应液加入冰水中，再加入硅藻土，搅拌下，调节pH值至1～2，过滤，收集滤液，静置、分层，收集有机相，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，收集滤液，将滤液浓缩至约剩1/3体积后，再缓慢降温至-20℃进行析晶5小时，过滤，滤饼用少量冷甲苯洗涤，将得到滤饼进行干燥，得到最终产物2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。上述将pH值调至1～2能够使后处理过程中物料不发粘，易于萃取，更有利于操作，能够进一步提高萃取率。
本发明2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法的合成路线如下：
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
1.本发明的2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，具有原料易得、工艺过程简单、易于操作的优点，且所得产品收率高，纯度高。
2.本发明的2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，通过控制缩合反应过程的pH值，使整个缩合反应过程维持pH值为6.0～7.5的范围内进行反应，解决了因pH值过高而产生副产物的问题。同时，本发明的方法析晶过程中产物易于析出，且保证了最终产品的纯度，最终产品液相（HPLC）检测纯度达到99%以上。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
本发明的原料戊脒盐酸盐可以通过购买得到，也可以采用本领域常规的方法合成得到。本发明相应实施例中的戊脒盐酸盐可以采用实施例1的方法制备得到。
实施例1
在四口烧瓶中加入戊腈41.57g(0.5mol)、无水甲醇25.6g(0.8mol)，搅拌下降温至-5℃，并控制温度在-5℃～0℃的条件下通入干燥的氯化氢气体36.5g，然后，静置过夜后，往溶液中滴加无水甲醇的饱和氨溶液，滴加过程中维持反应温度不超过20℃进行反应，当反应体系的pH值达至8.5时停止滴加无水甲醇的饱和氨溶液，然后，再在室温条件下继续搅拌反应3小时，反应结束后，抽滤除去氯化铵,用无水甲醇洗涤滤饼，合并滤液，将收集的滤液进行蒸馏除去溶剂至干，得相应产物式Ⅱ化合物戊脒盐酸盐61.3g，熔点（mp.）：191℃～193℃。
实施例2
在四口瓶中加入戊脒盐酸盐13.6g(0.1mol)、质量百分数为40%的乙二醛水溶液10mL，然后，在搅拌条件下，滴加质量百分数为20%的NaOH水溶液调节反应体系的pH值为7.0，并控制温度在20℃的条件下进行缩合反应4小时，整个缩合反应过程中控制反应体系的pH值维持在6.5～7.0的范围内，缩合反应的整个反应过程中通过补加20%的NaOH水溶液进行调节来维持pH值，缩合反应结束后，降温冷却至-5℃，并控制温度在-5℃保温结晶24小时，然后过滤，得到固体中间产物式Ⅲ化合物；上述结晶过程中产物较容易析出，且过滤容易，没有出现难过滤现象；
将得到的固体中间产物Ⅲ化合物加入另一四口瓶中，再加入40mL乙醇溶剂，并加入氢氧化钠8g、水40mL，搅拌下升温至回流进行脱水反应20分钟，脱水反应结束后，减压蒸馏除去溶剂至干后，得固体剩余物，再向固体剩余物中加入40mL水和100mL甲苯进行萃取30分钟，静置，分层，收集有机相，将得到的有机相进行减蒸馏除去溶剂至干，得固体中间产物式Ⅳ化合物2-丁基-1H-咪唑-5(4H)-酮粗品13.5g，摩尔收率为86.5%，直接用于下一步反应。
在另一四口瓶中加入25g三氯氧磷和50mL甲苯溶剂，搅拌10分钟使三氯氧磷溶解于甲苯溶剂中，然后，控制温度在10℃的条件下分批加入2-丁基-1H-咪唑-5(4H)-酮9.8g（0.07mol），再升温至100℃，滴加DMF12.8g（0.175mol），滴加完毕后，控制温度在100℃～105℃下进行反应2小时，反应结束后，将反应液倒入150mL冰水中，加入硅藻土，搅拌下，调节pH值至1～2后，搅拌30分钟，过滤，滤饼先用甲苯洗涤，再用水进行洗涤，合并滤液，静置、分层，收集有机相，用无水硫酸钠将有机相进行干燥，过滤，收集滤液，将滤液浓缩至10mL后，缓慢降温至-20℃进行析晶5小时，过滤，滤饼用少量冷甲苯洗涤，将得到滤饼进行干燥，得到淡黄色晶体产物2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑8.36g，HPLC纯度为99.5%。
实施例3
在四口瓶中加入戊脒盐酸盐13.6g(0.1mol)、质量百分数为40%的乙二醛水溶液17.4g（即使加入的乙二醛为0.12mol），然后，在搅拌条件下滴加质量百分数为10%的NaOH水溶液调节反应体系的pH值为7.5，并控制温度在15℃的条件下进行缩合反应6小时，整个缩合反应过程中控制反应体系的pH值维持在7.0～7.5的范围内，缩合反应的整个反应过程中通过补加20%的NaOH水溶液进行调节来维持pH值，缩合反应结束后，降温冷却至-5℃，并控制温度在-5℃～0℃进行保温结晶20小时，然后过滤，得到固体中间产物式Ⅲ化合物；上述结晶过程中产物较容易析出，且过滤容易，没有出现难过滤现象；
将得到的固体中间产物Ⅲ化合物加入另一四口瓶中，再加入80mL质量百分数为10%的盐酸水溶液，然后，搅拌下升温至回流进行脱水反应2小时，脱水反应结束后，进行后处理，所述后处理即将反应液进行减压蒸馏除去溶剂至干后，得固体剩余物，再向固体剩余物中加入40mL水和100mL甲苯进行萃取30分钟，静置，分层，收集有机相，将得到的有机相进行减蒸馏除去溶剂至干，得固体中间产物式Ⅳ化合物2-丁基-1H-咪唑-5(4H)-酮粗品13.1g，摩尔收率为84%，直接用于下一步反应。
在另一四口瓶中加入25g三氯氧磷和50mL甲苯溶剂，搅拌10分钟使三氯氧磷溶解于甲苯溶剂中，然后，控制温度在10℃的条件下分批加入上述得到的2-丁基-1H-咪唑-5(4H)-酮9.8g（0.07mol），再升温至100℃，滴加DMF12.8g（0.175mol），滴加完毕后，控制温度在100℃～105℃下进行反应2小时，反应结束后，将反应液倒入150mL冰水中，加入硅藻土，搅拌下，调节pH值至1～2后，搅拌30分钟，过滤，滤饼先用甲苯洗涤，再用水进行洗涤，合并滤液，静置、分层，收集有机相，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，收集滤液，将滤液浓缩至10mL后，缓慢降温至-20℃进行析晶5小时，过滤，滤饼用少量冷甲苯洗涤，将得到滤饼进行干燥，得到淡黄色晶体产物2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑8.56g，HPLC纯度为99.35%。
实施例4
在四口瓶中加入戊脒盐酸盐13.6g(0.10mol)、质量百分数为40%的乙二醛水溶液16.7g（相当于使加入乙二醛的量为0.115mol），然后，在搅拌条件下滴加质量百分数为15%的NaOH水溶液调节反应体系的pH值为6.5，并控制温度在25℃的条件下进行缩合反应5小时，上述整个缩合反应过程中控制反应体系的pH值维持在6.0～6.5的范围内，缩合反应的整个反应过程中通过补加20%的NaOH水溶液进行调节来维持pH值，缩合反应结束后，降温冷却至0℃，并控制温度在0℃～5℃进行保温结晶26小时，然后过滤，得到固体中间产物式Ⅲ化合物；上述结晶过程中产物较容易析出，且过滤容易，没有出现难过滤现象；
将得到的固体中间产物Ⅲ化合物加入另一四口瓶中，再加入40mL异丙醇溶剂，并加入氢氧化钾8g、水50mL，然后搅拌下升温至回流进行脱水反应30分钟，脱水反应结束后，进行后处理，所述后处理即将反应液进行减压蒸馏除去溶剂至干后，得固体剩余物，再向固体剩余物中加入40mL水和60mL甲苯进行萃取30分钟，静置，分层，收集有机相，将得到的有机相进行减蒸馏除去溶剂至干，得固体中间产物式Ⅳ化合物2-丁基-1H-咪唑-5(4H)-酮粗品13.7g，摩尔收率为87.8%，直接用于下一步反应。
以上述得到的2-丁基-1H-咪唑-5(4H)-酮9.8g（0.07mol）为原料，在三氯氧磷存在下，使2-丁基-1H-咪唑-5(4H)-酮和DMF进行反应转化成最终产物2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑8.42g，HPLC纯度为99.4%，上述所述三氯氧磷与2-丁基-1H-咪唑-5(4H)-酮的摩尔比为2.0～2.5：1，所述DMF与2-丁基-1H-咪唑-5(4H)-酮的摩尔比为2.0～2.5：1。本步具体的方法与实施例2中相应的方法一致，这里不再赘述。
实施例5
在四口瓶中加入戊脒盐酸盐13.6g(0.1mol)、质量百分数为40%的乙二醛水溶液15.2g（即使加入的乙二醛为0.105mol），然后，在搅拌条件下滴加质量百分数为10%的NaOH水溶液调节反应体系的pH值为6.0，并控制温度在30℃的条件下进行缩合反应3小时，整个缩合反应过程中控制反应体系的pH值维持在6.0～6.5的范围内，缩合反应的整个反应过程中通过补加20%的NaOH水溶液进行调节来维持pH值，缩合反应结束后，降温冷却至-10℃，并控制温度在-10℃～-5℃进行保温结晶20小时，然后过滤，得到固体中间产物式Ⅲ化合物；上述结晶过程中产物较容易析出，且过滤步骤较容易，没有出现难过滤现象；
将得到的固体中间产物Ⅲ化合物加入另一四口瓶中，再加入50mL质量百分数为15%的盐酸水溶液，然后，搅拌下升温至回流进行脱水反应1.5小时，脱水反应结束后，进行后处理，所述后处理即将反应液进行减压蒸馏除去溶剂至干后，得固体剩余物，再向固体剩余物中加入40mL水和60mL甲苯，搅拌进行萃取30分钟，静置，分层，收集有机相，将得到的有机相进行减蒸馏除去溶剂至干，得固体中间产物式Ⅳ化合物2-丁基-1H-咪唑-5(4H)-酮粗品13.3g，摩尔收率为85.2%，直接用于下一步反应。
以上述得到的2-丁基-1H-咪唑-5(4H)-酮9.8g（0.07mol）为原料，在三氯氧磷存在下，使2-丁基-1H-咪唑-5(4H)-酮和DMF进行反应转化成最终产物2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑8.42g，HPLC纯度为99.5%，本步具体的方法与实施例3中相应的方法一致，这里不再赘述。
实施例6
在四口瓶中加入戊脒盐酸盐13.6g(0.10mol)、质量百分数为40%的乙二醛水溶液14.5g（相当于使加入乙二醛的量为0.10mol），然后，在搅拌条件下滴加质量百分数为15%的NaOH水溶液调节反应体系的pH值为6.5，并控制温度在22℃的条件下进行缩合反应4小时，上述整个缩合反应过程中控制反应体系的pH值维持在6.5～7.0的范围内，缩合反应的整个反应过程中通过补加20%的NaOH水溶液进行调节来维持pH值，缩合反应结束后，降温冷却至-8℃，并控制温度在-8℃～-5℃进行保温结晶21小时，然后过滤，得到固体中间产物式Ⅲ化合物；上述结晶过程中产物较容易析出，且过滤容易，没有出现难过滤现象；
将得到的固体中间产物Ⅲ化合物加入另一四口瓶中，再加入40mL甲醇溶剂，并加入质量百分数为15%的氢氧化钠水溶液50g，然后搅拌下升温至回流进行脱水反应30分钟，脱水反应结束后，进行后处理，所述后处理即将反应液进行减压蒸馏除去溶剂至干后，得固体剩余物，再向固体剩余物中加入40mL水和60mL甲苯进行萃取30分钟，静置，分层，收集有机相，将得到的有机相进行减蒸馏除去溶剂至干，得固体中间产物式Ⅳ化合物2-丁基-1H-咪唑-5(4H)-酮粗品13.6g，摩尔收率为87.2%，直接用于下一步反应。
以上述得到的2-丁基-1H-咪唑-5(4H)-酮9.8g（0.07mol）为原料，在三氯氧磷存在下，使2-丁基-1H-咪唑-5(4H)-酮和DMF进行反应转化成最终产物2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑8.38g，HPLC纯度为99.45%，本步具体的方法与实施例2中相应的方法一致，这里不再赘述。
实施例7
在四口瓶中加入戊脒盐酸盐13.6g(0.10mol)、质量百分数为40%的乙二醛水溶液17.4g（相当于使加入乙二醛的量为0.12mol），然后，在搅拌条件下滴加质量百分数为10%的NaOH水溶液调节反应体系的pH值为6.5，并控制温度在25℃的条件下进行缩合反应4小时，上述整个缩合反应过程中控制反应体系的pH值维持在6.5～7.0的范围内，缩合反应的整个反应过程中通过补加10%的NaOH水溶液进行调节来维持pH值，缩合反应结束后，进行减压蒸馏除去溶剂至干，得到固体剩余物中间产物式Ⅲ化合物；
将得到的固体中间产物Ⅲ化合物加入另一四口瓶中，再加入40mL乙醇溶剂，并加入质量百分数为10%的氢氧化钠水溶液70g，然后搅拌下升温至回流进行脱水反应20分钟，脱水反应结束后，进行后处理，所述后处理即将反应液进行减压蒸馏除去溶剂至干后，得固体剩余物，再向固体剩余物中加入40mL水和60mL甲苯进行萃取30分钟，静置，分层，收集有机相，将得到的有机相进行减蒸馏除去溶剂至干，得固体中间产物式Ⅳ化合物2-丁基-1H-咪唑-5(4H)-酮粗品13.3g，摩尔收率为85.2%，直接用于下一步反应。
以上述得到的2-丁基-1H-咪唑-5(4H)-酮9.8g（0.07mol）为原料，在三氯氧磷存在下，使2-丁基-1H-咪唑-5(4H)-酮和DMF进行反应转化成最终产物2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑8.32g，HPLC纯度为99.54%，本步具体的方法与实施例2中相应的方法一致，这里不再赘述。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (10)
1.一种2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，所述氯2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的结构式如下式Ⅰ所示：
其特征在于，该方法包括以下步骤：
A、使式Ⅱ化合物戊脒盐酸盐与乙二醛进行缩合反应，所述缩合反应的整个反应过程反应体系的pH值维持在6.0～7.5，得到式Ⅲ化合物；
B、在碱性或酸性条件下，使式Ⅲ化合物进行脱水反应脱去一分子水得到式Ⅳ化合物；
C、在三氯氧磷存在下，使式Ⅳ化合物和N,N-二甲基甲酰胺进行反应，得到式Ⅰ化合物2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。
2.根据权利要求1所述2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，其特征在于，步骤A中所述反应体系的pH值维持在6.5～7.0。
3.根据权利要求1所述2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，其特征在于，步骤A中所述缩合反应的温度为15℃～30℃。
4.根据权利要求1所述2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，其特征在于，步骤A中所述式Ⅱ化合物戊脒盐酸盐与乙二醛的摩尔比为1.0：1.0～1.20。
5.根据权利要求3所述2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，其特征在于，步骤A中所述缩合反应的时间为3.0～6.0小时。
6.根据权利要求1-5任意一项所述2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，其特征在于，步骤B所述脱水反应具体包括：
在醇溶剂中，使式Ⅲ化合物在碱性条件下并升温至回流进行脱水反应脱去一分子水得到式Ⅳ化合物。
7.根据权利要求6所述2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，其特征在于，步骤B所述的脱水反应具体为：
将式Ⅲ化合物加入乙醇溶剂中，再加入氢氧化钠水溶液，升温至回流，进行脱水反应，脱水反应结束后，蒸馏除去溶剂至干，然后向剩余物中加入水和甲苯进行萃取，收集有机相，将有机相蒸馏除去溶剂至干，得到式Ⅳ化合物。
8.根据权利要求1-5任意一项所述2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，其特征在于，步骤B所述的脱水反应具体包括：
将式Ⅲ化合物加入酸性溶液中，升温至回流进行脱水反应脱去一分子水得到式Ⅳ化合物。
9.根据权利要求8所述2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，其特征在于，步骤B所述的脱水反应具体为：
将式Ⅲ化合物加入到盐酸溶液中，升温至回流，进行脱水反应，脱水反应结束后，除去溶剂，然后向剩余物中加入水和甲苯进行萃取，收集有机相，将有机相蒸馏除去溶剂至干，得到式Ⅳ化合物。
10.根据权利要求1所述2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，其特征在于，步骤C具体包括：
将三氯氧磷加入甲苯溶剂中，再加入步骤B得到的式Ⅳ化合物，升温至100℃～105℃，再加入N,N-二甲基甲酰胺，控制温度在100℃～105℃进行反应；反应结束后，进行后处理，得到式Ⅰ化合物2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。
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