CN101838242B - 2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式(I)所示的2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的合成方法,式(II)所示的咪唑酮与式(III)所示的双(三氯甲基)碳酸酯和式(IV)所示的甲酰胺在有机溶剂中于-20℃~200℃反应1~10小时,反应液水解后得到2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。本发明反应条件温和、选择性好、不产生含磷废水、三废处理成本低,非常适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种氯沙坦中间体2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的合成方法。
背景技术
2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑为非肽类血管紧张素II受体阻滞剂氯沙坦(losartan)的关键中间体。
美国专利US5442076报道将2-正丁基-3,5-二氢咪唑-4-酮用三氧氧磷和N,N-二甲基甲酰胺处理得到2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。
美国专利US5486617报道了2-正丁基-3,5-二氢咪唑-4-酮用三氯氧磷、和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛处理得到2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。
美国专利US5606072报道了2-正丁基-3,5-二氢咪唑-4-酮先用氯代试剂如三氯化磷或氯化亚砜处理得到2-正丁基-5-氯咪唑,接着在三氯氧磷存在下,与N,N-二甲基甲酰胺反应得到2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。
上述方法均使用了大量的剧毒品三氯氧磷,在工业化生产过程中产生大量的含磷废水,造成三废处理成本很高,且存在操作不安全、产物不易分离纯化、反应条件苛刻等缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种适合工业化生产且安全环保的2-正丁基-4-氯-5甲酰基咪唑的合成方法。
具体而言,本发明提供了一种2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑(I)的制备方法,包含以下步骤:
(a)、式(II)所示的咪唑酮、式(III)所示的双(三氯甲基)碳酸酯和式(IV)所示的甲酰胺在有机溶剂中于-20℃~200℃反应1~10小时,
(b)、反应液水解得到2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑(I),
式(IV)中,其中R1,R2各选自为C1~C6的烷基或苯基。
上述方案中,其中步骤(a)优选将甲酰胺(IV)和双(三氯甲基)碳酸酯(III)加入到咪唑酮(II)与有机溶剂形成的混合液中。
步骤(a)中,咪唑酮(II)、甲酰胺(IV)、双(三氯甲基)碳酸酯(III)的摩尔配比优选为1∶1~20∶0.33~3.3,更优选为1∶3~10∶1~2。
步骤(a)中,反应温度优选为60~100℃,反应时间优选为2~5小时。
步骤(a)中,其中所述的有机溶剂选自:苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、2-甲基四氢呋喃或它们的混合物;更优选为甲苯、二甲苯、二氯乙烷或2-甲基四氢呋喃。
优选地,将步骤(b)水解得到2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑进行重结晶。其中重结晶所用的溶剂选自:甲苯、正己烷、环己烷、石油醚、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或它们的混合物。
本发明的操作过程大致如下:
在反应瓶中将咪唑酮(II)溶解在有机溶剂中,然后加入甲酰胺(IV)和双(三氯甲基)碳酸酯(III),在-20℃~200℃反应1~10小时;反应完毕后加入水搅拌水解,分离出有机层,除去有机溶剂后得到粗品;粗品重结晶得到目标产物2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。
本发明相对于现有技术的优势在于:1.使用廉价、环保的双(三氯甲基)碳酸酯作为反应试剂,避免了剧毒试剂三氯氧磷的使用;2.不含磷废水、三废处理成本低;3.选择性好,产物易分离纯化;3.反应条件温和,适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明,但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250mL四口烧瓶内,加入咪唑酮(II)14g(0.1mol),甲苯50mL,搅拌溶解,加入N,N-甲基甲酰胺(DMF)21.9g(0.3mol),双(三氯甲基)碳酸酯29.7g(0.1mol),搅拌30分钟,然后加热升温至100℃反应4小时。反应完毕后,加入水20mL,搅拌水解10分钟,静置后分去水层,水层用20mL甲苯萃取,合并甲苯层并用无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,加入乙酸乙酯/石油醚(体积比1∶1)80mL,重结晶后得到淡黄色固体14.0g,熔点93~94℃,收率75%。
实施例2
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的500mL四口烧瓶内,加入咪唑酮(II)28g(0.2mol),二甲苯100mL,搅拌溶解,加入N,N-二乙基甲酰胺60.6g(0.6mol),双(三氯甲基)碳酸酯59.4g(0.2mol),搅拌30分钟,然后加热升温至100℃反应4小时。反应完毕后,加入水30mL,搅拌水解10分钟,静置后分去水层,水层用50mL二甲苯萃取,合并二甲苯层并用无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,加入乙酸乙酯/石油醚(体积比1∶1)120mL,重结晶后得到淡黄色固体26.0g,熔点92~94℃,收率70%。
实施例3
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250mL四口烧瓶内,加入咪唑酮(II)14g(0.1mol),甲苯50mL,搅拌溶解,加入N-苯基-N-甲基甲酰胺40.5g(0.3mol),双(三氯甲基)碳酸酯29.7g(0.1mol),搅拌30分钟,然后加热升温至100℃反应4小时。反应完毕后,加入水20mL,搅拌水解10分钟,静置后分去水层,水层用20mL甲苯萃取,合并甲苯层并用无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,加入乙酸乙酯/石油醚(体积比1∶1)80mL,重结晶后得到淡黄色固体11.2g,熔点90~93℃,收率60%。
实施例4
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250mL四口烧瓶内,加入咪唑酮(II)14g(0.1mol),甲苯50mL,搅拌溶解,加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)43.8g(0.6mol),双(三氯甲基)碳酸酯29.7g(0.1mol),搅拌30分钟,然后加热升温至100℃反应4小时。反应完毕后,加入水20mL,搅拌水解10分钟,静置后分去水层,水层用20mL甲苯萃取,合并甲苯层并用无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,加入乙酸乙酯/石油醚(体积比1∶1)80mL,重结晶后得到淡黄色固体14.1g,熔点93~94℃,收率76%。
实施例5
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250mL四口烧瓶内,加入咪唑酮(II)14g(0.1mol),甲苯50mL,搅拌溶解,加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)43.8g(0.6mol),双(三氯甲基)碳酸酯59.4g(0.2mol),搅拌30分钟,然后加热升温至100℃反应4小时。反应完毕后,加入水20mL,搅拌水解10分钟,静置后分去水层,水层用20mL甲苯萃取,合并甲苯层并用无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,加入乙酸乙酯/石油醚(体积比1∶1)80mL,重结晶后得到淡黄色固体13.8g,熔点92~94℃,收率74.2%。
实施例6
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250mL四口烧瓶内,加入咪唑酮(II)14g(0.1mol),甲苯50mL,搅拌溶解,加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)146g(2mol),双(三氯甲基)碳酸酯29.7g(0.1mol),搅拌30分钟,然后加热升温至100℃反应4小时。反应完毕后,加入水20mL,搅拌水解10分钟,静置后分去水层,水层用20mL甲苯萃取,合并甲苯层并用无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,加入乙酸乙酯/石油醚(体积比1∶1)80mL,重结晶后得到淡黄色固体14.0g,熔点92~93℃,收率75%。
实施例7
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250mL四口烧瓶内,加入咪唑酮(II)14g(0.1mol),甲苯50mL,搅拌溶解,加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)146g(2mol),双(三氯甲基)碳酸酯98g(0.33mol),搅拌30分钟,然后加热升温至100℃反应4小时。反应完毕后,加入水20mL,搅拌水解10分钟,静置后分去水层,水层用20mL甲苯萃取,合并甲苯层并用无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,加入乙酸乙酯/石油醚(体积比1∶1)80mL,重结晶后得到淡黄色固体11.0g,熔点90~92℃,收率59%。
实施例8
将实施例1中的“加热升温至100℃”替换为“冷却至-20℃”,其他操作同实施例1,重结晶后得到淡黄色固体5.6g,熔点88~91℃,收率30%。
实施例9
将实施例1中的“加热升温至100℃”替换为“加热升温至140℃”,将“甲苯”替换为“二甲苯”,其他操作同实施例1,得到淡黄色固体13.6g,熔点92~93℃,收率73.1%。
实施例10
将实施例1中的“加热升温至100℃”替换为“加热升温至80℃”,将“甲苯”替换为“二氯乙烷”,其他操作同实施例1,得到淡黄色固体13.2g,熔点92~93℃,收率71%。
实施例11
将实施例1中的“反应4小时”替换为“反应1小时”,其他操作同实施例1,得到淡黄色固体11.2g,熔点91~92℃,收率60%。
实施例12
将实施例1中的“反应4小时”替换为“反应10小时”,其他操作同实施例1,得到淡黄色固体9.4g,熔点91~92℃,收率50.5%。
实施例13
将实施例1中的重结晶溶剂“乙酸乙酯/石油醚(体积比1∶1)”替换为“二氯甲烷/石油醚(体积比1∶3)”,其他操作同实施例1,得到淡黄色固体13.2g,熔点92~93℃,收率71%。
实施例14
将实施例1中的重结晶溶剂“乙酸乙酯/石油醚(体积比1∶1)”替换为“甲醇/石油醚(体积比1∶5)”,其他操作同实施例1,得到淡黄色固体12.3g,熔点92~93℃,收率66%。
Claims (9)
1.一种制备2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑(I)的方法,包含以下步骤:
(a)、式(II)所示的咪唑酮、式(III)所示的双(三氯甲基)碳酸酯和式(IV)所示的甲酰胺在有机溶剂中于-20℃~200℃反应1~10小时,
(b)、反应液水解得到2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑(I),
式(IV)中,R1,R2各选自为C1~C6的烷基或苯基。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:将甲酰胺(IV)和双(三氯甲基)碳酸酯(III)加入到咪唑酮(II)与有机溶剂形成的混合液中。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于咪唑酮(II)、甲酰胺(IV)、双(三氯甲基)碳酸酯(III)的摩尔配比为1∶1~20∶0.33~3.3。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于咪唑酮(II)、甲酰胺(IV)、双(三氯甲基)碳酸酯(III)的摩尔配比为1∶3~10∶1~2。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤(a)的反应温度优选为60~100℃,反应时间优选为2~5小时。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤(a)所述的有机溶剂选自:苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、2-甲基四氢呋喃或它们的混合物。
7.根据权利要求6所述的方法,其特征在于步骤(a)所述的有机溶剂选自:甲苯、二甲苯、二氯乙烷或2-甲基四氢呋喃。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于将步骤(b)水解得到2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑进行重结晶。
9.根据权利要求8所述的方法,其中重结晶所用的溶剂选自:甲苯、正己烷、环己烷、石油醚、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或它们的混合物。
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