CN104326938B - 一种使用苯并咪唑离子液体制备沙坦联苯的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种如式(I)所示结构的聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体在制备沙坦联苯中的应用以及使用所述聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体制备沙坦联苯的方法，该方法是在纯水溶剂中，以氯化镍为催化剂，所述聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体为促进剂，通过邻卤苯腈与4‑甲基苯硼酸的偶联反应制备得到沙坦联苯。本发明的方法具有成本低廉、绿色环保、便于纯化的优点，适宜于工业化生产。

Description

一种使用苯并咪唑离子液体制备沙坦联苯的方法

技术领域

本发明涉及一种沙坦联苯的制备方法，具体涉及一种使用聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体制备沙坦联苯的方法，属于有机催化技术领域。

技术背景

沙坦类药物作为一种血管紧张素II(AT II)受体拮抗剂，是通过抑制由AT II所引起的血管收缩和血压升高作用而达到降压目的，由于沙坦类药物具有降压平稳、疗效显著、耐受性好、安全性能高等优点，因而沙坦类药物的市场占有率不断提高，已成为近年来广泛应用的一线抗高血压临床用药，如缬沙坦、洛沙坦、替迷沙坦、伊普沙坦等。但这些药品的售价高达每吨数万美元，很大程度地阻碍了患者对疾病的治疗，因此，迫切需要寻找一种价格低廉的沙坦类药物的合成工艺。

4’-甲基-2-氰基联苯，商品名为沙坦联苯，是大多数沙坦类药物的关键中间体，由于其生产技术难度大、设备繁杂、可操作性差、工业生产投入高、专利保护等原因，成为制约沙坦类药物价格的重要因素。目前开发的沙坦联苯的合成方法主要有Meyer邻茴香酸法、Kumada格氏法和Suzuki偶联法等，其中Meyer邻茴香酸法是以廉价的水杨酸为原料，但其合成路线长、总收率低且生产周期太长，难以工业化应用；迄今工业上主要是通过Kumada格氏法生产沙坦联苯(US 5998652；US 5288895；EP 571770)，该方法反应步骤少、工艺简单，但反应条件较为苛刻、催化体系复杂且副产物多，给产品的提纯带来困难；值得注意的是，利用Suzuki偶联反应生产沙坦联苯是较为理想的合成策略，原因在于，一方面，该反应具有条件温和、官能团兼容性好、选择性好、收率高的优点；另一方面，Suzuki偶联反应所用的原料芳基硼酸经济易得、对热和湿稳定，使得生产成本有所降低，适于工业化应用，成为医药工业研究的热点。

但不足的是，现有技术中的Suzuki偶联反应一般是在有机共溶剂中进行，纯水溶剂中的反应需要加入相转移催化剂，并且通常使用贵金属钯催化剂，不仅无法实现硼酸与价格较低芳香氯化物的偶合，还存在着毒性大、成本高、产品分离困难等问题。因此，寻找一条绿色环保、经济高效、适于工业化生产的沙坦联苯合成路线以克服上述现有技术中的不足，对本领域技术人员来说是一个亟待解决的技术难题，具有重要的实用价值和广阔的应用前景。

发明内容

本发明解决的是现有技术中沙坦联苯的合成方法存在的毒性大、成本高、收率偏低的问题，进而提供一种绿色环保、经济高效、适于工业化生产的沙坦联苯的合成方法。

本发明解决上述技术问题的技术方案为：

一种聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体在制备沙坦联苯中的应用，所述聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体具有如式(I)所示的结构：

其中，R为苯基、取代苯基或C₁～C₆的烃基，X^-为Cl^-或Br^-，n对应于不同分子量的聚乙二醇单甲醚。

所述取代苯基为4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、2，4-二氯苯基的任意一种。

所述C₁～C₆的烃基为甲基、丙基、丁基、己基中的任意一种。

所述聚乙二醇单甲醚为mPEG400、mPEG600、mPEG800中的任意一种；其中所述mPEG400代表分子量为380～420的聚乙二醇的单甲醚、mPEG600代表分子量为570～630的聚乙二醇的单甲醚、mPEG800代表分子量为760～840的聚乙二醇的单甲醚。

使用所述聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体制备沙坦联苯的方法包括如下步骤：

(1)在惰性气体保护下，向去离子水中加入氯化镍和所述聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体，所述氯化镍与所述聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体的摩尔比为1∶(4～8)，在20～30℃条件下搅拌得混合溶液；

(2)向所述混合溶液中依次加入邻卤苯腈、4-甲基苯硼酸和无机碱，在90～100℃条件下搅拌进行反应，反应完成后，将反应液进行纯化处理，即得到所述沙坦联苯；其中所述邻卤苯腈、4-甲基苯硼酸与无机碱的摩尔比为1∶(1.2～1.5)∶(2～5)，所述邻卤苯腈与所述氯化镍的摩尔比为1∶(0.005～0.01)。

步骤(1)中，所述去离子水与所述邻卤苯腈的摩尔比为(440～670)∶1。

步骤(1)的搅拌时间为0.5～1h。

步骤(2)中，所述邻卤苯腈为邻氯苯腈、邻溴苯腈或邻碘苯腈中的任意一种。

步骤(2)中，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯或磷酸钾中的任意一种。

步骤(2)的搅拌时间为4～10h。

步骤(2)中，所述纯化处理为：待所述反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，将所述有机相浓缩，残留物经柱层析分离即得到所述沙坦联苯。

本发明所述使用聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体制备沙坦联苯的方法，步骤(1)先将氯化镍和聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体溶解在去离子水中，原因在于，一方面，本发明所述聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体，其结构中聚乙二醇基团的存在使得本发明的离子液体具有很强的亲水性，可与水形成均相的混合溶液，解决了反应原料在纯水溶剂中的溶解性问题，另一方面，本发明所述聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体，其结构中苯并咪唑环的存在使得本发明的离子液体具有较强的给电子能力，能够减弱氯化镍分子中Ni-Cl离子键的键能，有利于后续偶联反应的发生。步骤(2)中限定邻卤苯腈与4-甲基苯硼酸的摩尔比为1∶(1.2～1.5)的原因为，在Suzuki偶联反应的条件下，4-甲基苯硼酸可能会发生脱硼反应或是自身偶联反应，这些副反应将消耗一部分4-甲基苯硼酸，导致另一反应原料邻卤苯腈不能完全转化为目标产品，从而造成收率偏低。此外，步骤(2)中还限定了邻卤苯腈与氯化镍的摩尔比为1∶(0.005～0.01)，这是因为从理论上说，镍参与的偶联反应实质上是一个催化循环过程，因而只需少量的镍催化剂引发反应即可实现反应的持续进行，直至原料消耗殆尽。

与现有技术中的沙坦联苯合成方法相比，本发明所述使用聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体制备沙坦联苯的方法，其优点在于：

本发明所述使用聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体制备沙坦联苯的方法采用廉价的镍催化剂代替昂贵的钯催化剂，不仅节约了成本，还克服了现有技术中以Pd(0)作催化剂无法实现硼酸与价格较低的芳香氯化物相偶合的缺陷。此外，本发明使用聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体作为促进剂，一方面解决了反应原料在纯水溶剂中的溶解性问题，另一方面可减弱氯化镍分子中Ni-Cl离子键的键能，有利于后续偶联反应的发生，并且离子液体还具有绿色环保、易于除去、可回收套用的自身优势。本发明以纯水作为反应溶剂，避免了有机溶剂的使用，可有效降低成本、简化操作条件，适宜于工业化生产。

附图说明

图1为本发明聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体Ia的高分辨质谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明提供的使用聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体制备沙坦联苯的方法进行详细说明。

实施例1

本实施例所述的使用聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体制备沙坦联苯的方法，包括如下步骤：

(1)在氮气保护下，向8mL去离子水中加入2.4mg六水合氯化镍和23.1mg聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体Ia，在25℃条件下搅拌1h得混合溶液；

(2)向所述混合溶液中依次加入邻氯苯腈137mg、4-甲基苯硼酸162mg和氢氧化钠80mg，在100℃条件下搅拌进行反应，4h后反应完成，将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取反应液，收集有机相，将所述有机相浓缩，残留物经柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝99∶1(v/v)，得到白色固体191mg，即为目标产物沙坦联苯，收率99％。采用核磁氢谱对所述沙坦联苯的结构进行表征，结果如下：

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61(t，J＝7.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，2.41(s，3H)ppm。

其中，本实施例所述聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体Ia具有如下所示的结构：

其中，n对应于分子量为380～420的聚乙二醇的单甲醚。

所述聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体Ia的制备方法为：

(a)在氮气保护下，向500mL三颈烧瓶中依次加入40g的mPEG400、200mL甲苯和10g三乙胺，在不断搅拌下将溶解有5.75mL氯化亚砜的甲苯溶液50mL缓慢滴加至三颈烧瓶中，25℃下继续搅拌反应12h，反应结束后，将反应液过滤除去固体副产物，滤液减压浓缩，得到无色粘稠状液体氯化聚乙二醇单甲醚Cl-mPEG400。

(b)在氮气保护下，将步骤(a)得到的Cl-mPEG400和1-甲基苯并咪唑13.2g溶解于适量甲苯中，在100℃下搅拌反应16h，反应结束后，旋蒸除去甲苯，残留物用乙醚洗涤三次，在60℃真空干燥12小时，即得到所述聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体Ia。通过高分辨质谱对所述聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体Ia的结构进行表征，结果如图1所示。

实施例2

本实施例所述的使用聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体制备沙坦联苯的方法，包括如下步骤：

(1)在氮气保护下，向10mL去离子水中加入1.2mg六水合氯化镍和34.8mg聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体Ib，在20℃条件下搅拌0.5h得混合溶液；

(2)向所述混合溶液中依次加入邻溴苯腈182mg、4-甲基苯硼酸202mg和碳酸钾690mg，在90℃条件下搅拌进行反应，7h后反应完成，将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取反应液，收集有机相，将所述有机相浓缩，残留物经柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝99∶1(v/v)，得到白色固体185mg，即为目标产物沙坦联苯，收率96％。

其中，本实施例所述聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体Ib具有如下所示的结构：

其中，n对应于分子量为570～630的聚乙二醇的单甲醚。

所述聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体Ib的制备方法为：

(a)在氮气保护下，向250mL三颈烧瓶中依次加入30g的mPEG600、100mL甲苯和5g三乙胺，在不断搅拌下将溶解有3.75mL三溴化磷的甲苯溶液25mL缓慢滴加至三颈烧瓶中，25℃下继续搅拌反应12h，反应结束后，将反应液过滤除去固体副产物，滤液减压浓缩，得到无色粘稠状液体溴化聚乙二醇单甲醚Br-mPEG400。

(b)在氮气保护下，将步骤(a)得到的Br-mPEG600和1-己基苯并咪唑9.7g溶解于适量甲苯中，在110℃下搅拌反应14h，反应结束后，旋蒸除去甲苯，残留物用乙醚洗涤三次，在60℃真空干燥12小时，即得到所述聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体Ib。

实施例3

本实施例所述的使用聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体制备沙坦联苯的方法，包括如下步骤：

(1)在氮气保护下，向10mL去离子水中加入1.2mg六水合氯化镍和25.8mg聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体Ic，在20℃条件下搅拌0.5h得混合溶液；

(2)向所述混合溶液中依次加入邻溴苯腈182mg、4-甲基苯硼酸202mg和碳酸钾690mg，在90℃条件下搅拌进行反应，7h后反应完成，将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取反应液，收集有机相，将所述有机相浓缩，残留物经柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝99∶1(v/v)，得到白色固体189mg，即为目标产物沙坦联苯，收率98％。

其中，本实施例所述聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体Ic具有如下所示的结构：

其中，n对应于分子量为570～630的聚乙二醇的单甲醚。

的苯并咪唑离子液体Ic的制备方法同实施例2中所述的聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体Ib的制备方法。

实施例4

本实施例所述的使用聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体制备沙坦联苯的方法，包括如下步骤：

(1)在氮气保护下，向12mL去离子水中加入1.3mg氯化镍和42.4mg聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体Id，在30℃条件下搅拌0.5h得混合溶液；

(2)向所述混合溶液中依次加入邻碘苯腈230mg、4-甲基苯硼酸182mg和碳酸铯1.14g，在95℃条件下搅拌进行反应，10h后反应完成，将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取反应液，收集有机相，将所述有机相浓缩，残留物经柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝99∶1(v/v)，得到白色固体189mg，即为目标产物沙坦联苯，收率98％。

其中，本实施例所述聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体Id具有如下所示的结构：

其中，n对应于分子量为760～840的聚乙二醇的单甲醚。

所述聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体Id的制备方法同实施例1中所述的聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体Ia的制备方法。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (8)

1.一种使用聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体制备沙坦联苯的方法，包括如下步骤：

(1)在惰性气体保护下，向去离子水中加入氯化镍和聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体，所述氯化镍与所述聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体的摩尔比为1∶(4～8)，在20～30℃条件下搅拌得混合溶液；

(2)向所述混合溶液中依次加入邻氯苯腈、4-甲基苯硼酸和无机碱，在90～100℃条件下搅拌进行反应，反应完成后，将反应液进行纯化处理，即得到所述沙坦联苯；其中所述邻氯苯腈、4-甲基苯硼酸与无机碱的摩尔比为1∶(1.2～1.5)∶(2～5)，所述邻氯苯腈与所述氯化镍的摩尔比为1∶(0.005～0.01)；

所述聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体具有如式(I)所示的结构：

其中，R为苯基、取代苯基或C₁～C₆的烃基，X^―为Cl^―或Br^―，n对应于不同分子量的聚乙二醇单甲醚；

所述取代苯基为4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、2,4-二氯苯基中的任意一种。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述C1～C6的烃基为甲基、丙基、丁基、己基中的任意一种。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述聚乙二醇单甲醚为mPEG400、mPEG600、mPEG800中的任意一种。

4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述去离子水与所述邻氯苯腈的摩尔比为(440～670)∶1。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(1)的搅拌时间为0.5～1h。

6.根据权利要求1、2、3或5所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯或磷酸钾中的任意一种。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(2)的搅拌时间为4～10h。

8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述纯化处理为：待所述反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，将所述有机相浓缩，残留物经柱层析分离即得到所述沙坦联苯。