CN109678757A - 一种沙坦联苯及其衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑氰基‑4’‑甲基联苯(沙坦联苯)及其衍生物的合成方法,所述方法以镍金属络合催化剂为催化剂,在碱的作用下,以邻卤苯腈与苯硼酸类化合物为原料经偶联反应得到目标产物,本发明方法还可加入表面活性剂。本发明方法适用于工业化规模生产,反应条件温和,原料和镍金属络合催化剂廉价易得,合成路线简短,产率和纯度较高,可实现清洁生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域,具体涉及一种沙坦联苯及其衍生物的合成方法。
背景技术
目前,治疗高血压、心脏病、中风、肾炎等循环系统疾病疗效较好的药物是血管紧张素Ⅱ拮抗剂药品,血管紧张素Ⅱ拮抗剂是作用于肾素--血管紧张素系统的一类药物。近年来广泛用于一线的抗高血压临床药物,如络沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、奥米沙坦、依普罗沙坦等。沙坦类药物具有高效、长效、安全、可以口服、耐受性好、靶器管保护等特点,能够避免非选择性ACEI类药物引起咳嗽的不良反应,优势明显,市场占有率不断提高,成为21世纪市场上最具发展力的降压药物之一。大多数沙坦类药物都是以沙坦联苯作为其关键的中间体。
关于沙坦联苯的合成,文献已报导的合成方法有Meyer邻茴香酸法、Suzuki偶联法以及Kumada格氏法等。
Meyer邻茴香酸法的合成路线如下:
该方法合成路线长,生产周期长,原辅料消耗大,三废多,不符合清洁生产要求。
Suzuki偶联法的合成路线如下:
该方法合成使用了贵重的钯金属做催化剂,生产成本偏高。
Kumada格氏法的合成路线如下:
该方法使用了不稳定的格氏试剂,副反应多,要求反应温度低,能耗高,收率不高,四氢呋喃用量大,同时还要使用锰以及含膦卤化合物联合催化才能取得明显的合成效果。
发明内容
为了克服现有技术的上述缺陷,本发明首次提供一种沙坦联苯(2-氰基-4’-甲基联苯)及其衍生物的合成方法,在反应溶剂中,以式(1)邻卤苯腈与式(2)苯硼酸类化合物为原料,在镍金属络合催化剂和碱的作用下,经偶联反应得到目标产物式(3)沙坦联苯(2-氰基-4’-甲基联苯)及其衍生物,所述方法的反应过程如下反应式(I)所示:
其中,X=Cl,Br,I,F,Tf,OTs,OBs,ONs,NPs,OSO2(CnF2n+1)n=0,1,4,等。
R=芳基,烯基,取代烯基,烷基,环烷基,酯基,烷氧基,取代烷氧基,萘基,羰基或取代羰基等。
优选地,X=Cl,Br,I,F,Tf,OTs,OBs,ONs,NPs,OSO2(CnF2n+1)n=0,1,4,等。
R=芳基,C1-C10烯基,羧基取代的C1-C10烯基,C1-C10烷基,C1-C10环烷基,酯基,C1-C10烷氧基,卤素取代的C1-C10烷氧基,萘基,羰基,或C1-C10烷氧基取代的羰基等。
进一步优选地,X=Cl,Br,I,Tf,OTs,OBs,ONs或NPs。
R=甲基,乙基,异丙基,环己基,苯基,丙基,丁基,异丁基,丁氧基,乙烯基,2-萘基,三氟甲氧基,甲氧基羰基,乙氧基羰基或2-羧基乙烯基。
本发明中,所述邻卤苯腈包括邻氯苯腈、邻溴苯腈、邻碘苯腈、邻氟苯腈等;优选地,为邻氯苯腈、邻溴苯腈。
本发明中,所述邻卤苯腈的质量为苯硼酸类化合物质量的0.5~5.0eq;优选地,为1.0~2.0eq。
本发明中,所述苯硼酸类化合物主要为对位取代苯硼酸类化合物,包括对甲基苯硼酸、对乙基苯硼酸、对异丙基苯硼酸、对苯基苯硼酸等。
本发明中,所述镍金属络合催化剂包括但不限于是 等中的一种或多种;优选地,为
本发明中,所述镍金属络合催化剂的质量为苯硼酸类化合物质量的0.5%~20.0%;优选地,为0.5%~10.0%;进一步优选地,为1.0%~6.0%。
本发明中,所述镍金属络合催化剂可以由卤化镍为原料合成,包括六水氯化镍、三水溴化镍等,优选为六水氯化镍;镍金属络合催化剂的合成方法如下:
优选地,为:
本发明中,所述反应溶剂可为单一溶剂或混合溶剂,包括水,有机溶剂中的一种或两种;选自水,水和四氢呋喃的混合溶剂、水和乙腈的混合溶剂、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯等;优选地,为水、四氢呋喃、甲基四氢呋喃。
本发明中,所述偶联反应的温度为30℃~190℃;优选地,为60℃~110℃。
本发明中,所述偶联反应的时间为0-20h;优选地,为2-8h。
本发明的方法还可以加入表面活性剂,所述表面活性剂包括TPGS-750-M、Brij-30、Brij-35、PEG-1000、PEG-600、PEG-400等中的一种或多种;优选地,为PEG-1000、PEG-600、PEG-400等。所述表面活性剂的质量为苯硼酸类化合物质量的0.1%~20.0%;优选地,为0.3%~0.6%。
本发明中,所述碱包括但不限于是磷酸钾、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氟化铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙酸钾、乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钡、氢氧化钛、碳酸钛、三乙胺、碳酸氢钠、磷酸二氢钾、乙酸钾等中的一种或多种;优选地,为磷酸钾。
本发明中,所述碱的质量为苯硼酸类化合物质量的0.5~20.0eq;优选地,为0.5~10.0eq;进一步优选地,为2.0~5.0eq。
本发明中合成镍金属络合催化剂反应机理如下所示:
X=Cl、Br;
R'=H、芳基、烯基、烷基。
本发明的有益效果在于,本发明采用的原料和镍金属络合催化剂廉价易得,催化剂的催化效果好,所需反应条件温和,合成路线简短,产率(≥85%)和纯度(≥98%)较高,可实现清洁生产,适用于工业化规模生产。
说明书中用到简称对应全称对应表
Entry | 缩写 | 全称 |
1 | Cy | 环己基 |
2 | i-Pr | 异丙基 |
3 | dppb | 1,4-双(二苯膦)丁烷 |
4 | dppp | 1,3-双(二苯基膦)丙烷 |
5 | dppm | 双(二苯基膦)甲烷 |
6 | dppf | 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁 |
具体实施方式
结合以下具体实施例,对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等,除以下专门提及的内容之外,均为本领域的普遍知识和公知常识,本发明没有特别限制内容。
实施例1
准确称取对甲基苯硼酸1.36g(10.0mmol,1.0eq),邻溴苯腈1.91g(10.5mmol,1.05eq),0.11g(0.15mmol,0.015eq),无水磷酸钾4.24g(20.0mmol,2.0eq)于100ml三口瓶内,量取四氢呋喃2.0ml,水10.0ml,氮气环境下升温至70℃,保温反应6h,反应结束后,降温至室温,加入水、乙酸乙酯萃取,干燥,旋转蒸发除去溶剂,柱层析得白色固体Ⅰ1.73g(8.96mmol,y:89.6%)。
GC-MS m/z:193(M),193。
1H-NMR(CDCl3/TMS,300MHz):δ(ppm)2.22–2.46(m,3H),7.15-7.27(m,2H,),7.28-7.47(m,4H),7.49-7.60(m,1H),7.67(d,J=7.52Hz,1H)。
A、邻卤苯腈的筛选
Entry | X | Yield(%) |
1 | Cl | 93.8 |
2 | Br | 94.0 |
3 | I | 90.4 |
4 | OTf | 77.6 |
5 | Tf | 80.0 |
B、苯硼酸的筛选
Entry | R | Yield(%) |
1 | -CH<sub>3</sub> | 94.5 |
2 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | 93.0 |
3 | i-Pr | 90.2 |
4 | -Cy | 77.9 |
5 | -Ph | 80.0 |
C、反应温度的筛选
Entry | Temp(℃) | Yield(%) |
1 | RT | 微量 |
2 | 50 | 45.0 |
3 | 70 | 72.8 |
4 | 90 | 92.0 |
D、苯硼酸量的筛选
E、碱的筛选
Entry | 碱 | Yield(%) |
1 | K<sub>3</sub>PO<sub>4</sub> | 87.0 |
2 | K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> | 62.5 |
3 | TEA | 86.7 |
4 | KOAc | 42.0 |
5 | CsCO<sub>3</sub> | 77.5 |
F、催化剂的筛选
G、表面活性剂的筛选
Entry | 表面活性剂 | Yield(%) |
1 | 2wt%TPGS-750-M | 85.0 |
2 | 2wt%Brij-30 | 94.3 |
3 | 2wt%Brij-35 | 86.2 |
4 | 5wt%PEG1000 | 94.4 |
5 | 2wt%PEG400 | 87.0 |
H、溶剂的筛选
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下,本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中,并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (10)
1.一种沙坦联苯及其衍生物的合成方法,其特征在于,所述方法包括,在反应溶剂中,以式(1)邻卤苯腈与式(2)苯硼酸类化合物为原料,在镍金属络合催化剂和碱的作用下,经偶联反应得到所述沙坦联苯及其衍生物;所述方法的反应过程如下反应式(I)所示:
其中,X=Cl,Br,I,F,Tf,OTs,OBs,ONs,NPs,OSO2(CnF2n+1)n=0,1,4;
R=芳基,烯基,烷基,环烷基,酯基,烷氧基,取代烷氧基,萘基,羰基或取代羰基。
2.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述式(1)邻卤苯腈的质量为式(2)苯硼酸类化合物质量的0.5-5.0eq。
3.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述镍金属络合催化剂包括 中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述镍金属络合催化剂的质量为式(2)苯硼酸类化合物质量的0.5%~20.0%。
5.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述反应溶剂包括水,有机溶剂中的一种或两种;选自水、水和四氢呋喃的混合溶剂、水和乙腈的混合溶剂、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或甲苯。
6.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述偶联反应的温度为30℃~190℃。
7.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述碱包括磷酸钾、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氟化铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙酸钾、乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钡、氢氧化钛、碳酸钛、三乙胺、碳酸氢钠、磷酸二氢钾、乙酸钾中的一种或多种。
8.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述碱的质量为式(2)苯硼酸类化合物质量的0.5~20.0eq。
9.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述方法还可以加入表面活性剂,所述表面活性剂包括TPGS-750-M、Brij-30、Brij-35、PEG-1000、PEG-600、PEG-400中的一种或多种。
10.如权利要求9所述的合成方法,其特征在于,所述表面活性剂的质量为式(2)苯硼酸类化合物质量的0.1%~20.0%。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6590100B2 (en) * | 2000-03-08 | 2003-07-08 | Rhodia Chimie | Process for preparing a polyaromatic compound |
US20030162950A1 (en) * | 2001-10-23 | 2003-08-28 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Coupling catalyst and process using the same |
CN102295577A (zh) * | 2011-05-30 | 2011-12-28 | 复旦大学 | 沙坦联苯及其衍生物的合成方法 |
CN104326938A (zh) * | 2014-10-22 | 2015-02-04 | 陕西煤业化工技术开发中心有限责任公司 | 一种使用苯并咪唑离子液体制备沙坦联苯的方法 |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6590100B2 (en) * | 2000-03-08 | 2003-07-08 | Rhodia Chimie | Process for preparing a polyaromatic compound |
US20030162950A1 (en) * | 2001-10-23 | 2003-08-28 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Coupling catalyst and process using the same |
CN102295577A (zh) * | 2011-05-30 | 2011-12-28 | 复旦大学 | 沙坦联苯及其衍生物的合成方法 |
CN104326938A (zh) * | 2014-10-22 | 2015-02-04 | 陕西煤业化工技术开发中心有限责任公司 | 一种使用苯并咪唑离子液体制备沙坦联苯的方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
GUO-JUN CHEN,FU-SHE HAN: "An Efficient Suzuki–Miyaura Coupling of Aryl Sulfamates and Boronic Acids Catalyzed by NiCl2(dppp)", 《EUR.J.ORG.CHEM.》 * |
XUELI ZHENG等: "Trans-Chloro (1-Naphthyl)bis[tris(4-methoxyphenyl)phosphane] nickel(II) Catalyzed Suzuki-Miyaura Coupling of Aryl Chlorides with Phenylboronic Acid", 《CATALYSIS COMMUNICATIONS》 * |
YU-LONG ZHAO等: "A Highly Practical and Reliable Nickel Catalyst for Suzuki-Miyaura Coupling of Aryl Halides", 《ADV.SYNTH.CATAL.》 * |
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