CN110204464B - 一种芳基叔磺酰胺类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种芳基叔磺酰胺类化合物的合成方法。在非质子性溶剂中，芳基磺酰氯与N,N‑双取代‑4‑氧代哌啶季铵盐类化合物为原料，在N‑甲基吗啉作为碱的条件下回流反应而得。本发明采用N‑甲基吗啉作为碱，催化活性高，合成效率好；合成过程操作简便，反应条件温和；不使用过渡金属催化剂，具有经济环保的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种芳基叔磺酰胺类化合物的合成方法，尤其涉及一种直接通过磺酰氯和N,N-双取代-4-氧代哌啶季铵盐类化合物反应来合成备芳基叔磺酰胺的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
磺酰胺类化合物是具有多种生物活性的一种有机化合物，除了它本身以外由它衍生出的一系列化合物，其在临床药物、农药、染料以及材料等方面有着广泛的用途。例如：在医药领域，磺酰胺类药物占据着举足轻重的地位，药物学家发现这类物质还具有消炎镇痛、抗真菌、抗病毒、抗糖尿病、抗寄生虫、抗肿瘤、抗抑郁等药理活性。因此，该类化合物的合成备受关注。在农学农药领域，磺酰胺类农用杀菌剂的种类主要包括以下几种：一是新型土壤杀菌剂磺菌胺，其对由芸苔根肿菌引起的根肿病表现出高效杀菌效率[Bioorganic & medicinal chemistry., 2008, 16, 1150-1161]；二是吲唑磺菌胺类抗菌农药，其对卵菌纲病害具有高效的防治作用，例如马铃薯的晚疫病，葡萄以及黄瓜的霜霉病[Archives of Pharmarcal Reserarch., 2013, 36, 660-670]；三是用于高效防治黑星病菌甲磺菌胺，主要可用作播种土壤和种子处理剂因此，有关于磺酰胺的高效合成方法，已成为人们愈发关注的研究课题之一。
芳基叔磺酰胺类化合物，其结构式如下：
式中，R1为氢、烷基、芳香基、取代芳香基、乙烯基、烯丙基，炔基，炔丙基中的任何一种或几种；其中R1所述的烷基为C1~C20，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等；取代芳香基为卤素、硝基、烷氧基、苄氧基、乙烯基、炔基或烷基所取代的基团，在芳香环上的位置为对位、邻位或间位，可以为单取代或多取代；
Het为杂环类化合物，包括呋喃，吡啶、噻吩等常见的芳杂环类化合物及其衍生物。
R2，R3为烷基、芳香基、取代芳香基中的任何一种或几种；其中烷基为C1-C20，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等；取代芳香基为含有卤素、硝基、烷氧基、苄氧基、乙烯基、炔基或烷基等取代基的芳基环。在芳香环上的取代基的位置为对位、邻位或间位，可以为单取代或多取代。
目前，叔磺酰胺的制备主要有两种途径制得，一是通过磺酰氯与仲胺直接反应；二是由亚磺酸盐与仲胺经氧化偶联得到叔磺酰胺（Eur. J. Org. Chem., 2018, 6966-6970）。这些制备方法的不足之处在于胺类化合物均需要预先合成。
发明内容
本发明的目的是提供一种通过磺酰氯与N,N-双取代-4-氧代哌啶季铵盐类化合物反应来合成芳基叔磺酰胺类化合物的方法。
本发明芳基叔磺酰胺类化合物的制备方法，是在非质子性溶剂中，以芳基磺酰氯与N,N-双取代-4-氧代哌啶季铵盐类化合物为原料，以N-甲基吗啉为碱，经加热反应、纯化而得。
所述芳基磺酰氯苯系芳香族磺酰酰氯、呋喃芳香酰氯、噻吩芳香酰氯及其衍生物，其结构式如下：
R1为氢、烷基、芳香基、取代芳香基、乙烯基、烯丙基，炔基，炔丙基中的任何一种；所述烷基为C1~C20烷基；取代芳香基为卤素、硝基、烷氧基、苄氧基、乙烯基、炔基或烷基所取代的芳香基团，取代基在芳香环上的位置为对位、邻位或间位。Het为杂环类化合物，包括呋喃，吡啶、噻吩等常见的芳杂环类化合物及其衍生物。
N,N-双取代-4-氧代哌啶季铵盐类化合物的结构式如下：
R2，R3为烷基、芳香基、取代芳香基中的任何一种或几种；其中烷基为C1~C20烷基，取代芳香基为含有卤素、硝基、烷氧基、苄氧基、乙烯基、炔基或烷基取代基的芳基环。如：1-（4-氯苄基）-1-甲基-4-氧代哌啶-1-氯化物、1,1-二乙基-4-氧代哌啶-1-碘化物、1-烯丙基-1-甲基-4-氧代哌啶-1-溴化物等。
芳基叔磺酰胺类化合物的合成路线如下：
芳基磺酰氯与N,N-双取代-4-氧代哌啶季铵盐类的摩尔比为1:0.3~1:3，优选为1:1.2。
N-甲基吗啉的用量为芳基磺酰氯摩尔量的1.5~2.5倍。
非质子性溶剂为乙腈、甲苯、二氯甲烷。优选为乙腈。
本发明制备的产物经波谱表征，确证了所合成的化合物即为目标化合物。
本发明合成方法相对现有技术具有以下优点：
1、本发明的反应在N-甲基吗啉作碱的条件下进行，合成效率高；
2、本发明无需事先合成相应的仲胺类化合物，合成过程操作简便，反应条件温和，产率高；
3、不使用过渡金属催化，经济环保。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的化合物的合成做进一步的说明。
实施例1：N-(4-氯苄基)-N,4-二甲基苯磺酰胺的合成
在10 mL试管中加入加入4-甲基苯磺酰氯（95 mg，0. 5 mmol），1-（4-氯苄基）-1-甲基-4-氧代哌啶-1-氯化物（163. 5 mg，0. 6 mmol），N-甲基吗啉（165 mg，1. 5 mmol）和乙腈（2. 0 mL）。将反应混合物在空气中加热至80℃并保持4小时。完成后，冷却至环境温度后，将反应混合物溶于乙酸乙酯（10 mL）中，依次用水（2×10 mL）和盐水（10 mL）洗涤。用乙酸乙酯（10 mL）进一步萃取水相并如前洗涤。合并有机相，用Na2 SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需的磺酰胺产物117 mg，产率76％。
光谱数据：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7. 71 (d, J = 7. 8 Hz, 2H),7. 35 (d, J = 8. 4 Hz, 2H), 7. 30 (d, J = 8. 4 Hz, 2H), 7. 24 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 4. 09 (s, 2H), 2. 58 (s, 3H), 2. 45 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ (ppm): 143. 9, 134. 5, 134. 4, 133. 9, 130. 0, 129. 9, 129. 0, 127. 7, 53.7, 34. 6, 21. 8。
实施例2：4-溴-N-(4-氯苄基)-N-甲基苯磺酰胺的合成
在10 mL试管中加入4-溴苯磺酰氯（127 mg，0. 5 mmol）,1-（4-氯苄基）-1-甲基-4-氧代哌啶-1-氯化物（327. 6 mg，1. 2 mmol）和N-甲基吗啉（165 mg，1. 5 mmol）和乙腈（2. 0 mL）。将反应混合物在空气中加热至80℃并保持4小时。完成后，冷却至环境温度后，将反应混合物溶于乙酸乙酯（10 mL）中，依次用水（2×10 mL）和盐水（10 mL）洗涤。用乙酸乙酯（10 mL）进一步萃取水相并如前洗涤。合并有机相，用Na2 SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需的磺酰胺产物120 mg，产率为65%。
光谱数据：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7. 71 – 7. 68 (m, 4H), 7. 32(d, J = 8. 4 Hz, 2H), 7. 24 (d, J = 8. 4 Hz, 2H), 4. 11 (s, 2H), 2. 60 (s,3H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ (ppm): 136. 5, 134. 0, 133. 9, 132. 5, 129. 7,128. 9, 128. 9, 127. 8, 53. 5, 34. 4。
实施例3：4-氯-N-(4-氯苄基)-N-甲基苯磺酰胺的合成
在10 mL试管中加入4-氯苯磺酰氯（105 mg，0. 5 mmol），1-（4-氯苄基）-1-甲基-4-氧代哌啶-1-氯化物（327. 6 mg，1. 2 mmol）和N-甲基吗啉（165 mg，1. 5 mmol）和乙腈（2. 0 mL）。将反应混合物在空气中加热至80℃并保持4小时。完成后，冷却至环境温度后，将反应混合物溶于乙酸乙酯（10 mL）中，依次用水（2×10 mL）和盐水（10 mL）洗涤。用乙酸乙酯（10 mL）进一步萃取水相并如前洗涤。合并有机相，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需的磺酰胺产物87 mg，产率为53%。
光谱数据：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7. 77 (d, J = 8. 4 Hz, 2H),7. 54 (d, J = 8. 4 Hz, 2H), 7. 32 (d, J = 8. 4 Hz, 2H), 7. 24 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 4. 11 (s, 2H), 2. 60 (s, 3H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ (ppm): 139.4, 135. 9, 133. 9, 133. 9, 129. 6, 129. 5, 128. 9, 128. 8, 53. 5, 34. 3。
实施例4：N-(4-氯苄基)-N-甲基噻吩-2-磺酰胺的合成
在10 mL试管中加入噻吩-2-磺酰氯（90 mg，0. 5 mmol）,1-（4-氯苄基）-1-甲基-4-氧代哌啶-1-氯化物（327. 6 mg，1. 2 mmol）和N-甲基吗啉（165 mg，1. 5 mmol）和乙腈（2. 0 mL）。将反应混合物在空气中加热至80℃并保持4小时。完成后，冷却至环境温度后，将反应混合物溶于乙酸乙酯（10 mL）中，依次用水（2×10 mL）和盐水（10 mL）洗涤。用乙酸乙酯（10 mL）进一步萃取水相并如前洗涤。合并有机相，用Na2 SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需的磺酰胺产物67 mg，产率为45%。
光谱数据：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7. 62 (dd, J = 1. 2, 1. 2Hz,1H), 7. 45 (dd, J = 1. 2, 1. 8 Hz,1H), 7. 33 (d, J = 8. 4 Hz, 2H), 7. 27(d, J = 6. 6 Hz, 2H), 7. 15 (dd, J = 3. 0, 3. 6 Hz, 1H), 4. 28 (d, J = 14. 4Hz, 1H), 4. 19 (d, J = 14. 4 Hz,1H), 2. 60 (s, 3H). 13C NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm): 146. 5, 135. 0, 133. 6, 131. 4, 130. 1, 129. 7, 128. 8, 127. 9, 54. 4,32. 8。
实施例5：N-乙基-N，4-二甲基苯磺酰胺的合成
用火焰干燥过的50 mL的两颈瓶，冷却至室温后，加入对甲基苯磺酰氯（171 mg，0.9 mmol）和1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶-1-碘化物（80. 7 mg，0. 3 mmol），N-甲基吗啉（165mg，1. 5 mmol）和乙腈（2. 0 mL）。将反应混合物在空气中加热至80℃并保持4小时。完成后，冷却至环境温度后，将反应混合物溶于乙酸乙酯（10 mL）中，依次用水（2×10 mL）和盐水（10 mL）洗涤。用乙酸乙酯（10 mL）进一步萃取水相并如前洗涤。合并有机相，用Na2 SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需的磺酰胺产物81 mg，产率为76%。
光谱数据：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7. 66 (d, J = 8. 4 Hz, 2H),7. 31 (d, J = 8. 4 Hz, 2H), 3. 08 (q, J = 7. 2 Hz, 2H), 2. 72 (s, 3H), 2. 42(s, 3H), 1. 12 (t, J = 7. 2 Hz, 3H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ (ppm): 143. 2,134. 7, 129. 6, 127. 3, 44. 8, 33. 9, 21. 4, 13. 0。
实施例6：N，N-二乙基-4-甲基苯磺酰胺的合成
在10 mL试管中加入4-甲基苯磺酰氯（95 mg，0. 5 mmol），1,1-二乙基-4-氧代哌啶-1-碘化物（169. 8 mg，0. 6 mmol）,N-甲基吗啉（151 mg，1. 5 mmol）和乙腈（2 mL）。将反应混合物在空气中加热至80℃并保持4小时。完成后，冷却至环境温度后，将反应混合物溶于乙酸乙酯（10 mL）中，依次用水（2×10 mL）和盐水（10 mL）洗涤。用乙酸乙酯（10 mL）进一步萃取水相并如前洗涤。合并有机相，用Na2 SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需的磺酰胺产物81 mg，产率为72%。
光谱数据：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7. 69 (d, J = 7. 8 Hz, 2H),7. 29 (d, J = 7. 8 Hz, 2H), 3. 22 (q, J = 7. 2 Hz, 4H), 2. 41 (s, 3H), 1. 12(t, J = 7. 2 Hz, 6H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ (ppm): 142. 9 , 137. 4 , 129.5 , 127. 0 , 42. 0 , 21. 4 , 14. 1。
实施例7：N-烯丙基-N,4-二甲基苯磺酰胺的合成
在10 mL试管中加入4-甲基苯磺酰氯（95 mg，0. 5 mmol），1-烯丙基-1-甲基-4-氧代哌啶-1-溴化物（139. 8 mg，0. 6 mmol）和N-甲基吗啉（165 mg，1. 5 mmol）和乙腈（2. 0mL）。将反应混合物在空气中加热至80℃并保持4小时。完成后，冷却至环境温度后，将反应混合物溶于乙酸乙酯（10 mL）中，依次用水（2×10 mL）和盐水（10 mL）洗涤。用乙酸乙酯（10mL）进一步萃取水相并如前洗涤。合并有机相，用Na2 SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需的磺酰胺产物47 mg，产率为42%。
光谱数据：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7. 68 (d, J = 8. 4 Hz, 2H),7. 32 (d, J = 7. 8 Hz, 2H), 5. 86 – 5. 61 (m, 1H), 5. 22 – 5. 13 (m, 2H), 3.63 (d, J = 6. 6 Hz, 2H), 2. 66 (s, 3H), 2. 44 (s, 3H). 13C NMR (151 MHz,CDCl3) δ (ppm): 143. 3, 134. 5, 132. 6, 129. 6, 127. 5, 119. 1, 53. 0, 34. 2,21. 5。
实施例8：N-甲基-N-甲苯磺酰基甘氨酸甲酯的合成
在10 mL试管中加入4-甲基苯磺酰氯（95 mg，0. 5 mmol），1-（2-乙氧基-2-氧代乙基）-1-甲基-4-氧代哌啶-1-溴（167. 4 mg，0. 6 mmol）N-甲基吗啉（165 mg，1. 5 mmol）和乙腈（2. 0 mL）。将反应混合物在空气中加热至80℃并保持4小时。完成后，冷却至环境温度后，将反应混合物溶于乙酸乙酯（10 mL）中，依次用水（2×10 mL）和盐水（10 mL）洗涤。用乙酸乙酯（10 mL）进一步萃取水相并如前洗涤。合并有机相，用Na2 SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需的磺酰胺产物42 mg，产率为31%。
光谱数据：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7. 62 (d, J = 7. 8 Hz, 2H),7. 31 (d, J = 7. 8 Hz, 2H), 4. 18 (qt, J = 7. 1, 3. 6 Hz, 2H), 3. 90 (d, J =17. 4 Hz, 1H), 3. 77 (d, J = 17. 4 Hz, 1H), 2. 71 (s, 3H), 2. 41 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7. 2 Hz, 3H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ (ppm): 169. 5, 141. 4,140. 5, 129. 6, 126. 4, 61. 2, 52. 6, 34. 5, 21. 3, 14. 1。
实施例9：N，4-二甲基-N-（2-氧代-2-苯基乙基）苯磺酰胺的合成
在10 mL试管中加入4-甲基苯磺酰氯（95 mg，0. 5 mmol），1-（2-乙氧基-2-氧代乙基）-1-甲基-4-氧代哌啶-1-溴（167. 4 mg，0. 6 mmol）,N-甲基吗啉（165 mg，1. 5 mmol）和乙腈（2. 0 mL）。将反应混合物在空气中加热至80℃并保持4小时。完成后，冷却至环境温度后，将反应混合物溶于乙酸乙酯（10 mL）中，依次用水（2×10 mL）和盐水（10 mL）洗涤。用乙酸乙酯（10 mL）进一步萃取水相并如前洗涤。合并有机相，用Na2 SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需的磺酰胺产物66 mg，产率为44%。
光谱数据：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7. 98 (d, J = 7. 2 Hz, 2H),7. 73 (d, J = 7. 8 Hz, 2H), 7. 60 (t, J = 7. 2 Hz, 1H), 7. 49 (t, J = 7. 8Hz, 2H), 7. 33 (d, J = 8. 4 Hz, 2H), 4. 57 (s, 2H), 2. 83 (s, 3H), 2. 45 (s,3H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ (ppm): 193. 7, 143. 6, 134. 8, 134. 7, 133. 8,129. 6, 128. 8, 128. 3, 127. 6, 56. 1, 35. 6, 21. 5。
Claims (6)
1.一种芳基叔磺酰胺类化合物的合成方法，是在非质子性溶剂中，芳基磺酰氯与N,N-双取代-4-氧代哌啶季铵盐类化合物为原料，在N-甲基吗啉作碱的条件下，回流反应后经纯化而得；
所述N,N-双取代-4-氧代哌啶季铵盐类化合物的结构式如下：
式中，X为Cl，Br、I；R2、R3为烷基、芳香基、取代芳香基中的任何一种；
所述芳基磺酰氯结构式如下：
R1为氢、烷基、芳香基、取代芳香基、乙烯基、烯丙基，炔基，炔丙基中的任何一种。
2.如权利要求1所述一种芳基叔磺酰胺类化合物的合成方法，其特征在于：所述烷基为C1~C20烷基；取代芳香基为卤素、硝基、烷氧基、苄氧基、乙烯基、炔基取代的芳基环。
3.如权利要求1所述一种芳基叔磺酰胺类化合物的合成方法，其特征在于：芳基磺酰氯与N,N-双取代-4-氧代哌啶季铵盐类的摩尔比为1:0.3~1:3。
4.如权利要求1所述一种芳基叔磺酰胺类化合物的合成方法，其特征在于：N-甲基吗啉的用量为芳基磺酰氯摩尔量的1. 5~3. 0倍。
5.如权利要求1所述一种芳基叔磺酰胺类化合物的合成方法，其特征在于：非质子性溶剂为乙腈、甲苯、二氯甲烷、乙醚，四氢呋喃。
6.如权利要求1所述一种芳基叔磺酰胺类化合物的合成方法，其特征在于：反应是在70℃~ 100℃下反应3~12小时。
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