CN107501077A - 一种2‑(4‑溴甲基)苯基丙酸的制备方法 - Google Patents
一种2‑(4‑溴甲基)苯基丙酸的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种2‑(4‑溴甲基)苯基丙酸的制备方法，包括：式I化合物(4‑甲基苯乙烯)与卤代氢反应得到式II化合物，式II化合物通过格式反应及羧基化反应得式Ⅳ化合物，再经过溴代反应制得式V化合物(2‑(4‑溴甲基)苯基丙酸)，副产物式Ⅵ化合物通过脱溴反应制得式V化合物(2‑(4‑溴甲基)苯基丙酸)。本合成2‑(4‑溴甲基)苯基丙酸的工艺具有成本低、操作简便、收率良好、环境友好、适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域。具体而言，涉及一种2-(4-溴甲基)苯基丙酸的制备方法。
背景技术
2-(4-溴甲基)苯基丙酸(2-(4-(bromomethyl)phenyl)propanoic acid)，分子量为243.1，是合成洛索洛芬钠的关键中间体。洛索洛芬钠是日本三共株式会社首先研制，现在日本为非甾体抗炎药中销量第一的品种，已被日本药局方收载，中国已进口。该品已列入国家九五和2010年新品开发推荐试制品种之一。
现有的合成2-(4-溴甲基)苯基丙酸的路线普遍存在着原料来源困难，生产工艺复杂，副产物较多、收率低等缺点。近年来，国内已有多篇相关的研究报道和综述，虽然对合成工艺进行了深入的探究，但是并没有取得实质性的进展。2-(4-溴甲基)苯基丙酸作为一种重要的有机合成中间体，随着社会的进步它的需求仍在急剧的增加。但是由于2-苯基丙酸溴甲基化反应的自身特点：反应复杂、反应产物多样、污染较多(酸性有机废水)。
从目前报道的国内外文献看，2-(4-溴甲基)苯基丙酸主要是通过在芳环上引入丙酸基，再溴甲基化进行合成，主要有以下几种方法：
(1)以苯乙腈为原料，通过甲基化反应，制备2-甲基芳基乙腈，水解得到芳基异丙酸，再通过溴甲基化反应制备。
此路线第一步直接甲基化，收率不高，有二甲基化副产物，产品纯度不高。溴甲基化反应有邻位副产物，总收率较低。
(2)通过卤代芳烃与带有异丙酸的碳负离子反应制得：
此路线收率低，只有30％多。第一步反应用到NaH，有很大的安全风险。最后一步溴代反应，有二溴代杂质生成。
(3)以苯乙酮为原料，经过氢化、氯代、氰化、水解、溴代等反应制备：
此路线第一步用到高压氢化，成本较高。第三步剧毒品NaCN，有很大的安全风险。最后一步溴代反应，有二溴代杂质生成。
因此，关于2-(4-溴甲基)苯基丙酸化合物的制备方法尚存在一定的不足，开发其新的制备方法具有重要的现实意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种2-(4-溴甲基)苯基丙酸的制备方法，该方法操作简便、反应的收率，并且对环境友好，适合工业化生产。
发明人提供如下的技术方案：
本发明所述的2-(4-溴甲基)苯基丙酸的结构式如式V所示，它由式I化合物(4-甲基苯乙烯)与卤代氢反应得到式II化合物，式II化合物通过格氏反应及羧基化反应得式Ⅳ化合物，再经过溴代反应制得式V化合物(2-(4-溴甲基)苯基丙酸)，副产物式Ⅵ化合物通过脱溴反应制得式V化合物(2-(4-溴甲基)苯基丙酸)。具体反应路线如下所示：
X＝Cl,Br
一种2-(4-溴甲基)苯基丙酸的制备方法，所述的制备方法包括：
(1)式Ⅰ化合物与氢卤酸反应，得到式Ⅱ化合物：
X＝Cl、Br
(2)式Ⅱ化合物通过格氏反应，得到式Ⅲ化合物，Ⅲ化合物通过插羰基反应，得到式Ⅳ化合物：
X＝Cl、Br
(3)式Ⅳ化合物通过溴代反应，得到溴代产物，经过分离得到式Ⅴ化合物和溴代混合物；
所述的溴代混合物包含式Ⅴ化合物和副产物Ⅵ：
(4)式Ⅵ化合物通过脱溴反应，得到式Ⅴ化合物：
本发明人发现，采用式Ⅰ化合物4-甲基苯乙烯为起始原料与卤代酸反应，得到式Ⅱ化合物，收率高达90％以上。得到的式Ⅱ化合物经过格氏反应和羧基化反应得到2-(4-甲基)苯基丙酸(式Ⅳ化合物)，两步反应收率高达85％以上。2-(4-甲基)苯基丙酸(式Ⅳ化合物)通过溴代反应得到2-(4-溴甲基)苯基丙酸和二溴代副产物(式Ⅵ化合物)，经简单的重结晶后得到液相色谱纯度高达98.5％以上的2-(4-溴甲基)苯基丙酸，收率60％以上。二溴代副产物(式Ⅵ化合物)通过脱去一分子溴，得到2-(4-溴甲基)苯基丙酸粗品经简单的重结晶后得到液相色谱纯度高达98.5％以上，收率85％以上。折算回收的二溴代物转化为产物，从2-(4-甲基)苯基丙酸(式Ⅳ化合物)到产物2-(4-溴甲基)苯基，收率高达85％以上。
作为优选方案，本发明中，所述步骤(1)中：氢卤酸为盐酸或氢溴酸，盐酸为浓度36％，氢溴酸浓度为40-48％。反应温度为0～100℃，反应时间为2-9小时。卤代酸与式Ⅰ化合物的当量比为：0.9：1到10：1，更优选的卤代酸与式Ⅰ化合物的当量比为：3.5：1到6：1。
作为优选方案，本发明中，所述步骤(2)中：式Ⅱ化合物与金属镁反应制备格式试剂，反应溶剂为四氢呋喃，反应温度为20～70℃，反应时间为5-20小时。式Ⅱ化合物与金属镁的当量比为：1：1.1到1：5。引发剂为1，2-二溴乙烷。引发剂与式Ⅱ化合物的当量比为：0.02：1到0.5：1。
作为优选方案，本发明中，所述步骤(2)中：式Ⅲ化合物与二氧化碳气体或干冰反应，反应温度为0～70℃，反应时间为3-18小时。
作为优选方案，本发明中，所述步骤(3)中：所述的溴代反应的溴代试剂为液溴、NBS，更优选的为液溴。反应温度为0～105℃，反应时间为3-20小时。
作为优选，所述的溴代反应的引发剂为偶氮二异丁腈，所用的溶剂为二氯甲烷、氯苯，更优选的为二氯甲烷。
所述的结晶溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、THF、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、环己烷、正己烷、庚烷、乙腈、二氧六环、石油醚中的至少一种。得到的2-(4-溴甲基)苯基丙酸通过重结晶可提高纯度，重结晶温度为0～110℃；重结晶时间为2～18小时；重结晶的溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、THF、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、环己烷、正己烷、庚烷、乙腈、二氧六环、石油醚或其混合物；作为进一步的优选，所述的重结晶在甲苯中进行，重结晶温度为0～90℃，重结晶时间为3～8小时，降温后抽滤的温度为0～35℃；由此可以得到液相纯度>98％的式Ⅴ化合物的纯品。
作为优选方案，本发明中，所述步骤(4)的反应，所述的脱溴反应用的试剂为亚磷酸二乙酯或亚磷酸二甲酯，更优选的为亚磷酸二乙酯。所述的相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵中的一种。式Ⅵ化合物与亚磷酸二乙酯或亚磷酸二甲酯及相转移催化剂的当量比为：1：0.5：0.02到1：2.5：0.5。反应温度为0～110℃，反应时间为2-8小时。反应溶剂为甲苯、水、丙酮、乙酸乙酯中的至少一种或其混合溶剂，更优选的为甲苯与水的混合溶剂。
同现有的2-(4-溴甲基)苯基丙酸制备技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)原料易得：所用原料4-甲基苯乙烯是常见的工业原料，来源丰富；所用溶剂均为常用易回收溶剂，可回收直接使用。
(2)工艺简单：从原料4-甲基苯乙烯经过四步反应得到2-(4-溴甲基)苯基丙酸，反应简单，易工业化，反应为常规反应。
(3)化学收率高：本发明的总收率可达65％甚至更高。
(4)步骤(3)的溴代反应，文献或专利大都报道的溴代反应，不可避免的有甲基二溴代副产物生成，本发明用亚磷酸二乙酯与二溴代副产物反应脱去一分子溴，避免了甲基二溴代副产物的浪费，提高了整个工艺的收率。
(5)产品纯度高：本发明得到的2-(4-溴甲基)苯基丙酸经液相色谱检测，纯度高达98.5％以上。
(6)易于工业化：本发明中各步骤所使用的试剂均为常用试剂，毒性低，对环境友好；所用条件均为工业生产常用条件，对设备无特殊高温高压要求，各步骤操作简单，适合工业化大规模生产。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明的内容。
实施例中所使用的原料4-甲基苯乙烯和其他试剂，溶剂都是商业购买的。实施例中测试分析使用的仪器为：AV-500核磁共振仪(德国Bruker公司)；MS仪器为Thermo LcqFleet 2(美国热电公司)。液相色谱为Aglient1260(美国安捷伦科技有限公司)。
实施例1
将100g化合物1，435g浓盐酸，投入反应瓶中，氮气保护，开启搅拌，升温至65-70℃，保温反应6小时。TLC检测，反应完全后降温至20-30℃，静止，分液，收集上层有机相。有机相用水洗3-4次，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，得淡黄色液体化合物2，产量123.5g，产率为94.3％。直接用作下一步反应。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.33(d,J＝7.9Hz,2H),7.25(d,J＝7.8Hz,2H),5.02(m,1H),2.36(s,3H),1.76(d,J＝7.1Hz,3H)。MS:155-156(MH)。HPLC：XDB-C18 4.6*250，甲醇/水1：1，254nm，45min。
实施例2
将60g化合物1，260g浓盐酸，投入反应瓶中，氮气保护，开启搅拌，升温至65-70℃，保温反应6小时。TLC检测，反应完全后降温至20-30℃，静止，分液，收集上层有机相。有机相用水洗3-4次，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，得淡黄色液体化合物2，产量73.8g，产率为94％。直接用作下一步反应。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.33(d,J＝7.9Hz,2H),7.25(d,J＝7.8Hz,2H),5.02(m,1H),2.36(s,3H),1.76(d,J＝7.1Hz,3H)。MS:155-156(MH)。HPLC：XDB-C18 4.6*250，甲醇/水1：1，254nm，45min。
实施例3
将70g化合物1，600g氢溴酸(40％含量)，投入反应瓶中，氮气保护，开启搅拌，升温至60-65℃，保温反应5小时。TLC检测，反应完全后降温至20-30℃，静止，分液，收集上层有机相。有机相用水洗3-4次，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，得淡黄色液体化合物3，产量108.5g，产率为92％。直接用作下一步反应。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.28(m,2H),7.21(m,2H),5.87(m,1H),2.35(s,3H),1.86(d,J＝7.8Hz,3H)。MS:200-201(MH)。
实施例4
将14g镁屑，270ml无水THF投入反应瓶中，开启搅拌，氮气保护，升温至60-65℃，滴加4.5g 1,2-二溴乙烷引发反应。反应引发后将用170ml无水THF稀释的上一步得到的73.8g化合物2缓慢滴加，一小时加完。60-65℃下反应12小时。TLC检测，反应完全后降温至20-25℃，向格氏液中缓慢通入二氧化碳气体，通气反应6-8小时。TLC检测，反应结束后，降温至0-5℃，缓慢滴加150ml1N盐酸，搅拌30分钟后分液，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得淡黄色残留物。向残留物中加入120ml石油醚，室温搅拌2小时，过滤，收集滤饼，45℃下干燥，得类白色固体化合物4，产量68.6g，产率为87.6％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),3.76(m,1H),2.35(s,3H),1.52(d,J＝7.1Hz,3H)。MS:165-166(MH)。
实施例5
将12.5g镁屑，230ml无水THF投入反应瓶中，开启搅拌，氮气保护，升温至60-65℃，滴加4g1,2-二溴乙烷引发反应。反应引发后将用150ml无水THF稀释的上一步得到的65g化合物2缓慢滴加，一小时加完。60-65℃下反应10-12小时。TLC检测，反应完全后降温至20-25℃，向格氏液中加入2g干冰，每隔15分钟加一次2g干冰，维持反应温度在20-25℃反应10-11小时。TLC检测，反应结束后，降温至0-5℃，缓慢滴加130ml1N盐酸，搅拌30分钟后分液，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得淡黄色残留物。向残留物中加入110ml石油醚，室温搅拌1-2小时，过滤，收集滤饼，45℃下干燥，得类白色固体化合物4，产量60g，产率为87％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),3.76(m,1H),2.35(s,3H),1.52(d,J＝7.1Hz,3H)。MS:165-166(MH)。
实施例6
将16g镁屑，310ml无水THF投入反应瓶中，开启搅拌，氮气保护，升温至60-65℃，滴加5.0g1,2-二溴乙烷引发反应。反应引发后将用200ml无水THF稀释的上一步得到的108.5g化合物3缓慢滴加，一小时加完。55-60℃下反应8-9小时。TLC检测，反应完全后降温至20-25℃，向格氏液中缓慢通入二氧化碳气体，通气反应5-6小时。TLC检测，反应结束后，降温至0-5℃，缓慢滴加170ml1N盐酸，搅拌30分钟后分液，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得淡黄色残留物。向残留物中加入140ml石油醚，室温搅拌1-2小时，过滤，收集滤饼，45℃下干燥，得类白色固体化合物4，产量77.9g，产率为87.1％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),3.76(m,1H),2.35(s,3H),1.52(d,J＝7.1Hz,3H)。MS:165-166(MH)。
实施例7
将11g镁屑，215ml无水THF投入反应瓶中，开启搅拌，氮气保护，升温至60-65℃，滴加3.5g1,2-二溴乙烷引发反应。反应引发后将用140ml无水THF稀释的上一步得到的75g化合物3缓慢滴加，一小时加完。55-60℃下反应8-9小时。TLC检测，反应完全后降温至20-25℃，向格氏液中加入2g干冰，每隔15分钟加一次2g干冰，维持反应温度在20-25℃反应10-11小时。TLC检测，反应结束后，降温至0-5℃，缓慢滴加120ml1N盐酸，搅拌30分钟后分液，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得淡黄色残留物。向残留物中加入140ml石油醚，室温搅拌1-2小时，过滤，收集滤饼，45℃下干燥，得类白色固体化合物4，产量53.5g，产率为86.5％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),3.76(m,1H),2.35(s,3H),1.52(d,J＝7.1Hz,3H)。MS:165-166(MH)。
实施例8
将80g化合物4，170ml二氯甲烷，投入反应瓶中，氮气保护，开启搅拌，升温至40-45℃。加入1.6g偶氮二异丁腈，后开始滴加93.5gBr2，1小时加完。50-55℃下反应2-3小时。TLC检测，原料反应完全。降温至0-5℃，滴加5％碳酸钠调PH＝7-7.5。分液，收集有机相，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色固体残留物，向残留物中加入150ml甲苯，升温至回流，保温1小时，缓慢降温至5-10℃，抽滤，滤饼用少量甲苯洗，收集滤饼，45℃下干燥，得白色固体化合物5(2-(4-溴甲基)苯基丙酸)，产量60.2g，HPLC＝99.3％，产率为64.1％。收集滤液，减压除去溶剂得64g残留物，其中化合物6(二溴代副产物)含量49％，化合物5含量46％。残留物直接用作下一步反应。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),4.48(s,2H),3.74(q,J＝7.2Hz,1H),1.51(d,J＝7.2Hz,3H)。MS:243-244(MH)。HPLC：XDB-C18 4.6*250，甲醇/水1：1，254nm，45min。
实施例9
将上步反应得到的64g化合物(化合物6含量49％，折纯后即31.4g)，100ml甲苯，25gml水，0.9g四丁基溴化铵，投入反应瓶中，氮气保护，开启搅拌，降温至5-10℃，加入15.5g亚磷酸二乙酯。升温至75-85℃，保温6小时。TLC检测，原料反应完全。降温至20-25℃，分液，有机相用饱和食盐水洗一次，收集有机相，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色固体残留物，向残留物中加入90ml甲苯，升温至回流，保温1小时，缓慢降温至5-10℃，抽滤，滤饼用少量甲苯洗，收集滤饼，45℃下干燥，得白色固体化合物5(2-(4-溴甲基)苯基丙酸)，产量45.2g，HPLC＝99.2％，产率为85.1％。合并上一步反应两步总收率为88.9％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),4.48(s,2H),3.74(q,J＝7.2Hz,1H),1.51(d,J＝7.2Hz,3H)。MS:243-244(MH)。HPLC：XDB-C18 4.6*250，甲醇/水1：1，254nm，45min。
实施例10
将60g化合物4，130ml二氯甲烷，投入反应瓶中，氮气保护，开启搅拌，升温至40-45℃。加入1.2g偶氮二异丁腈，后开始滴加70gBr2，1小时加完。50-55℃下反应2-3小时。TLC检测，原料反应完全。降温至0-5℃，滴加5％碳酸钠调PH＝7-7.5。分液，收集有机相，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色固体残留物，向残留物中加入115ml甲苯，升温至回流，保温1小时，缓慢降温至5-10℃，抽滤，滤饼用少量甲苯洗，收集滤饼，45℃下干燥，得白色固体化合物5(2-(4-溴甲基)苯基丙酸)，产量45g，HPLC＝99.3％，产率为64％。收集滤液，减压除去溶剂得48g残留物，其中化合物6(二溴代副产物)含量49％，化合物5含量46％。残留物直接用作下一步反应。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),4.48(s,2H),3.74(q,J＝7.2Hz,1H),1.51(d,J＝7.2Hz,3H)。MS:243-244(MH)。HPLC：XDB-C184.6*250，甲醇/水1：1，254nm，45min。
实施例11
将上步反应得到的48g化合物(化合物6含量49％，折纯后即23.5g)，75ml甲苯，20gml水，0.7g四丁基碘化铵，投入反应瓶中，氮气保护，开启搅拌，降温至5-10℃，加入11.6g亚磷酸二乙酯。升温至75-85℃，保温6小时。TLC检测，原料反应完全。降温至20-25℃，分液，有机相用饱和食盐水洗一次，收集有机相，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色固体残留物，向残留物中加入68ml甲苯，升温至回流，保温1小时，缓慢降温至5-10℃，抽滤，滤饼用少量甲苯洗，收集滤饼，45℃下干燥，得白色固体化合物5(2-(4-溴甲基)苯基丙酸)，产量34g，HPLC＝99.1％，产率为85.3％。合并上一步反应两步总收率为89％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),4.48(s,2H),3.74(q,J＝7.2Hz,1H),1.51(d,J＝7.2Hz,3H)。MS:243-244(MH)。HPLC：XDB-C184.6*250，甲醇/水1：1，254nm，45min。
实施例12
将60g化合物4，130ml氯苯，投入反应瓶中，氮气保护，开启搅拌，升温至55-60℃。加入1.2g偶氮二异丁腈，后开始分批加如79gNBS，50分钟加完。55-65℃下反应6-7小时。TLC检测，原料反应完全。降温至0-5℃，滴加5％碳酸钠调PH＝7-7.5。分液，收集有机相，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色固体残留物，向残留物中加入120ml甲苯，升温至回流，保温1小时，缓慢降温至5-10℃，抽滤，滤饼用少量甲苯洗，收集滤饼，45℃下干燥，得白色固体化合物5(2-(4-溴甲基)苯基丙酸)，产量45g，HPLC＝99.2％，产率为61.2％。收集滤液，减压除去溶剂得49g残留物，其中化合物6(二溴代副产物)含量48.6％，化合物5含量47％。残留物直接用作下一步反应。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),4.48(s,2H),3.74(q,J＝7.2Hz,1H),1.51(d,J＝7.2Hz,3H)。MS:243-244(MH)。HPLC：XDB-C18 4.6*250，甲醇/水1：1，254nm，45min。
实施例13
将上步反应得到的49g化合物(化合物6含量48.6％，折纯后即23.8g)，75ml甲苯，20gml水，0.7g四丁基溴化铵，投入反应瓶中，氮气保护，开启搅拌，降温至5-10℃，加入7.0g亚磷酸二甲酯。升温至75-85℃，保温7小时。TLC检测，原料反应完全。降温至20-25℃，分液，有机相用饱和食盐水洗一次，收集有机相，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色固体残留物，向残留物中加入70ml甲苯，升温至回流，保温1小时，缓慢降温至5-10℃，抽滤，滤饼用少量甲苯洗，收集滤饼，45℃下干燥，得白色固体化合物5(2-(4-溴甲基)苯基丙酸)，产量33.2g，HPLC＝99.1％，产率为82.4％。合并上一步反应两步总收率为86.1％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),4.48(s,2H),3.74(q,J＝7.2Hz,1H),1.51(d,J＝7.2Hz,3H)。MS:243-244(MH)。HPLC：XDB-C184.6*250，甲醇/水1：1，254nm，45min。
实施例14
将90g化合物4，190ml二氯甲烷，投入反应瓶中，氮气保护，开启搅拌，升温至40-45℃。加入1.8g偶氮二异丁腈，后开始滴加105gBr2，1小时加完。50-55℃下反应2-3小时。TLC检测，原料反应完全。降温至0-5℃，滴加5％碳酸钠调PH＝7-7.5。分液，收集有机相，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色固体残留物，向残留物中加入170ml甲苯，升温至回流，保温1小时，缓慢降温至5-10℃，抽滤，滤饼用少量甲苯洗，收集滤饼，45℃下干燥，得白色固体化合物5(2-(4-溴甲基)苯基丙酸)，产量67.8g，HPLC＝99.3％，产率为63.5％。收集滤液，减压除去溶剂得72g残留物，其中化合物6(二溴代副产物)含量49％，化合物5含量46％。残留物直接用作下一步反应。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),4.48(s,2H),3.74(q,J＝7.2Hz,1H),1.51(d,J＝7.2Hz,3H)。MS:243-244(MH)。HPLC：XDB-C184.6*250，甲醇/水1：1，254nm，45min。
实施例15
将上步反应得到的72g化合物(化合物6含量49％，折纯后即35.3g)，110ml甲苯，30gml水，投入反应瓶中，氮气保护，开启搅拌，降温至5-10℃，加入17.5g亚磷酸二乙酯。升温至75-85℃，保温16小时。TLC检测，原料未反应完全。降温至20-25℃，分液，有机相用饱和食盐水洗一次，收集有机相，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色固体残留物，向残留物中加入100ml甲苯，升温至回流，保温1小时，缓慢降温至5-10℃，抽滤，滤饼用少量甲苯洗，收集滤饼，45℃下干燥，得白色固体化合物5(2-(4-溴甲基)苯基丙酸)，产量43.3g，HPLC＝99％，产率为72.25％。合并上一步反应两步总收率为75.3％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),4.48(s,2H),3.74(q,J＝7.2Hz,1H),1.51(d,J＝7.2Hz,3H)。MS:243-244(MH)。HPLC：XDB-C18 4.6*250，甲醇/水1：1，254nm，45min。
Claims (10)
1.一种2-(4-溴甲基)苯基丙酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)式Ⅰ化合物与氢卤酸反应，得到式Ⅱ化合物：
X＝Cl、Br
(2)式Ⅱ化合物通过格氏反应，得到式Ⅲ化合物，式Ⅲ化合物通过羧基化反应，得到式Ⅳ化合物：
X＝Cl、Br
(3)式Ⅳ化合物通过溴代反应，得到溴代产物，经过分离得到式Ⅴ化合物和溴代混合物；
所述的溴代混合物包含式Ⅴ化合物和副产物Ⅵ：
(4)溴代混合物中的式Ⅵ化合物通过脱溴反应，得到式Ⅴ化合物：
2.根据权利要求1所述的2-(4-溴甲基)苯基丙酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，氢卤酸为盐酸或氢溴酸，盐酸浓度为36％，氢溴酸浓度为40-48％；
反应温度为0～100℃，反应时间为2-9小时。
3.根据权利要求1所述的2-(4-溴甲基)苯基丙酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，氢卤酸与式Ⅰ化合物的摩尔当量比为：0.9：1到10：1。
4.根据权利要求1所述的2-(4-溴甲基)苯基丙酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，式Ⅱ化合物与金属镁反应制备格氏试剂，反应溶剂为四氢呋喃，反应温度为20～70℃，反应时间为5-20小时。
5.根据权利要求1所述的2-(4-溴甲基)苯基丙酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，式Ⅱ化合物与金属镁的摩尔当量比为：1：1.1到1：5；
引发剂为1，2-二溴乙烷，引发剂与式Ⅱ化合物的当量比为：0.02：1到0.5：1。
6.根据权利要求1所述的2-(4-溴甲基)苯基丙酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，式Ⅲ化合物与二氧化碳气体或干冰反应，反应温度为0～70℃，反应时间为3-18小时。
7.根据权利要求1所述的2-(4-溴甲基)苯基丙酸的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的溴代反应的溴代试剂为液溴或NBS；
反应温度为0～105℃，反应时间为3-20小时。
8.根据权利要求7所述的2-(4-溴甲基)苯基丙酸的制备方法，其特征在于，溴代反应的引发剂为偶氮二异丁腈，所用的溶剂为二氯甲烷或氯苯。
9.根据权利要求7所述的2-(4-溴甲基)苯基丙酸的制备方法，其特征在于，所述的后处理包括：分液，收集有机相，将有机相蒸去溶剂，然后加入结晶溶剂进行结晶；
所述的结晶溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、THF、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、环己烷、正己烷、庚烷、乙腈、二氧六环、石油醚中的至少一种。
10.根据权利要求1所述的2-(4-溴甲基)苯基丙酸的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的脱溴反应用的试剂为亚磷酸二乙酯或亚磷酸二甲酯；
反应需添加相转移催化剂，所述的相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵中的一种；
式Ⅵ化合物与亚磷酸二乙酯或亚磷酸二甲酯及四丁基溴化铵的摩尔当量比为：1：0.5：0.02到1：2.5：0.5；
反应温度为0～110℃，反应时间为2-8小时，反应溶剂为甲苯、水、丙酮、乙酸乙酯中的至少一种或其混合溶剂。
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