CN111454145A - 一种对溴甲基异苯丙酸的制备方法 - Google Patents
一种对溴甲基异苯丙酸的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111454145A CN111454145A CN202010404073.2A CN202010404073A CN111454145A CN 111454145 A CN111454145 A CN 111454145A CN 202010404073 A CN202010404073 A CN 202010404073A CN 111454145 A CN111454145 A CN 111454145A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- reaction
- bromomethyl
- isophenylpropionic
- bromomethylisopropiopropionic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 43
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- GTLWADFFABIGAE-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethylbenzene Chemical compound CC(Cl)C1=CC=CC=C1 GTLWADFFABIGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 claims abstract description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 13
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 10
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 8
- -1 α -methylchlorobenzyl Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 7
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000007670 refining Methods 0.000 claims description 5
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- JLBJTVDPSNHSKJ-UHFFFAOYSA-N 4-Methylstyrene Chemical compound CC1=CC=C(C=C)C=C1 JLBJTVDPSNHSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 4
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 4
- YMBXTVYHTMGZDW-UHFFFAOYSA-N loxoprofen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 YMBXTVYHTMGZDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- QQXBRVQJMKBAOZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(CBr)C=C1 QQXBRVQJMKBAOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007256 debromination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 239000000413 hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011895 specific detection Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/07—Preparation of halogenated hydrocarbons by addition of hydrogen halides
- C07C17/08—Preparation of halogenated hydrocarbons by addition of hydrogen halides to unsaturated hydrocarbons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/15—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction of organic compounds with carbon dioxide, e.g. Kolbe-Schmitt synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
- C07C51/44—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation by distillation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种对溴甲基异苯丙酸的制备方法，所述方法包括如下步骤：A、α‑甲基氯苄的合成，以苯乙烯为原料，在有机溶剂中与氯化氢气体发生加成反应生成α‑甲基氯苄；B、2‑苯基丙酸的合成，通过格氏反应将α‑甲基氯苄制备成格氏液，格氏液与碳酸气发生羧化反应生成羧化液，羧化液水解得到2‑苯基丙酸；C、对溴甲基异苯丙酸的合成，2‑苯基丙酸与氢溴酸、聚甲醛发生溴甲基化反应生成对溴甲基异苯丙酸。本发明提供的对溴甲基异苯丙酸的制备方法，所用原料廉价易得，工艺简单，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种对溴甲基异苯丙酸的制备方法。
背景技术
目前，对溴甲基异苯丙酸是合成洛索洛芬钠的关键中间体，洛索洛芬钠属于芳基丙酸类新型非甾体消炎药，临床表明它是目前已知芳基丙酸类药物中镇痛、抗炎、抗风湿效果最好，因而深受国内外专家和学者的青睐以及医药界和病人的推崇。此品由日本三共制药株式会社于1986年研制上市，目前已在日本、韩国、欧美等许多国家上市，且增长势头强劲。
我国也于近年开始生产并在临床应用，但现有技术的生产工艺复杂、生产成本大、污染大，且其成品收率低。
中国发明专利申请CN107501077A公开了一种2-(4-溴甲基)苯基丙酸的制备方法，包括：式I化合物(4-甲基苯乙烯)与卤代氢反应得到式II化合物，式II化合物通过格式反应及羧基化反应得式Ⅳ化合物，再经过溴代反应制得式V化合物(2-(4-溴甲基)苯基丙酸)，副产物式Ⅵ化合物通过脱溴反应制得式V化合(2-(4-溴甲基)苯基丙酸)。如下所示：
上述工艺的不足之处在于：原料4-甲基苯乙烯不易得到，很难通过市售购买，高纯度的4-甲基苯乙烯成本高昂，以4-甲基苯乙烯为原料制备对溴甲基异苯丙酸没有进行大规模工业化生产的可能。另外，合成路线长，工艺复杂也限制了该工艺路线的市场前景。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一种对溴甲基异苯丙酸的制备方法，所用原料廉价易得，工艺简单，适合工业化生产。
本发明采用的技术方案是：
一种对溴甲基异苯丙酸的制备方法，包括以下步骤，
A、α-甲基氯苄的合成，以苯乙烯为原料，在有机溶剂中与氯化氢气体发生加成反应生成α-甲基氯苄：
B、2-苯基丙酸的合成，通过格氏反应将α-甲基氯苄制备成格氏液，格氏液与碳酸气发生羧化反应生成羧化液，羧化液水解得到2-苯基丙酸：
C、对溴甲基异苯丙酸的合成，2-苯基丙酸与氢溴酸、聚甲醛发生溴甲基化反应生成对溴甲基异苯丙酸：
上述步骤A中的有机溶剂为二氯甲烷，所述二氯甲烷与苯乙烯的质量比为2～4：1，所述加成反应的反应温度为-5～20℃，反应时间为5～15小时。反应结束后，用氮气吹脱残留的氯化氢；然后常压蒸馏脱除二氯甲烷，高真空精馏得到α-甲基氯苄。
上述步骤B中的格氏反应以2-甲基四氢呋喃为溶剂，所述2-甲基四氢呋喃与α-甲基氯苄的质量比为4～6：1，金属镁与α-甲基氯苄的摩尔比为1.8～2.2：1，格氏反应的反应温度为0～30℃，反应时间为3～10小时。
上述步骤B中的羧化反应的反应温度为-15～30℃，反应时间为3～5小时。反应结束后常压蒸馏脱除2-甲基四氢呋喃，所得剩余物用于之后的水解反应。
上述步骤B中的水解反应的水解液为5～10％氯化氢水溶液。水解完成后分层得到2-苯基丙酸粗品，高真空精馏得到2-苯基丙酸。
上述步骤C中的溴甲基化反应的反应过程是：氢溴酸、聚甲醛与2-苯基丙酸混合后，控温滴加硫酸，随后升温后保温反应。所述硫酸为浓硫酸。
上述步骤C中，投入的物料以质量计，2-苯基丙酸：氢溴酸：聚甲醛：硫酸为1：1.1～2.2：0.2～0.5：1.1～2.2。
上述步骤C中，滴加硫酸的控温温度为20～50℃，随后的升温温度为60～120℃，升温完毕后进行保温反应。
上述步骤C中的溴甲基化反应的反应时间为3～20小时。
上述步骤C还包括：反应结束后冷却至25～35℃，分去下层酸水；加入二氯甲烷溶解并水洗物料至水相呈中性，常压蒸馏脱除二氯甲烷，得到对溴甲基异苯丙酸粗品；加入乙腈，重复结晶精制1～2次，离心、洗涤、干燥即得对溴甲基异苯丙酸成品。
与现有技术相比，本发明提供了一种新的对溴甲基异苯丙酸制备方法，具有如下有益效果：
1、本发明采用苯乙烯为原料制备对溴甲基异苯丙酸，原料价格低廉，容易购买，更适合大规模的工业生产。
2、本发明经加成反应、格氏反应、羧化反应、水解反应和溴甲基化反应最终制成成品，以上所有反应均为常规反应，具有生产工艺简单，路线短，环境友，生产成本低的优点，同时生产的产品纯度高，收率高。
3、本发明的溴甲基化反应中采用控温滴加硫酸，之后再升温，保温反应的方式，进一步提高了产品纯度和收率。
具体实施方式
下面通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或者改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
本发明实施例中所用的各种原料和试剂如无特别说明均为市售购买。
α-甲基氯苄、2-苯基丙酸、对溴甲基异苯丙酸的纯度均采用HPLC检测，使用仪器为Aglient1260，具体检测方法如下。
α-甲基氯苄：
色谱柱C185μm,3.9mm*150mm；
流动相水:甲醇:三乙胺:醋酸＝600:400:1:1；
检测波长220nm
2-苯基丙酸：
色谱柱C185μm,3.9mm*150mm；
流动相水:甲醇:三乙胺:醋酸＝600:400:1:1；
检测波长220nm
对溴甲基异苯丙酸：
色谱柱C185μm,3.9mm*150mm；
流动相水:甲醇:三乙胺:醋酸＝600:400:1:1；
检测波长220nm
实施例1
A、α-甲基氯苄的合成
将300g二氯甲烷、100g苯乙烯投入到加成釜中，温控-5～5℃，持续通入干燥的氯化氢反应10小时；反应结束后，用氮气吹脱残留的氯化氢；然后常压蒸馏脱除二氯甲烷，高真空精馏得到133gα-甲基氯苄，经检测，α-甲基氯苄的纯度为98.3％，收率为98.1％；
B、2-苯基丙酸的合成
将133gα-甲基氯苄溶解到665g2-甲基四氢呋喃中，加入2倍摩尔比(以α-甲基氯苄计)的镁粉，在10～20℃反应3小时制得格氏液；温控5～15℃，通入1.5倍摩尔比的干燥碳酸气，反应5小时制得羧化液。反应结束后，常压蒸馏脱除2-甲基四氢呋喃，剩余物与10％氯化氢水溶液水解，分层得到2-苯基丙酸粗品，高真空精馏得到106g2-苯基丙酸，经检测，2-苯基丙酸的纯度为99.1％，收率为74.9％。
C、对溴甲基异苯丙酸的合成
向溴甲基化反应釜中投入上述106g2-苯基丙酸、159g氢溴酸、26.5g多聚甲醛，开启搅拌，然后缓慢滴加159g硫酸，温度控制在40℃；待滴加完硫酸，升温至80℃，保温反应12小时。反应结束，冷却至35℃，分去下层酸水；加入265g二氯甲烷溶解并水洗物料至水相呈中性，常压蒸馏脱除二氯甲烷，得到对溴甲基异苯丙酸粗品；加入74g乙腈，重复结晶精制2次，离心、洗涤、干燥即得137g对溴甲基异苯丙酸成品。经检测，对溴甲基异苯丙酸成品的纯度为99.5％，收率为80.1％。
实施例2
A、α-甲基氯苄的合成
将200g二氯甲烷、100g苯乙烯投入到加成釜中，温控0～10℃，持续通入干燥的氯化氢反应15小时；反应结束后，用氮气吹脱残留的氯化氢；然后常压蒸馏脱除二氯甲烷，高真空精馏得到128gα-甲基氯苄，经检测，α-甲基氯苄的纯度为98.0％，收率为94.4％；
B、2-苯基丙酸的合成
将128gα-甲基氯苄溶解到512g2-甲基四氢呋喃中，加入1.8倍摩尔比(以α-甲基氯苄计)的镁粉，在0～10℃反应10小时制得格氏液；温控-15～-5℃，通入1.5倍摩尔比的干燥碳酸气，反应5小时制得羧化液。反应结束后，常压蒸馏脱除2-甲基四氢呋喃，剩余物与5％氯化氢水溶液水解，分层得到2-苯基丙酸粗品，高真空精馏得到98g2-苯基丙酸，经检测，2-苯基丙酸的纯度为98.7％，收率为72.0％。
C、对溴甲基异苯丙酸的合成
向溴甲基化反应釜中投入上述98g2-苯基丙酸、108g氢溴酸、19.6g多聚甲醛，开启搅拌，然后缓慢滴加108g硫酸，温度控制在20℃；待滴加完硫酸，升温至60℃，保温反应20小时。反应结束，冷却至25℃，分去下层酸水；加入250g二氯甲烷溶解并水洗物料至水相呈中性，常压蒸馏脱除二氯甲烷，得到对溴甲基异苯丙酸粗品；加入49g乙腈，重复结晶精制1次，离心、洗涤、干燥即得127g对溴甲基异苯丙酸成品。经检测，对溴甲基异苯丙酸成品的纯度为99.0％，收率为80.3％。
实施例3
A、α-甲基氯苄的合成
将400g二氯甲烷、100g苯乙烯投入到加成釜中，温控10～20℃，持续通入干燥的氯化氢反应5小时；反应结束后，用氮气吹脱残留的氯化氢；然后常压蒸馏脱除二氯甲烷，高真空精馏得到130gα-甲基氯苄，经检测，α-甲基氯苄的纯度为98.1％，收率为95.9％；
B、2-苯基丙酸的合成
将130gα-甲基氯苄溶解到780g2-甲基四氢呋喃中，加入2.2倍摩尔比(以α-甲基氯苄计)的镁粉，在20～30℃反应5小时制得格氏液；温控20～30℃，通入1.5倍摩尔比的干燥碳酸气，反应5小时制得羧化液。反应结束后，常压蒸馏脱除2-甲基四氢呋喃，剩余物与10％氯化氢水溶液水解，分层得到2-苯基丙酸粗品，高真空精馏得到102g2-苯基丙酸，经检测，2-苯基丙酸的纯度为98.6％，收率为73.8％。
C、对溴甲基异苯丙酸的合成
向溴甲基化反应釜中投入上述102g2-苯基丙酸、224g氢溴酸、51g多聚甲醛，开启搅拌，然后缓慢滴加224g硫酸，温度控制在50℃；待滴加完硫酸，升温至120℃，保温反应3小时。反应结束，冷却至35℃，分去下层酸水；加入250g二氯甲烷溶解并水洗物料至水相呈中性，常压蒸馏脱除二氯甲烷，得到对溴甲基异苯丙酸粗品；加入100g乙腈，重复结晶精制2次，离心、洗涤、干燥即得133g对溴甲基异苯丙酸成品。经检测，对溴甲基异苯丙酸成品的纯度为99.4％，收率为80.8％。
需要说明的是，尽管通过参照本发明的实施例，已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (10)
1.一种对溴甲基异苯丙酸的制备方法，包括以下步骤，
A、α-甲基氯苄的合成，以苯乙烯为原料，在有机溶剂中与氯化氢气体发生加成反应生成α-甲基氯苄：
B、2-苯基丙酸的合成，通过格氏反应将α-甲基氯苄制备成格氏液，格氏液与碳酸气发生羧化反应生成羧化液，羧化液水解得到2-苯基丙酸：
C、对溴甲基异苯丙酸的合成，2-苯基丙酸与氢溴酸、聚甲醛发生溴甲基化反应生成对溴甲基异苯丙酸：
2.根据权利要求1所述的一种对溴甲基异苯丙酸的制备方法，其特征在于，所述步骤A中的有机溶剂为二氯甲烷，所述二氯甲烷与苯乙烯的质量比为2～4：1，所述加成反应的反应温度为-5～20℃，反应时间为5～15小时。
3.根据权利要求1所述的一种对溴甲基异苯丙酸的制备方法，其特征在于，所述步骤B中的格式反应以2-甲基四氢呋喃为溶剂，所述2-甲基四氢呋喃与α-甲基氯苄的质量比为4～6：1，金属镁与α-甲基氯苄的摩尔比为1.8～2.2：1，格式反应的反应温度为0～30℃，反应时间为3～10小时。
4.根据权利要求1所述的一种对溴甲基异苯丙酸的制备方法，其特征在于，所述步骤B中的羧化反应的反应温度为-15～30℃，反应时间为3～5小时。
5.根据权利要求1所述的一种对溴甲基异苯丙酸的制备方法，其特征在于，所述步骤B中的水解反应的水解液为5～10％氯化氢水溶液。
6.根据权利要求1所述的一种对溴甲基异苯丙酸的制备方法，其特征在于，所述步骤C中的溴甲基化反应的反应过程是：氢溴酸、聚甲醛与2-苯基丙酸混合后，控温滴加硫酸，随后升温后保温反应。
7.根据权利要求6所述的一种对溴甲基异苯丙酸的制备方法，其特征在于，所述步骤C中，投入的物料以质量计，2-苯基丙酸：氢溴酸：聚甲醛：硫酸为1：1.1～2.2：0.2～0.5：1.1～2.2。
8.根据权利要求6所述的一种对溴甲基异苯丙酸的制备方法，其特征在于，所述控温温度为20～50℃，所述升温温度为60～120℃。
9.根据权利要求6所述的一种对溴甲基异苯丙酸的制备方法，其特征在于，所述步骤C中的溴甲基化反应的反应时间为3～20小时。
10.根据权利要求6所述的一种对溴甲基异苯丙酸的制备方法，其特征在于，所述步骤C还包括：反应结束后冷却至25～35℃，分去下层酸水；加入二氯甲烷溶解并水洗物料至水相呈中性，常压蒸馏脱除二氯甲烷，得到对溴甲基异苯丙酸粗品；加入乙腈，重复结晶精制1～2次，离心、洗涤、干燥即得对溴甲基异苯丙酸成品。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010404073.2A CN111454145A (zh) | 2020-05-13 | 2020-05-13 | 一种对溴甲基异苯丙酸的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010404073.2A CN111454145A (zh) | 2020-05-13 | 2020-05-13 | 一种对溴甲基异苯丙酸的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111454145A true CN111454145A (zh) | 2020-07-28 |
Family
ID=71674749
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010404073.2A Pending CN111454145A (zh) | 2020-05-13 | 2020-05-13 | 一种对溴甲基异苯丙酸的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111454145A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112341324A (zh) * | 2020-12-01 | 2021-02-09 | 南京工业大学 | 一种无金属催化二氧化碳羧基化合成芳基丙酸的方法 |
| CN113527090A (zh) * | 2021-07-16 | 2021-10-22 | 江西开元生物医药科技有限公司 | 一种对溴甲基异苯丙酸的合成方法 |
| CN114057562A (zh) * | 2021-12-07 | 2022-02-18 | 山东华安新材料有限公司 | 一种4,4,4-三氟丁酸的制备方法 |
| CN114057565A (zh) * | 2021-12-07 | 2022-02-18 | 山东华安新材料有限公司 | 一种3,3,3-三氟丙酸的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105753685A (zh) * | 2016-03-30 | 2016-07-13 | 浙江丽水有邦新材料有限公司 | 一种洛索洛芬中间体的制备方法 |
| CN106866404A (zh) * | 2017-01-04 | 2017-06-20 | 昆山力田医化科技有限公司 | 一种4‑溴甲基异苯丙酸的合成方法 |
| CN107501077A (zh) * | 2017-08-08 | 2017-12-22 | 杭州乐敦科技有限公司 | 一种2‑(4‑溴甲基)苯基丙酸的制备方法 |
-
2020
- 2020-05-13 CN CN202010404073.2A patent/CN111454145A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105753685A (zh) * | 2016-03-30 | 2016-07-13 | 浙江丽水有邦新材料有限公司 | 一种洛索洛芬中间体的制备方法 |
| CN106866404A (zh) * | 2017-01-04 | 2017-06-20 | 昆山力田医化科技有限公司 | 一种4‑溴甲基异苯丙酸的合成方法 |
| CN107501077A (zh) * | 2017-08-08 | 2017-12-22 | 杭州乐敦科技有限公司 | 一种2‑(4‑溴甲基)苯基丙酸的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 徐新良 等: "非甾体抗炎药洛索洛芬钠的合成研究", 《中国药物化学杂志》 * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112341324A (zh) * | 2020-12-01 | 2021-02-09 | 南京工业大学 | 一种无金属催化二氧化碳羧基化合成芳基丙酸的方法 |
| CN112341324B (zh) * | 2020-12-01 | 2021-07-23 | 南京工业大学 | 一种无金属催化二氧化碳羧基化合成芳基丙酸的方法 |
| CN113527090A (zh) * | 2021-07-16 | 2021-10-22 | 江西开元生物医药科技有限公司 | 一种对溴甲基异苯丙酸的合成方法 |
| CN113527090B (zh) * | 2021-07-16 | 2022-02-22 | 江西开元生物医药科技有限公司 | 一种对溴甲基异苯丙酸的合成方法 |
| CN114057562A (zh) * | 2021-12-07 | 2022-02-18 | 山东华安新材料有限公司 | 一种4,4,4-三氟丁酸的制备方法 |
| CN114057565A (zh) * | 2021-12-07 | 2022-02-18 | 山东华安新材料有限公司 | 一种3,3,3-三氟丙酸的制备方法 |
| CN114057562B (zh) * | 2021-12-07 | 2024-03-22 | 山东华安新材料有限公司 | 一种4,4,4-三氟丁酸的制备方法 |
| CN114057565B (zh) * | 2021-12-07 | 2024-03-22 | 山东华安新材料有限公司 | 一种3,3,3-三氟丙酸的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111454145A (zh) | 一种对溴甲基异苯丙酸的制备方法 | |
| CN110372654B (zh) | 两步法合成4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2h-吡喃-2-酮的方法 | |
| CN109485625A (zh) | 1’-氯-8-溴二苯并呋喃的制备方法 | |
| CN103739604B (zh) | 一种适合工业放大生产普拉曲沙的制备方法 | |
| CN102617335B (zh) | 一种对叔丁基苯甲酸的合成工艺 | |
| CN110642790B (zh) | 瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法 | |
| CN114702425B (zh) | （s）-2-氨基-(s)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物及中间体的制备方法 | |
| CN110872225B (zh) | 一种巴洛沙韦中间体的制备方法 | |
| CN114736183A (zh) | 一种3-甲基黄酮-8-羧酸的制备方法 | |
| CN113004300A (zh) | 一种稳定同位素标记的展青霉素及其合成方法 | |
| CN108299197B (zh) | 一种3-烷氧基丙烯酸酯合成方法 | |
| CN113666860A (zh) | 一种7-乙基色醇的制备方法 | |
| CN111217709A (zh) | 一种（1-氟环丙基）甲胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN112079739B (zh) | 一种氮卓斯汀关键中间体n-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的制备方法 | |
| CN114685338B (zh) | 一种维生素a醋酸酯的制备方法 | |
| CN104447252A (zh) | 一种6-甲氧基-2-萘甲醛的制备方法 | |
| CN108863865B (zh) | 一种丁二硫醇的合成方法 | |
| TWI749674B (zh) | 一種杜鵑花酸的製備方法 | |
| CN115260074A (zh) | 一种口服抗病毒药物Paxlovid中间体的制备方法 | |
| CN113603581B (zh) | 一种工业生产4-氯乙酰乙酸乙酯连续装置及方法 | |
| CN111362893B (zh) | 一种他司美琼中间体的制备方法 | |
| CN109836322B (zh) | 一种王浆酸的制备方法 | |
| CN109400468B (zh) | 一种l-二苯甲酰酒石酸二甲酯的制备方法 | |
| JPH0641012A (ja) | 光学活性３−フェニル−３−ヒドロキシプロピオン酸エステルの製造方法 | |
| CN115784871A (zh) | 一种联苯-4甲酸的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200728 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |